藥物研究與發(fā)現(xiàn)課件

藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標(biāo)題內(nèi)容藥物研究與發(fā)現(xiàn)藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標(biāo)題內(nèi)容新藥研究與開發(fā)藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?藥物發(fā)現(xiàn)的三階段1、偶然發(fā)現(xiàn)亞歷山大·弗萊明由于一次幸運(yùn)的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團(tuán)青綠色霉菌。霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。2、藥物篩選3、藥物設(shè)計(jì)

3你真棒藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標(biāo)題內(nèi)容藥物研究與發(fā)現(xiàn)藥物研究與發(fā)現(xiàn)1新藥研究與開發(fā)

藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?新藥研究與開發(fā)藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?2藥物發(fā)現(xiàn)的三階段

1、偶然發(fā)現(xiàn)

亞歷山大·弗萊明由于一次幸運(yùn)的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素

與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團(tuán)青綠色霉菌。

霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。

2、藥物篩選3、藥物設(shè)計(jì)

3藥物發(fā)現(xiàn)的三階段3

疾病的選擇靶點(diǎn)的選擇驗(yàn)證活性

疾病的選擇4發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物：是指通過各種途徑和方法得到的對(duì)所選擇靶點(diǎn)具有某種生物活性或藥理活性的化合物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物5體內(nèi)毒性和有效性研究

體內(nèi)毒性和有效性研究6藥效學(xué)pharmacodynamics和藥物代謝動(dòng)力學(xué)pharmacokinetics研究Pharmacodynamics：反應(yīng)藥物對(duì)機(jī)體的作用pharmacokinetics：反應(yīng)機(jī)體對(duì)藥物的處理

藥效學(xué)pharmacodynamics和藥物代謝動(dòng)力學(xué)pha7申請(qǐng)專利

繼續(xù)進(jìn)行代謝研究

毒性研究

申請(qǐng)專利8生產(chǎn)工藝研究

臨床試驗(yàn)上市生產(chǎn)工藝研究9選擇疾病制藥公司以盈利為目的往往對(duì)市場(chǎng)前景不看好的藥物不感興趣——小規(guī)模人群的疾病——經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)常見疾病大多數(shù)藥物研發(fā)項(xiàng)目集中在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家地區(qū)常見疾病(e.g.癌癥,心血管疾病,抑郁，糖尿病

，流感,偏頭痛,肥胖).選擇疾病制藥公司以盈利為目的往往對(duì)市場(chǎng)前景不看好的藥物不感興10確證靶點(diǎn)

藥物靶點(diǎn)DrugTarget：藥物與之相作用的特定大分子或生物系統(tǒng)

確證靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)DrugTarget：藥物與之相作用的11受體

-

激動(dòng)劑

拮抗劑

部分激動(dòng)劑

反相拮抗劑酶

–

抑制劑離子通道–

開放劑

阻滯劑蛋白-蛋白-

抑制劑體內(nèi)生物效應(yīng)受體-體內(nèi)生物效應(yīng)12Cholesterol

Pfizer$12.0billionLipitor

HMGCoAinhibitor

Plavix

Anti-plateletThrombosis

BMS/Sanofi-Aventis$5.0billionNorvasc

CalciumchannelblockerHyper-tensionPfizer$4.8billionNexium

ProtonpumpinhibitorAnti-ulcerAstraZeneca$4.8billionBlockbusterDrugsEnzymeEnzymeReceptorIon-channel2019，4ofthetop10CholesterolLipitor

13BiologicalMechanisms2019Top50drugsbyWorldwidesalesBiologicalMechanisms2019Top14靶點(diǎn)的選擇性非常關(guān)鍵!e.g.感染類疾病，藥物如果只作用于細(xì)菌或病毒的酶而非人體的酶可以避免副作用。靶點(diǎn)的選擇性非常關(guān)鍵!e.g.感染類疾病，藥物如果只作用15對(duì)靶點(diǎn)選擇性的標(biāo)準(zhǔn)越來越高

對(duì)生命系統(tǒng)更多的了解

如:受體亞型的研究，藥物作用于特定的亞型可以避免可能的副作用

對(duì)靶點(diǎn)選擇性的標(biāo)準(zhǔn)越來越高對(duì)生命系統(tǒng)更多的了解16癲癇：ＫＣＮＱ２/３,選擇性ＫＣＮＱ１心臟ＫＣＮＱ４內(nèi)耳ＫＣＮＱ５神經(jīng)系統(tǒng)17癲癇：ＫＣＮＱ２/３,選擇性17活性篩選

