甲狀腺疾病與妊娠-課件

甲狀腺疾病與妊娠王堅甲狀腺疾病與妊娠王堅1內容提要概述甲狀腺功能減退癥合并妊娠甲狀腺炎及自身抗體與妊娠碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠甲狀腺功能亢進癥合并妊娠內容提要概述2概述概述3甲狀腺激素與胎兒腦發(fā)育甲狀腺素被認為是終止神經細胞增殖和分化的“計時鐘”，腦發(fā)育是按一定次序協(xié)調進行的甲狀腺素對腦的形態(tài)發(fā)生有影響，如神經細胞的增殖和分化、神經元的移行、神經樹突的分枝、軸突的延伸、髓鞘和突觸的形成等甲狀腺激素缺乏時，不僅神經細胞數(shù)量減少，而且其細胞結構也異常甲狀腺激素與胎兒腦發(fā)育甲狀腺素被認為是終止神經細胞增殖和分化4甲狀腺激素與胎兒腦發(fā)育從甲狀腺素對腦發(fā)育影響角度可分為三個階段：第一階段是胎兒自身合成TH前，相當于妊娠前12周。大部分腦干和大腦主要神經元發(fā)生都在此階段內完成，且此時已開始有神經元的移行行為。此階段，在胎兒體內只有來自母體的甲狀腺素起作用第二階段是妊娠中晚期。在此時期內，重要神經元都已發(fā)育成熟，軸突延伸和突觸形成旺盛。此時腦發(fā)育既受胎兒自身甲狀腺產生的TH影響，又受來自母體的甲狀腺素的影響第三階段是出生后的神經發(fā)育階段。在此段時間內完成神經膠質細胞的發(fā)育、軸突的髓鞘化，小腦神經元繼續(xù)增殖、移行和分化，直到腦發(fā)育成熟。此時腦發(fā)育只有嬰兒自身TH起作用甲狀腺激素與胎兒腦發(fā)育從甲狀腺素對腦發(fā)育影響角度可分為三個階5胎兒甲狀腺發(fā)育有人采用臍帶穿刺法證實12周齡胚胎血清中就可檢出T4、TSH和TBG，但T3要在第15周時才能測出同時發(fā)現(xiàn)T3、T4和TSH含量會隨著妊娠進程而快速升高；表明在妊12周，胎兒甲狀腺、垂體、下丘腦和肝臟都已開始發(fā)育，并逐漸成熟胎兒甲狀腺發(fā)育有人采用臍帶穿刺法證實12周齡胚胎血清中就可檢6胎兒甲狀腺發(fā)育在妊12周已可檢測到胎兒甲狀腺對碘的主動攝取，其后不久就有T4產物首次出現(xiàn)的指證孕20周以后胎兒垂體-甲狀腺軸的負反饋機制已經建立，并自成系統(tǒng)，不受母體甲狀腺軸系統(tǒng)影響最終，胎兒甲狀腺在妊娠18-20周就開始發(fā)揮作用下丘腦和垂體功能在妊14～20周時快速發(fā)育成熟，有效促進甲狀腺發(fā)育和自身TH分泌胎兒甲狀腺發(fā)育在妊12周已可檢測到胎兒甲狀腺對碘的主動攝取，7妊娠期母體甲狀腺變化特征妊娠期母體TBG增加，導致血總T4、總T3增加hCG增加導致TSH一過性降低腎臟碘清除率增加和胎盤轉運碘增多導致血清碘濃度降低妊娠期母體甲狀腺變化特征妊娠期母體TBG增加，導致血總T4、8妊娠期母體甲狀腺生理改變

甲狀腺素結合球蛋白（TBG）增加血液中僅不到1％TH呈游離狀態(tài)，其余主要與TBG結合妊娠早期，雌激素水平增高，肝臟合成TBG能力增強，同時TBG唾液酸修飾增加，TBG半衰期由15分鐘延長至3天TBG從妊娠6～8周開始增加，妊娠20周達頂峰，一直持續(xù)到分娩，一般較基礎值增加2～3倍TBG增加帶來TT3和TT4濃度增加，而大多數(shù)情況下血FT3和FT4無變化，所以TT4在妊娠期不能反映血液中TH真實水平為維持母體代謝和胎兒發(fā)育所需FT3、FT4，母體須合成更多T3、T4，妊娠早期血清FT4水平較非妊娠時升高10%-15%妊娠期母體甲狀腺生理改變

甲狀腺素結合球蛋白（TBG）增加9妊娠期母體甲狀腺的生理改變

碘缺乏碘池存在甲狀腺和腎臟的動態(tài)平衡，妊娠期GFR增加，腎臟對碘清除率增加；在碘缺乏地區(qū)，可造成循環(huán)中碘濃度下降，增加循環(huán)中碘攝取比例、導致甲狀腺腫大；即使在碘充足地區(qū)，甲狀腺體積在妊娠期也會增加約15%在妊娠中期碘向胚胎轉運加劇了碘缺乏，盡管胚胎碘供應不足，母體甲狀腺的泵碘機制還是優(yōu)先于胎兒所需妊娠后半期隨著胎兒甲狀腺合成TH增加，胎兒對碘需求也增加；隨著胎盤增大，轉運至胎兒體內碘也增加，以保證胎兒對碘需求；但過量碘反而可抑制胎兒甲狀腺合成激素之功能妊娠期母體甲狀腺的生理改變