模型:體外Invitro:模擬體內(nèi)環(huán)境

，如培養(yǎng)細(xì)胞，測(cè)定相關(guān)酶活性

體內(nèi)Invivo:用活體動(dòng)物模擬相應(yīng)疾病進(jìn)行試驗(yàn)

來自活體Exvivo:從活體動(dòng)物取出相應(yīng)組織進(jìn)行試驗(yàn)

活性篩選模型:18--速度快，需要化合物少,一天可篩選幾萬個(gè)化合物(高通量篩選)--實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能直接代表活體試驗(yàn)

InvitrotestsInvivotests--價(jià)格貴

--對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物造成傷害--試驗(yàn)結(jié)果受生物體內(nèi)其他系統(tǒng)的干擾

Exvivo--活體組織更能反映疾病部位組織真實(shí)環(huán)境--所需動(dòng)物量少--對(duì)上兩種模型起補(bǔ)充作用。--速度快，需要化合物少,一天可篩選幾萬個(gè)化合物(高通量篩19發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物天然來源：植物，微生物，海洋生物，動(dòng)物等

發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物天然來源：植物，微生物，海洋生物，動(dòng)物等20制藥公司化合物庫中往往擁有幾萬種化合物

對(duì)新靶點(diǎn)進(jìn)行快速篩選

化合物庫制藥公司化合物庫中往往擁有幾萬種化合物化合物庫21利用已經(jīng)開發(fā)的先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)根據(jù)已知的先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)類似結(jié)構(gòu)的化合物這種方法有時(shí)能在很大程度上增加化合物的生物學(xué)活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性利用已經(jīng)開發(fā)的先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)22利用已知藥物副作用開發(fā)新藥氨苯磺胺甲苯磺丁脲,甲糖寧氯噻嗪利尿藥利用已知藥物副作用開發(fā)新藥氨苯磺胺甲苯磺丁脲,甲糖寧氯噻嗪23根據(jù)天然配體設(shè)計(jì)類似物

5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)藥/血清素類藥舒馬普坦神經(jīng)系統(tǒng)藥物/抗偏頭痛藥偏頭痛琥珀酸舒馬普曲坦注射劑根據(jù)天然配體設(shè)計(jì)類似物5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)藥/血清素類藥舒24根據(jù)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與之相作用的化合物

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)根據(jù)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與之相作用的化合物計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)25

先導(dǎo)化合物

——作用強(qiáng)度或特異性不高、——藥代動(dòng)力性質(zhì)不適宜、——毒副作用較強(qiáng)

——化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷一般不能直接成為藥物。

簡(jiǎn)要地說，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評(píng)價(jià)其全面的構(gòu)效關(guān)系以對(duì)其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化26

先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化26構(gòu)效關(guān)系(SAR’s)Example:R-OHR-OCH3

Example:R-NH2R-NH-COR’

確定藥效團(tuán)

“pharmacophore”pharmacophore：化合物結(jié)構(gòu)中對(duì)活性起直接決定作用的結(jié)構(gòu)特征

根據(jù)藥效團(tuán)可以進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化和合理設(shè)計(jì)，合成先導(dǎo)化合物的一系列類似物驗(yàn)證構(gòu)效關(guān)系

Structure-Activity-Relationships(SAR’s)優(yōu)化結(jié)構(gòu)可以合成活性更強(qiáng)的化合物，增加化合物與靶點(diǎn)的相互作用，減少毒副作用構(gòu)效關(guān)系(SAR’s)27改善化合物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

藥代動(dòng)力學(xué)pharmacokinetic：研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄(ADME).方法：及時(shí)收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間藥物在體內(nèi)的代謝的速度以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)特性藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑藥物被機(jī)體視為外源物轉(zhuǎn)化為極性結(jié)構(gòu)排泄

PK/PD改善化合物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)pharmaco28代謝過程Phase1

非極性鍵(egC-Hbonds)轉(zhuǎn)化為極性鍵(egC-OHbonds)，代謝產(chǎn)物可能毒性減少或增加。RH+O2+2H++2e–→ROH+H2O氫氰酸代謝過程Phase1非極性鍵(egC-Hbonds)29PhaseII使藥物轉(zhuǎn)化為更極性的結(jié)構(gòu)有利于排泄