碘缺乏10妊娠期母體甲狀腺的生理改變人絨毛膜促性腺激素增加妊娠初期胎盤分泌hCG增加，8～10周達峰，濃度30000～100000IU/LhCG和TSH有相同α亞單位、相似的β亞單位和受體，hCG對甲狀腺細胞TSH受體有輕度刺激作用，可使TH分泌增多，后者部分抑制TSH分泌，使血清TSH降低20～30%TSH下限較非妊娠平均降0.4μIU/mL，20%孕婦可降至0.1以下；TSH下降發(fā)生在妊娠8～14周，10～12周達最低點妊早期高水平hCG刺激TSH受體致激素“溢出”綜合癥，特別是hCG過高或變異hCG（增強了促甲狀腺的活性），如葡萄胎或伴發(fā)妊娠劇吐，都可造成妊娠早期短暫的類似于甲亢的生化改變妊娠期母體甲狀腺的生理改變人絨毛膜促性腺激素增加11妊娠期母體甲狀腺的生理改變人絨毛膜促性腺激素增加妊娠期母體血hCG與TSH二者水平呈現(xiàn)一種鏡像關系；血清hCG濃度每增加10000IU／L，T4增加0.6pmol／L，同時TSH減少0.1μIU/mL孕早期約15％婦女血清TSH低于正常；中期(4～6月)10％TSH低于正常；晚期(7～10月)5％TSH低于正常血清hCG需達50000～70000IU／L水平、且需維持一段時間，才能導致臨床甲亢；大多數(shù)妊娠婦女血清hCG高峰僅維持數(shù)天，不會導致甲亢僅有1．5％妊娠婦女由于hCG對甲狀腺的刺激作用發(fā)生妊娠一過性甲亢妊娠期母體甲狀腺的生理改變人絨毛膜促性腺激素增加12正常妊娠的TSH水平2001,Panesar&Rogers,AnnClinBiochem正常妊娠的TSH水平2001,Panesar&Roge13妊娠期間的TSH范圍AuthorYearCountryN1stTrimesterPanesaretal2001China3430.03-2.8Dasheetal2005USA13,5990.01-3.7Strickeretal2007USA2,2720.07-2.8Marwahaetal2008India3310.14-10.8Haddowetal2004USA1,1260.10-3.06McEldoffetal2008Australia2570.02-2.14Pearceetal2008USA585<0.01-4.9Gilbertetal2008Australia1,8170.02-2.15Bocos-Terrazetal2009Spain1,1980.03-2.59Mannistoetal2011Finland5,8050.09-2.79Yawetal2011China5050.03-4.51Kuriokaetal2005Japan5220.04-3.39DhattWRl2006UnitedArabEmirates4010.06-8.3妊娠期間的TSH范圍AuthorYearCountryN1s14妊娠期母體甲狀腺的生理改變甲狀腺激素的脫碘T3較T4活性強、半衰期短，是生物學中更重要的激素已明確靶組織中存在三種激活和滅活T4和T3的脫碘酶，從而能夠確保關鍵部位穩(wěn)定的T3供應II型脫碘酶促進T4向T3轉化，特別是在細胞內和TH供應不足時起作用，胎盤內有II型脫碘酶滅活T4和T3（通過脫碘）的III型脫碘酶也見于胎盤，且隨妊娠期的延長而增多；這可解釋妊娠晚期激素水平下降和T4向胎兒轉運的減少，但加強了胎盤內碘向胎兒的轉運妊娠期母體甲狀腺的生理改變甲狀腺激素的脫碘15妊娠期甲狀腺抗體的變化妊娠期因母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20～30周降至最低滴度，降幅約為50%分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，產后6月恢復到妊娠前水平妊娠期甲狀腺抗體的變化妊娠期因母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀16妊娠對免疫功能的影響妊娠母體免疫系統(tǒng)要經歷大調節(jié)來允許帶50%父體基因外來物（胎兒）成功植入，該免疫耐受是妊娠特有，對AITD全面改善起部分作用伴隨免疫系統(tǒng)全面抑制，母體免疫應答出現(xiàn)變化，減弱了Th1細胞介導的細胞免疫，另一方面減少抗體生成，導致兩種免疫反應能力減弱甲狀腺抗體以及針對抗其他組織抗體在妊娠期均被抑制，在分娩后發(fā)生惡化，其確切機制仍然不清楚產后免疫抑制的迅速下降導致了自身免疫再次出現(xiàn)和惡化，如AITD（特別是HT和GD）的產后激發(fā)；那些無癥狀但甲狀腺抗體陽性病人在產后可發(fā)展成甲狀腺功能紊亂（甲亢/甲減）妊娠對免疫功能的影響妊娠母體免疫系統(tǒng)要經歷大調節(jié)來允許帶5017妊娠期血清甲狀腺指標的評估由于妊娠期甲狀腺的變化，各地區(qū)和醫(yī)院應建立自己的妊娠婦女TSH參考值在沒有具體參考值的地區(qū)和醫(yī)院，參考ATA指南中TSH參考值：妊娠早期（T1期）0.1～2.5μIU/mL妊娠中期（T2期）0.2～3.0μIU/mL妊娠晚期（T3期）0.3～3.0μIU/mL2011年ATA妊娠和產后甲狀腺疾病診療指南妊娠期血清甲狀腺指標的評估由于妊娠期甲狀腺的變化，各地區(qū)和醫(yī)18甲狀腺功能減退癥與妊娠

甲狀腺功能減退癥與妊娠19妊娠合并甲狀腺功能減退癥妊娠時由于體內各種因素的變化,相對于非孕時對TH需求量增加，使甲狀腺處于應激狀態(tài),可使非孕期甲功正常孕婦出現(xiàn)亞臨床甲減甚至臨床癥狀明顯的臨床甲減妊娠合并臨床甲減和亞甲減患病率為0.3%～0.5%和2%～3%妊娠合并甲減最主要原因是自身免疫性甲狀腺炎,還包括甲狀腺術后、放射性碘治療后、垂體功能減低及碘缺乏引起的甲減妊娠合并甲狀腺功能減退癥妊娠時由于體內各種因素的變化,相對20妊娠對甲減的影響妊娠開始，甲狀腺生理功能原有狀態(tài)即發(fā)生改變，主要是TH需求量增加和甲狀腺產生TH功能增強妊娠早期當雌激素水平達到1835-3670nmol/l時，影響TBG水平TBG水平增加至740mmol/l，影響了TH結合的平衡，造成游離甲狀腺素水平潛在性下降，通過反饋機制刺激TSH增高妊娠對甲減的影響妊娠開始，甲狀腺生理功能原有狀態(tài)即發(fā)生改變，21妊娠對甲減的影響碘需求量增高：由于妊娠期母體血容量增加，造成碘稀釋。妊娠所引起的血容量增加、腎小球濾過率增加而導致碘廓清率增高，均使血清碘水平下降，加之妊娠期甲狀腺激素的需求量增加，甲減嚴重性有加劇傾向妊娠期HCG增高對甲狀腺有直接而短暫刺激作用，HCG能識別TSH受體并與之結合，產生TSH樣作用，但較TSH弱，HCG的主要作用是使妊早期血清TSH降低妊娠對甲減的影響碘需求量增高：由于妊娠期母體血容量增加，造成22甲減對妊娠的影響易發(fā)生流產、早產、胎兒生長受限、胎死宮內、低體重兒、新生兒死亡等甲減患者基礎代謝率較低，生理活動處于低水平，加上入量偏少，營養(yǎng)狀態(tài)較正常孕婦差，為胎兒提供的宮內生長發(fā)育環(huán)境欠佳，易造成不良預后另外由于先兆子癇及其他并發(fā)癥所引起的早產，導致圍生兒病死率增高(20%)抗甲狀腺抗體的存在對胎兒和新生兒產生危害，與甲狀腺功能關系不大甲減對妊娠的影響易發(fā)生流產、早產、胎兒生長受限、胎死宮內、低23甲減對妊娠的影響妊高征發(fā)生率增高，高血壓的嚴重程度與甲減的嚴重程度相關高血壓原因可能與心排出量下降，外周血管阻力增加，繼發(fā)性交感神經張力增強及ɑ-腎上腺素能的應答反應增強有關此外，抗甲狀腺抗體可在腎小球及胎盤產生免疫復合物沉積，易并發(fā)妊高征甲減對妊娠的影響妊高征發(fā)生率增高，高血壓的嚴重程度與甲減的嚴24甲減對胎兒、新生兒甲狀腺功能的影響胎兒嚴重缺碘，可造成大腦發(fā)育不可逆損害，發(fā)展成以智力殘缺為主并伴有甲減的克汀病(cretinism)，如缺碘程度較輕，發(fā)展成亞臨床克汀病文獻提出，妊早期在胎兒甲狀腺功能開始表達之前，穿越胎盤進入胎體的少量甲狀腺素對胎兒腦髓發(fā)育成熟極為重要甲減對胎兒、新生兒甲狀腺功能的影響胎兒嚴重缺碘，可造成大腦發(fā)25甲減對胎兒、新生兒甲狀腺功能的影響有未經治療甲減孕婦獲得活嬰的報道碘及TRH能迅速通過胎盤，孕12周時胎兒甲狀腺已能攝取碘、合成甲狀腺激素；孕20周后胎兒垂體-甲狀腺軸負反饋機制建立并自成系統(tǒng)，不受母體甲狀腺軸系統(tǒng)影響所以孕婦雖患甲減，但只要有足夠的碘通過胎盤進入胎體，胎兒甲狀腺功能可完全正常；如果胎兒嚴重缺碘可造成大腦發(fā)育不可逆的損害甲減對胎兒、新生兒甲狀腺功能的影響有未經治療甲減孕婦獲得活嬰26先天性甲狀腺功能減低癥胎兒在發(fā)育過程的甲狀腺、垂體、下丘腦或肝臟等器官的發(fā)育受阻均可引起自身甲狀腺素合成不足胎兒期尚可由母體提供甲狀腺素以彌補不足，但脫離母體后就不再有母體的TH提供而此階段腦發(fā)育還需要完成神經膠質的發(fā)育、軸突的髓鞘化，小腦神經元的繼續(xù)增殖、移行、分化，直到腦發(fā)育成熟胎兒自身TH缺乏可致腦發(fā)育受損，導致行為和/或智力低下先天性甲狀腺功能減低癥胎兒在發(fā)育過程的甲狀腺、垂體、下丘腦或27先天性甲狀腺功能減低癥胎兒TH合成不足依程度分為先天性甲減、先天性亞臨床甲減先天性甲減會導致嚴重腦發(fā)育障礙如“呆小癥”，其腦損害發(fā)生和轉歸過程與甲減發(fā)病時間、嚴重程度和開始甲狀腺激素治療時間密切相關隨訪多年顯示在接受正規(guī)TH替代治療后患兒行為、運動、言語能力、聽力較未經TH替代治療的對照組均有改善，但仍有全部或部分損害，其智力水平往往低于正常人先天性甲狀腺功能減低癥胎兒TH合成不足依程度分為先天性甲減、28先天性甲狀腺功能減低癥在妊娠早期出現(xiàn)臨床甲減時會影響胎兒腦發(fā)育出生前3個月到出生后3個月甲狀腺激素缺乏可導致腦功能永久性損害，屬于TH對腦發(fā)育作用的窗口期在窗口期的每一時段給予高劑量的TH替代治療均有部分改善其腦功能損傷的作用先天性甲狀腺功能減低癥在妊娠早期出現(xiàn)臨床甲減時會影響胎兒腦發(fā)29先天性甲狀腺功能減低癥孕早期影響胎兒腦發(fā)育表現(xiàn)為視覺靈敏度、視空間技能受損（速度減慢、精細運動受損）；出生后還會表現(xiàn)為語言和記憶受損母體若出現(xiàn)亞臨床甲減也可造成胎兒神經系統(tǒng)的發(fā)育受阻，所生嬰兒在出生時雖無明顯甲減表現(xiàn)，但到兒童期經韋氏兒童智力量表測定其智力水平會低于甲狀腺功能正常孕婦所生兒童發(fā)達國家注重出生后檢測新生兒的TH水平，對甲狀腺素缺乏嬰兒采取替代治療并隨訪其替代后TH水平和認知功能先天性甲狀腺功能減低癥孕早期影響胎兒腦發(fā)育表現(xiàn)為視覺靈敏度、30妊娠合并甲減診斷標準爭議正常妊娠時激素水平改變和母體代謝變化使母體TH產生和代謝發(fā)生改變，隨著孕周的增加，血清FT3、FT4逐漸降低，而TSH逐漸上升，因此孕婦需建立更為適合的參考值范圍這種變化系由于胎盤滋養(yǎng)細胞分泌的HCG與TSH化學結構相似，對甲狀腺細胞的TSH受體有刺激作用；血循環(huán)中雌激素介導的TBG增加；碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶(Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶)活性改變；母體碘代謝的變化妊娠合并甲減診斷標準爭議正常妊娠時激素水平改變和母體代謝變化31妊娠合并甲減診斷標準爭議對于妊娠合并甲減診斷指標的選擇目前仍有爭議，尚無孕期特異性的TSH、TT4和FT4參考范圍TSH在妊早期應低于非妊娠人群3O%-5O%，TT4濃度增加穩(wěn)定，約為非妊娠時1.5倍目前文獻中報道的常用診斷標準有采取妊娠3個時期特異性的參考標準，即妊娠早期、中期和晚期標準，合理簡便，但是不統(tǒng)一；采取妊娠月份特異性的標準，雖最為合理但是難于普及妊娠合并甲減診斷標準爭議對于妊娠合并甲減診斷指標的選擇目前仍32妊娠合并甲減診斷標準爭議診斷低T4血癥目前有3個標準：TT4低于1.5倍的正常人群參考范圍的下限FT4低于普通人群正常參考范圍的第10個百分位點低于妊娠月份特異性的TT4、FT4的下限TSH升高，TT4、FT4減低，可診斷為臨床甲減TSH升高，TT4、FT4正常，可診斷為亞臨床甲減TSH正常，TT4、FT4降低，可診斷低T4血癥妊娠合并甲減診斷標準爭議診斷低T4血癥目前有3個標準：33亞臨床甲減定義亞臨床甲減（subclinicalhypothyroidism）是指血中甲狀腺激素（主要是TT4、FT4）水平尚在正常范圍之內、而促甲狀腺素(TSH)水平已超過正常上限之病理生理狀態(tài)大多數(shù)患者沒有明確的臨床癥狀亞臨床甲減定義亞臨床甲減（subclinicalhypot34妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥陽性發(fā)現(xiàn)Wang(2011)-流產增加Negro(2010)-流產增加Ashooretal(2010)–流產或胎兒死亡增加Caseyetal(2005)–胎盤早剝或早產增加Haddow(1999)–7-9歲時IQ降低