PhaseII主要是減輕藥物的毒性，改變主要發(fā)生在極性基團(tuán)COOH,OH,etc.葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶PhaseII使藥物轉(zhuǎn)化為更極性的結(jié)構(gòu)有利于排泄葡糖醛30PhaseII磺酸化PhaseII磺酸化31毒理研究制定毒性研究的標(biāo)準(zhǔn)越來越嚴(yán)格

體內(nèi)研究

個(gè)體代謝差異.種屬差異急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個(gè)星期給藥、3個(gè)或更多劑量水平和2個(gè)物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動(dòng)物試驗(yàn)表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長的動(dòng)物試驗(yàn)。毒理研究制定毒性研究的標(biāo)準(zhǔn)越來越嚴(yán)格32致癌性研究——當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。基因毒性或誘導(dǎo)研究——測(cè)定試驗(yàn)化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。致癌性研究——當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才33工藝研究利潤

可持續(xù)得到的原材料

有效率的合成路線

盡可能少的反應(yīng)步驟便宜的試劑

工藝研究利潤34工藝放大：至少幾十公斤級(jí)終產(chǎn)物

限制了藥物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度和最終結(jié)構(gòu)大小

利用微生物反應(yīng)體系生產(chǎn)活性強(qiáng)的中間物

，優(yōu)于化學(xué)合成法工藝放大：至少幾十公斤級(jí)終產(chǎn)物35

候選化合物獲得候選藥物(drugcandidate)：先導(dǎo)化合物優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)，循環(huán)反饋，找到適合臨床前和臨床研究要求的化合物——候選藥物（drugcandidate），具體要求取決于化合物的性質(zhì)和臨床需求。一般滿足以下要求：對(duì)靶點(diǎn)有治療潛力并有選擇性合適的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在體內(nèi)、體外篩選中有相應(yīng)的藥理活性有合適的安全藥理概貌有一定的化學(xué)穩(wěn)定性和合適的藥劑學(xué)特性產(chǎn)業(yè)化可行可申請(qǐng)專利36候選化合物獲得候選藥物(drugcandidate)：先新藥研究申請(qǐng)

（InvestigationalNewDrugApplication,IND)遞交申請(qǐng)（臨床研究方案）

提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對(duì)象；化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)的作用機(jī)制；動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。FDA審核

主要審核體外安全數(shù)據(jù)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),以決定此藥是否足夠安全進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)階段.37新藥研究申請(qǐng)

（InvestigationalNewDr臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)，Ⅰ期：~1年20～80例正常健康志愿者

研究藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍,副作用，同時(shí)確定藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時(shí)間等項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)，Ⅰ期：~1年20～80例正常健康38臨床試驗(yàn)，Ⅱ期：~2年100到300名志愿患者參與

主要測(cè)試藥物的有效性,以決定藥品是否能有效的作用于人體.同時(shí),藥品的安全性與毒副作用也是密切觀察的對(duì)象

臨床試驗(yàn)，Ⅱ期：~2年100到300名志愿患者參與39臨床研究，Ⅲ期：~3年1000～3000名患者

如果二期實(shí)驗(yàn)令人鼓舞,則更大的樣本將被測(cè)試,實(shí)驗(yàn)進(jìn)入三期.三期將包括不同的年齡段,不同的種群,與不同的用藥量,以全面的研究藥物的安全性與有效性，確定療效和不良反應(yīng)。臨床研究，Ⅲ期：~3年1000～3000名患者40新藥申請(qǐng)（NewDrugApplication,NDA）

在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥申請(qǐng)(NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。接受FDA審核工廠檢查FDA決定

FDA審核全部的動(dòng)物與人體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),以及藥物的代解機(jī)制數(shù)據(jù),藥物生產(chǎn)的GMP數(shù)據(jù),如果數(shù)據(jù)不全或不合理,FDA會(huì)拒絕申理,否則FDA會(huì)在10個(gè)月左右審核完畢,給予同意或拒絕意見.一旦FDA批準(zhǔn)了一份新藥申請(qǐng)，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處方。必須繼續(xù)向FDA提交階段性報(bào)告，包括所有的不良反應(yīng)報(bào)告和一些質(zhì)量控制記錄。