無負面的發(fā)現(xiàn)ClearyGoldmanetal(2008)Mannistoetal(2009)妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥陽性發(fā)現(xiàn)35Fertilityinsubclinicalhypothyroidism84%的患者經T4治療后懷孕,76%的患者在治療1年內懷孕需要隨機對照研究確認YoshiokaW,AminoN,IdeA,etal.

EndocrineJ,2015;62:87-92Fertilityinsubclinicalhypot36妊娠及產后甲減檢查的全國狀況在美國進行的研究3年間妊娠婦女的全部標本均由昆泰試驗室檢測SCH定義為TSH>2.7515.5%的妊娠婦女患有SCHBlattetal,JCEM,2012妊娠及產后甲減檢查的全國狀況在美國進行的研究Blattet37中國一項妊娠前半程孕婦

TH缺乏的研究妊娠時間NTSH亞臨床甲減百分比4weeks129(0.6-4.4)4.6%8weeks129(0.2-3.8)6.2%12weeks120(0.1-3.0)4.7%16weeks125(0.1-3.3)4.5%20weeks125(0.4-3.9)6.0%包括4800妊娠婦女共20家醫(yī)院參加采用妊娠時間特異性的參考范圍ShanZY,ChenYY,TengWP…Eur.JClinInvest,2009;39:37-42中國一項妊娠前半程孕婦

TH缺乏的研究妊娠時間NTSH亞臨床38亞臨床甲減的診斷亞臨床甲減生化診斷：

TSH

>

4.5mU/L、normalFT4levelswhenothercausesofhighTSHareexcluded.