41新藥申請(qǐng)（NewDrugApplication,NDAPhaseIV:主要在新藥批準(zhǔn)后進(jìn)行

上市及監(jiān)測(cè)IV期臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)理解藥物的作用機(jī)理和范圍；測(cè)試藥物的長期安全性,新的種群,等研究藥物可能的新的治療作用；說明需要補(bǔ)充的劑量規(guī)格PhaseIV:主要在新藥批準(zhǔn)后進(jìn)行上市及監(jiān)測(cè)IV期臨42謝謝！總結(jié)：新藥的研究與開發(fā)是一個(gè)長期、艱難、昂貴的過程，需要藥物化學(xué)家，普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動(dòng)力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、等參與共同完成。在科技更加發(fā)達(dá)的今天，各種設(shè)備條件在一定程度上有了保障，人們的物質(zhì)生活水平有了很大地提高，然而許多疾病還不能根治。艾滋病、糖尿病、癌癥、心腦血管疾病等仍然是藥物研制的焦點(diǎn)。在迎戰(zhàn)已存疾病的同時(shí)，我們還要隨時(shí)準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)新疾病的爆發(fā)，從非典到甲流，疾病對(duì)人類的攻擊不斷，醫(yī)藥行業(yè)更是面臨嚴(yán)峻的考驗(yàn)。藥物研究是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，作為藥界后繼工作者，我們要攜手并進(jìn)，齊心協(xié)力，奮勇拼搏，為醫(yī)藥事業(yè)奉獻(xiàn)自己的力量。43謝謝！總結(jié)：新藥的研究與開發(fā)是一個(gè)長期、艱難、昂貴的過程，需學(xué)習(xí)交流共同提高感謝觀賞學(xué)習(xí)交流共同提高感謝觀賞藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標(biāo)題內(nèi)容藥物研究與發(fā)現(xiàn)藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標(biāo)題內(nèi)容新藥研究與開發(fā)藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?藥物發(fā)現(xiàn)的三階段1、偶然發(fā)現(xiàn)亞歷山大·弗萊明由于一次幸運(yùn)的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團(tuán)青綠色霉菌。霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。2、藥物篩選3、藥物設(shè)計(jì)

3你真棒藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標(biāo)題內(nèi)容藥物研究與發(fā)現(xiàn)藥物研究與發(fā)現(xiàn)45新藥研究與開發(fā)

藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?新藥研究與開發(fā)藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?46藥物發(fā)現(xiàn)的三階段

1、偶然發(fā)現(xiàn)

亞歷山大·弗萊明由于一次幸運(yùn)的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素

與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團(tuán)青綠色霉菌。

霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。

2、藥物篩選3、藥物設(shè)計(jì)

47藥物發(fā)現(xiàn)的三階段3

疾病的選擇靶點(diǎn)的選擇驗(yàn)證活性

疾病的選擇48發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物：是指通過各種途徑和方法得到的對(duì)所選擇靶點(diǎn)具有某種生物活性或藥理活性的化合物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物49體內(nèi)毒性和有效性研究

體內(nèi)毒性和有效性研究50藥效學(xué)pharmacodynamics和藥物代謝動(dòng)力學(xué)pharmacokinetics研究Pharmacodynamics：反應(yīng)藥物對(duì)機(jī)體的作用pharmacokinetics：反應(yīng)機(jī)體對(duì)藥物的處理

藥效學(xué)pharmacodynamics和藥物代謝動(dòng)力學(xué)pha51申請(qǐng)專利

繼續(xù)進(jìn)行代謝研究

毒性研究

申請(qǐng)專利52生產(chǎn)工藝研究

臨床試驗(yàn)上市生產(chǎn)工藝研究53選擇疾病制藥公司以盈利為目的往往對(duì)市場(chǎng)前景不看好的藥物不感興趣——小規(guī)模人群的疾病——經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)常見疾病大多數(shù)藥物研發(fā)項(xiàng)目集中在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家地區(qū)常見疾病(e.g.癌癥,心血管疾病,抑郁，糖尿病

，流感,偏頭痛,肥胖).選擇疾病制藥公司以盈利為目的往往對(duì)市場(chǎng)前景不看好的藥物不感興54確證靶點(diǎn)

藥物靶點(diǎn)DrugTarget：藥物與之相作用的特定大分子或生物系統(tǒng)