TSHshouldberepeatedinitiallywithin3monthstoconfirmpersistentSCHTSH

＝10mU/L作為妊娠亞甲減診斷上限NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESIII).JCEM，2002;87:489-499Thyroid，2011;21:5-11JAMA，2010;304:1365-1374亞臨床甲減的診斷亞臨床甲減生化診斷：TSH

>

4.5m39妊娠與亞甲減根據(jù)ATA診斷標準在妊娠前期TSH>2.5mU/L妊娠中晚期TSH>3.0mU/L而且TH水平正常即可診斷為SCHTSH>10mU/L妊娠期患者診為顯性甲減Thyroid,2011;21:1081-1125妊娠與亞甲減根據(jù)ATA診斷標準Thyroid,2011;40妊娠與亞甲減ATA/AACE，TES，ETA等指南均指出在妊娠前期TSH>2.5mU/L而TH水平正常即為SCH，

即應給予治療ATA/AACE：在妊娠中晚期TSH>3.0或3.5mU/L應給予治療EurJEndocrinol.

2015Feb3.pii:EJE-14-1005EndocrinePractice,2012,18(6):988-1028JCEM,2012,97(8):2543-2565EuropeanThyroidJournal,2014,3:76-94妊娠與亞甲減ATA/AACE，TES，ETA等指南均指出Eu41妊娠與亞甲減在TSH升高的妊娠女性中，65%為TPOAb陽性甲狀腺功能正常妊娠女性中，僅14.9%為TPOAb陽性中國醫(yī)科大，采用妊娠分期特異性TSH參考值范圍，國內婦女妊娠4～20周SCH患病率分別為：4.5～6.0%JCEM,2012;97:777-784ShanZY,ChenYY,TengWP…Eur.JClinInvest,2009;39:37-42妊娠與亞甲減在TSH升高的妊娠女性中，65%為TPOAb陽性42發(fā)現(xiàn)及治療妊娠期間甲狀腺激素功能異常的普遍篩查與病例發(fā)現(xiàn)治療甲狀腺疾病對母親和胎兒并發(fā)癥的影響(TSH>2.5且TPO-Ab+)Negroetal,JCEM,2010發(fā)現(xiàn)及治療妊娠期間甲狀腺激素功能異常的普遍篩查與病例發(fā)現(xiàn)治療43發(fā)現(xiàn)及治療妊娠期間甲狀腺激素功能異常的普遍篩查與病例發(fā)現(xiàn)納入4516發(fā)現(xiàn)病例50%高危

20%低危80%篩查50%高危21%低危79%Negroetal,JCEM,2010發(fā)現(xiàn)及治療妊娠期間甲狀腺激素功能異常的普遍篩查與病例發(fā)現(xiàn)納入44主要終點產科+新生兒并發(fā)癥

流產

早產

高血壓

呼吸窘迫

先兆子癇

收入NICU

妊娠DM 低出生體重

胎盤早剝

高出生體重

甲狀腺危象

早產

剖宮產 Apgar評分<3 CHF新生兒期死亡

壞死性小腸結腸炎主要終點產科+新生兒并發(fā)癥45治療低危甲減/甲亢婦女的影響38%62%92%8%普遍篩查N=50發(fā)現(xiàn)病例N=39預防一個不良結局的NNT–1.8治療低危甲減/甲亢婦女的影響38%62%92%8%普遍篩查發(fā)46妊娠期間甲狀腺功能檢測的推薦推薦8沒有足夠證據(jù)推薦或反對在甲狀腺抗體陰性的亞臨床甲減孕婦中普遍予左甲狀腺素治療推薦9甲狀腺抗體陽性并且患有亞臨床甲減的婦女應該給予左甲狀腺素治療2011年ATA妊娠和產后甲狀腺疾病診療指南妊娠期間甲狀腺功能檢測的推薦推薦82011年ATA妊娠和產47妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程是否對妊娠期婦女進行甲減篩查以往存在爭議，2000-2004年，美國婦產科醫(yī)師學會（ACOG）、美國甲狀腺學會（ATA)、美國臨床內分泌醫(yī)師學會（AACE)、美國內分泌學會（TES)均認為尚無足夠的證據(jù)推薦對妊娠婦女和計劃妊娠婦女實施甲功篩查2005年ATA、AACE和TES再次達成共識，支持對妊娠婦女和擬妊娠的婦女進行甲狀腺異常的篩查妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程是否對妊娠期婦女進行甲減篩48妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程2007年國際指南委員會[ATA、歐洲甲狀腺學會（ETA)、拉丁美洲甲狀腺學會（LTA)、亞太地區(qū)甲狀腺學會（AOTA)]在新制定的指南中采取了一種妥協(xié)辦法，即對具有危險因素妊娠婦女實施甲狀腺功能的篩查（case-finding篩查策略）JCEM，2007,92(8Suppl):S1-S47妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程2007年國際指南委員會[49妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程具有甲狀腺功能異常危險因素的婦女包括以下10種情況：①具有甲狀腺疾病個人史②具有甲狀腺疾病家族史③患甲狀腺腫④甲狀腺抗體陽性⑤癥狀和體征提示甲亢或者甲減，包括貧血、血清膽固醇水平升高⑥并發(fā)1型糖尿?、卟l(fā)其他自身免疫性疾?、嗖辉邪Y⑨有頭頸部放射治療史⑩有流產和早產史JClinEndocrinolMetab,2007；92(8Suppl):S1-S47妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程具有甲狀腺功能異常危險因素50妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程指南公布后一些學者對case-finding篩查策略提出質疑英國Vaidya前瞻性觀察1560名妊娠婦女平均初訪時間在妊娠第9周，測定其TSH、FT4和FT3將所觀察婦女分為高危組和非高危組發(fā)現(xiàn)血清TSH升高妊娠婦女40例，其中12例（30%）不在“case-finding”提出的高危人群篩查范圍內據(jù)此認為這個篩查策略不甚合理JCEM，2007,92(1):203-207妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程指南公布后一些學者對cas51妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程加州大學Brent提出：盡管用何方法最適合明確妊娠婦女有無甲狀腺疾病目前還有爭議，但是通過及時診斷和治療該病而改善母體及胎兒在妊娠中的健康狀態(tài)是達成共識的既然妊娠期甲減的后果如此嚴重，而診斷和治療又非常容易，即使只有1/3的妊娠婦女被漏診，也是不能接受的決定是否建議對妊娠婦女進行甲狀腺功能篩查的另一個因素是效價分析

JCEM，2007,92(1):39-41妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程加州大學Brent提出：52妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程Dosiou用Markov狀態(tài)轉移模型對不篩查、篩查血清TSH、篩查血清TPOAb這3個模式做效價分析發(fā)現(xiàn)篩查血清TSH是效價比最佳方式為了能夠篩查到各種形式的甲狀腺異常，我們認為最佳篩查組合是TSH加FT4加TPOAb因為TSH指標可以篩查出亞臨床甲減FT4可以篩查出低T4血癥TPOAb可以篩查出隱性自身免疫甲狀腺炎3個指標缺一不可篩查時點最好在妊娠8周以前或者在計劃妊娠前EurJEndocrinol,2008,158(6):841-851妊娠合并甲減的篩查、治療及發(fā)展歷程Dosiou用Marko53妊娠期甲減藥物替代治療Abalovich發(fā)現(xiàn)不管初始甲功如何,及時適量地對甲減進行藥物替代治療能降低流產和早產風險由于妊娠初期胎兒大腦發(fā)育直接依賴母體T4，故妊娠合并甲減治療首選L-T4L-T4是甲狀腺素的左旋同分異構體，在體內與T4發(fā)揮同樣作用妊娠合并甲減一旦確診，應立刻給予外源性L-T4目的是將母體血清TSH和TH恢復到正常范圍，保證妊娠4-6個月內(腦發(fā)育第一個快速發(fā)育期)母體對胎兒充足的TH供應啟動治療的時間越早越好，最好在妊娠開始就使血清TSH水平達到正常標準；治療啟動時間必須在妊娠4月之前中華內分泌學會，中華圍產醫(yī)學會.2012年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》.中華內分泌代謝雜志，2012；28：354妊娠期甲減藥物替代治療Abalovich發(fā)現(xiàn)不管初始甲功如何54妊娠期甲減藥物替代治療根據(jù)中國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南：血清TSH水平最好在妊娠8周之內達標妊娠前3個月TSH應穩(wěn)定在2.5μIU/mL以下，妊娠3個月以后TSH即可維持在3μIU/mL以下妊娠前就已確診為甲減的患者，需要將甲狀腺功能控制正常后再考慮懷孕妊娠前就患有甲減的患者懷孕后，需要增加L-T4劑量，通常較非孕時增加30-50%若為妊娠期間新診斷甲減，應立即給予L-T4替代治療，使TSH水平達到妊娠時正常范圍妊娠期甲減藥物替代治療根據(jù)中國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南55妊娠期甲減藥物替代治療甲減患者L-T4替代治療的初始劑量：年輕、無心血管及其他疾病、輕中度甲減非孕者初始治療即可給完全替代劑量，即0.5～1.3μg/kg標準體重一旦上述原甲減婦女、尚未治療或甲狀腺功能尚未控制正常、就已經懷孕，我們認為需要采取增加30-50%L-T4劑量的初始治療妊娠期甲減藥物替代治療甲減患者L-T4替代治療的初始劑量：56妊娠期甲減藥物替代治療根據(jù)中國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南：在L-T4劑量調整期，應每2-4周檢測1次TSH、TT4或FT4TSH維持在2.5μIU/mL后、每6-8周檢測1次分娩以后應及時減少L-T4的劑量，恢復到妊娠前水平T4半衰期為7d，可每早服藥1次，與鐵劑、鈣劑、維生素、黃豆等服用的間隔時間應在4H以上，以防影響L-T4吸收中華內分泌學會，中華圍產醫(yī)學會.2012年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》.中華內分泌代謝雜志，2012；28：354妊娠期甲減藥物替代治療根據(jù)中國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南57妊娠期甲減藥物替代治療目前TES推薦L-T4替代治療的用法為：若TSH<10μIU/mL，L-T4的初始劑量為100μg每3-4周檢測一次甲狀腺功能以50μg為單位調整L-T4劑量直至TSH<2.5μIU/mL和TT4為正常參考范圍的1.5倍妊娠期甲減藥物替代治療目前TES推薦L-T4替代治療的用法為58妊娠期甲減藥物替代治療PregnancyTargetTSH<2.5mU/Lin1sttrimester<3mU/Lin2ndand3rdtrimestersIncreaseT4dosebyequivalentoftwodailydoses/weekMonthlymonitoringinto2ndtrimesterthenevery6weeks妊娠期甲減藥物替代治療Pregnancy59甲狀腺炎合并妊娠甲狀腺炎合并妊娠60甲狀腺抗體和反復流產關系甲狀腺自身免疫通常伴隨生育能力低下，自身免疫性甲狀腺功能紊亂會增加妊娠失敗危險性患有妊娠糖尿病者，甲狀腺自身抗體陽性率增高20-25%妊娠的前三個月中，有甲狀腺自身免疫婦女流產率比沒有的婦女流產率高推薦對所有妊娠婦女在妊娠前三月都應篩查TPOAb甲狀腺抗體和反復流產關系甲狀腺自身免疫通常伴隨生育能力低下，61孕婦如甲狀腺抗體(抗過氧化物酶、抗微粒體、抗甲狀球蛋白)陽性，不論甲功如何，流產危險性均增加，自然流產發(fā)生率為正常人2倍是甲狀腺抗體毒性作用，或病人還具有其他足以引起反復流產的抗體(如抗磷脂抗體)，尚無結論但是，抗甲狀腺抗體的存在就足以對胎兒和新生兒產生危害，與甲狀腺功能關系不大孕婦如甲狀腺抗體(抗過氧化物酶、抗微粒體、抗甲狀球蛋白)陽性62基于甲狀腺抗體狀況的自然流產率Stagnaro-Green,etal,JAMA,1990p=0.01基于甲狀腺抗體狀況的自然流產率Stagnaro-Green,63甲狀腺抗體與自然流產甲狀腺抗體與自然流產64PTD率Lancet2008PTD率Lancet200865甲狀腺抗體與早產