確證靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)DrugTarget：藥物與之相作用的55受體

-

激動(dòng)劑

拮抗劑

部分激動(dòng)劑

反相拮抗劑酶

–

抑制劑離子通道–

開放劑

阻滯劑蛋白-蛋白-

抑制劑體內(nèi)生物效應(yīng)受體-體內(nèi)生物效應(yīng)56Cholesterol

Pfizer$12.0billionLipitor

HMGCoAinhibitor

Plavix

Anti-plateletThrombosis

BMS/Sanofi-Aventis$5.0billionNorvasc

CalciumchannelblockerHyper-tensionPfizer$4.8billionNexium

ProtonpumpinhibitorAnti-ulcerAstraZeneca$4.8billionBlockbusterDrugsEnzymeEnzymeReceptorIon-channel2019，4ofthetop10CholesterolLipitor

57BiologicalMechanisms2019Top50drugsbyWorldwidesalesBiologicalMechanisms2019Top58靶點(diǎn)的選擇性非常關(guān)鍵!e.g.感染類疾病，藥物如果只作用于細(xì)菌或病毒的酶而非人體的酶可以避免副作用。靶點(diǎn)的選擇性非常關(guān)鍵!e.g.感染類疾病，藥物如果只作用59對(duì)靶點(diǎn)選擇性的標(biāo)準(zhǔn)越來越高

對(duì)生命系統(tǒng)更多的了解

如:受體亞型的研究，藥物作用于特定的亞型可以避免可能的副作用

對(duì)靶點(diǎn)選擇性的標(biāo)準(zhǔn)越來越高對(duì)生命系統(tǒng)更多的了解60癲癇：ＫＣＮＱ２/３,選擇性ＫＣＮＱ１心臟ＫＣＮＱ４內(nèi)耳ＫＣＮＱ５神經(jīng)系統(tǒng)61癲癇：ＫＣＮＱ２/３,選擇性17活性篩選

模型:體外Invitro:模擬體內(nèi)環(huán)境

，如培養(yǎng)細(xì)胞，測(cè)定相關(guān)酶活性

體內(nèi)Invivo:用活體動(dòng)物模擬相應(yīng)疾病進(jìn)行試驗(yàn)

來自活體Exvivo:從活體動(dòng)物取出相應(yīng)組織進(jìn)行試驗(yàn)

活性篩選模型:62--速度快，需要化合物少,一天可篩選幾萬個(gè)化合物(高通量篩選)--實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能直接代表活體試驗(yàn)

InvitrotestsInvivotests--價(jià)格貴

--對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物造成傷害--試驗(yàn)結(jié)果受生物體內(nèi)其他系統(tǒng)的干擾

Exvivo--活體組織更能反映疾病部位組織真實(shí)環(huán)境--所需動(dòng)物量少--對(duì)上兩種模型起補(bǔ)充作用。--速度快，需要化合物少,一天可篩選幾萬個(gè)化合物(高通量篩63發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物天然來源：植物，微生物，海洋生物，動(dòng)物等

發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物天然來源：植物，微生物，海洋生物，動(dòng)物等64制藥公司化合物庫中往往擁有幾萬種化合物

對(duì)新靶點(diǎn)進(jìn)行快速篩選

化合物庫制藥公司化合物庫中往往擁有幾萬種化合物化合物庫65利用已經(jīng)開發(fā)的先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)根據(jù)已知的先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)類似結(jié)構(gòu)的化合物這種方法有時(shí)能在很大程度上增加化合物的生物學(xué)活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性利用已經(jīng)開發(fā)的先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)66利用已知藥物副作用開發(fā)新藥氨苯磺胺甲苯磺丁脲,甲糖寧氯噻嗪利尿藥利用已知藥物副作用開發(fā)新藥氨苯磺胺甲苯磺丁脲,甲糖寧氯噻嗪67根據(jù)天然配體設(shè)計(jì)類似物

5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)藥/血清素類藥舒馬普坦神經(jīng)系統(tǒng)藥物/抗偏頭痛藥偏頭痛琥珀酸舒馬普曲坦注射劑根據(jù)天然配體設(shè)計(jì)類似物5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)藥/血清素類藥舒68根據(jù)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與之相作用的化合物

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)根據(jù)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與之相作用的化合物計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)69