甲狀腺抗體與早產 66流產及PTD率Negroetal,JCEM,2006p<.05p<.05流產及PTD率Negroetal,JCEM,200667妊娠期間甲狀腺功能檢測的推薦推薦41沒有足夠證據(jù)推薦或反對在孕早期對所有孕婦篩查抗甲狀腺抗體推薦42至45沒有足夠證據(jù)推薦或反對在甲功正常但抗甲狀腺抗體陽性的孕婦以及正在進行輔助生殖的婦女中給予L-T4治療來預防流產和早產2011年ATA妊娠和產后甲狀腺疾病診療指南妊娠期間甲狀腺功能檢測的推薦推薦412011年ATA妊娠和產68碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠69碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠碘是人體合成甲狀腺激素所必需微量元素；妊娠時各種因素的變化促使母體需碘量增加，同時妊娠母體的碘還用以滿足胎兒的需要，因而孕產婦是碘缺乏危害的主要人群碘攝人不足,機體合成的甲狀腺激素就會減少,反饋引起垂體分泌過量TSH，刺激甲狀腺增生肥大若碘嚴重缺乏,或者已經增大的甲狀腺的功能不能代償?shù)秸?就會出現(xiàn)甲狀腺功能減退所以孕期缺碘會使甲狀腺激素合成減少,從而導致妊娠合并甲減WHO/UNICEF/ICCIDD.AssessmentofIodineDeficiencyDisordersandMonitoringtheirelimination:AGuideforProgramManagers,Thirdedition.Geneva,2007碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠碘是人體合成甲狀腺激素所必需微量元素；妊娠時70碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠高碘也會引起甲狀腺功能減退。碘攝人過多會抑制鈉一碘轉運體,使碘向甲狀腺細胞內轉運減少，使得細胞內碘水平下降，T3和T4合成減少，反饋刺激垂體分泌過量的TSH；另一方面,高碘能抑制谷朧甘膚酶,甲狀腺球蛋白釋放甲狀腺激素減少所以,攝人適量的碘對維持正常的甲狀腺功能十分重要2007年,世界衛(wèi)生組織(WHO)、聯(lián)合國兒童基金會(UNICEF)、國際控制碘缺乏委員會(ICCIDD)共同提出孕期推薦的碘攝入量為250μg/dWHO/UNICEF/ICCIDD.AssessmentofIodineDeficiencyDisordersandMonitoringtheirelimination:AGuideforProgramManagers,Thirdedition.Geneva,2007碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠高碘也會引起甲狀腺功能減退。碘攝人過多會抑制71碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠在導致孕期甲減的各種原因中，碘缺乏是最主要的原因中國是世界上碘缺乏病流行最嚴重的國家之一。我國自1994年實行全民補碘，在防治碘缺乏病方面取得了很好的成效北方地區(qū)由于碘鹽的廣泛推廣，現(xiàn)已基本消除碘缺乏病，妊娠合并甲減基本可以認為與碘缺乏無關，但仍無法將妊娠合并甲減的原因之一--碘缺乏完全排除中國地方病學雜志,1997,11(l):35-37碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠在導致孕期甲減的各種原因中，碘缺乏是最主要的72碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠孕婦嚴重缺碘伴甲減可造成胎兒大腦發(fā)育不可逆的損害，日后發(fā)展成以智力殘缺為主要特征并伴有甲減的克汀病如缺碘程度較輕發(fā)展成亞臨床克汀病碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠孕婦嚴重缺碘伴甲減可造成胎兒大腦發(fā)育不可逆的73碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠尿碘是監(jiān)測碘營養(yǎng)水平的公認指標；目前測定尿碘的方法為砷鈰催化分光光度測定法；尿中的碘主要為血漿中的無機碘，即碘離子(I-)通常取空腹單次尿樣或全天24h尿樣(加適量防腐劑)，尿樣采集后需嚴密封口采集尿樣前幾天應避免高碘飲食，同時注意避免大量飲水使尿碘稀釋，以保證尿碘檢測結果的準確性Thyroid,2010,20(11):1295-1299碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠尿碘是監(jiān)測碘營養(yǎng)水平的公認指標；目前測定尿碘74碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠2007年，WHO、UNICEF、ICCIDD共同提出用尿碘中位數(shù)(MUI)來衡量碘營養(yǎng)狀態(tài):>500μg/L碘過量251-500μg/L足量碘攝人量151-250μg/L適宜碘攝人量101-150μg/L輕度碘缺乏50-100μg/L中度碘缺乏<50μg/L重度碘缺乏Thyroid,2010,20(11):1295-1299碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠2007年，WHO、UNICEF、ICCID75甲狀腺功能亢進癥合并妊娠