先導(dǎo)化合物

——作用強(qiáng)度或特異性不高、——藥代動(dòng)力性質(zhì)不適宜、——毒副作用較強(qiáng)

——化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷一般不能直接成為藥物。

簡(jiǎn)要地說，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評(píng)價(jià)其全面的構(gòu)效關(guān)系以對(duì)其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化70

先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化26構(gòu)效關(guān)系(SAR’s)Example:R-OHR-OCH3

Example:R-NH2R-NH-COR’

確定藥效團(tuán)

“pharmacophore”pharmacophore：化合物結(jié)構(gòu)中對(duì)活性起直接決定作用的結(jié)構(gòu)特征

根據(jù)藥效團(tuán)可以進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化和合理設(shè)計(jì)，合成先導(dǎo)化合物的一系列類似物驗(yàn)證構(gòu)效關(guān)系

Structure-Activity-Relationships(SAR’s)優(yōu)化結(jié)構(gòu)可以合成活性更強(qiáng)的化合物，增加化合物與靶點(diǎn)的相互作用，減少毒副作用構(gòu)效關(guān)系(SAR’s)71改善化合物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

藥代動(dòng)力學(xué)pharmacokinetic：研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄(ADME).方法：及時(shí)收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間藥物在體內(nèi)的代謝的速度以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)特性藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑藥物被機(jī)體視為外源物轉(zhuǎn)化為極性結(jié)構(gòu)排泄

PK/PD改善化合物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)pharmaco72代謝過程Phase1

非極性鍵(egC-Hbonds)轉(zhuǎn)化為極性鍵(egC-OHbonds)，代謝產(chǎn)物可能毒性減少或增加。RH+O2+2H++2e–→ROH+H2O氫氰酸代謝過程Phase1非極性鍵(egC-Hbonds)73PhaseII使藥物轉(zhuǎn)化為更極性的結(jié)構(gòu)有利于排泄

PhaseII主要是減輕藥物的毒性，改變主要發(fā)生在極性基團(tuán)COOH,OH,etc.葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶PhaseII使藥物轉(zhuǎn)化為更極性的結(jié)構(gòu)有利于排泄葡糖醛74PhaseII磺酸化PhaseII磺酸化75毒理研究制定毒性研究的標(biāo)準(zhǔn)越來越嚴(yán)格

體內(nèi)研究

個(gè)體代謝差異.種屬差異急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個(gè)星期給藥、3個(gè)或更多劑量水平和2個(gè)物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動(dòng)物試驗(yàn)表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長的動(dòng)物試驗(yàn)。毒理研究制定毒性研究的標(biāo)準(zhǔn)越來越嚴(yán)格76致癌性研究——當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。基因毒性或誘導(dǎo)研究——測(cè)定試驗(yàn)化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。致癌性研究——當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才77工藝研究利潤

可持續(xù)得到的原材料

有效率的合成路線

盡可能少的反應(yīng)步驟便宜的試劑

工藝研究利潤78工藝放大：至少幾十公斤級(jí)終產(chǎn)物

限制了藥物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度和最終結(jié)構(gòu)大小

利用微生物反應(yīng)體系生產(chǎn)活性強(qiáng)的中間物

，優(yōu)于化學(xué)合成法工藝放大：至少幾十公斤級(jí)終產(chǎn)物79

候選化合物獲得候選藥物(drugcandidate)：先導(dǎo)化合物優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)，循環(huán)反饋，找到適合臨床前和臨床研究要求的化合物——候選藥物（drugcandidate），具體要求取決于化合物的性質(zhì)和臨床需求。一般滿足以下要求：對(duì)靶點(diǎn)有治療潛力并有選擇性合適的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在體內(nèi)、體外篩選中有相應(yīng)的藥理活性有合適的安全藥理概貌有一定的化學(xué)穩(wěn)定性和合適的藥劑學(xué)特性產(chǎn)業(yè)化可行可申請(qǐng)專利80候選化合物獲得候選藥物(drugcandidate)：先新藥研究申請(qǐng)

（InvestigationalNewDrugApplication,IND)遞交申請(qǐng)（臨床研究方案）

提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對(duì)象；化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)的作用機(jī)制；動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。FDA審核

主要審核體外安全數(shù)據(jù)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),以決定此藥是否足夠安全進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)階段.81新藥研究申請(qǐng)

（InvestigationalNewDr臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)，Ⅰ