治療選擇2012年《妊娠和產后甲狀腺疾病診療指南》：1.計劃妊娠前停用MMI，換用PTU2.妊娠早期優(yōu)選PTU，MMI為二線藥物3.中晚期換為MMI，避免PTU的肝臟毒性發(fā)生盡量用小劑量ATD，使FT4接近或輕度高于參考值上限，血清TSH保持或略低于正常下限原則上不采取手術治療；如果確系需要，手術治療時機應在妊娠中期的后半期甲狀腺功能亢進癥合并妊娠

治療選擇76甲狀腺功能亢進癥合并妊娠

產后哺乳期治療選擇首選MMI，20-30mg/d，劑量是安全的PTU作為二線藥物，300mg/d劑量安全藥物應在哺乳后服用甲狀腺功能亢進癥合并妊娠

產后哺乳期治療選擇77結論為了能夠篩查到各種形式的甲狀腺異常，我們認為最佳篩查組合是TSH加FT4加TPOAb因為TSH指標可以篩查出亞臨床甲減FT4可以篩查出低T4血癥TPOAb可以篩查出隱性自身免疫甲狀腺炎3個指標缺一不可篩查時點最好在妊娠8周以前或者在計劃妊娠前TPOAb并且患有亞甲減的婦女應該給予L-T4治療結論為了能夠篩查到各種形式的甲狀腺異常，我們認為最佳篩查組合78謝謝！謝謝！79甲狀腺疾病與妊娠王堅甲狀腺疾病與妊娠王堅80內容提要概述甲狀腺功能減退癥合并妊娠甲狀腺炎及自身抗體與妊娠碘營養(yǎng)狀態(tài)與妊娠甲狀腺功能亢進癥合并妊娠內容提要概述81概述概述82甲狀腺激素與胎兒腦發(fā)育甲狀腺素被認為是終止神經細胞增殖和分化的“計時鐘”，腦發(fā)育是按一定次序協(xié)調進行的甲狀腺素對腦的形態(tài)發(fā)生有影響，如神經細胞的增殖和分化、神經元的移行、神經樹突的分枝、軸突的延伸、髓鞘和突觸的形成等甲狀腺激素缺乏時，不僅神經細胞數(shù)量減少，而且其細胞結構也異常甲狀腺激素與胎兒腦發(fā)育甲狀腺素被認為是終止神經細胞增殖和分化83甲狀腺激素與胎兒腦發(fā)育從甲狀腺素對腦發(fā)育影響角度可分為三個階段：第一階段是胎兒自身合成TH前，相當于妊娠前12周。大部分腦干和大腦主要神經元發(fā)生都在此階段內完成，且此時已開始有神經元的移行行為。此階段，在胎兒體內只有來自母體的甲狀腺素起作用第二階段是妊娠中晚期。在此時期內，重要神經元都已發(fā)育成熟，軸突延伸和突觸形成旺盛。此時腦發(fā)育既受胎兒自身甲狀腺產生的TH影響，又受來自母體的甲狀腺素的影響第三階段是出生后的神經發(fā)育階段。在此段時間內完成神經膠質細胞的發(fā)育、軸突的髓鞘化，小腦神經元繼續(xù)增殖、移行和分化，直到腦發(fā)育成熟。此時腦發(fā)育只有嬰兒自身TH起作用甲狀腺激素與胎兒腦發(fā)育從甲狀腺素對腦發(fā)育影響角度可分為三個階84胎兒甲狀腺發(fā)育有人采用臍帶穿刺法證實12周齡胚胎血清中就可檢出T4、TSH和TBG，但T3要在第15周時才能測出同時發(fā)現(xiàn)T3、T4和TSH含量會隨著妊娠進程而快速升高；表明在妊12周，胎兒甲狀腺、垂體、下丘腦和肝臟都已開始發(fā)育，并逐漸成熟胎兒甲狀腺發(fā)育有人采用臍帶穿刺法證實12周齡胚胎血清中就可檢85胎兒甲狀腺發(fā)育在妊12周已可檢測到胎兒甲狀腺對碘的主動攝取，其后不久就有T4產物首次出現(xiàn)的指證孕20周以后胎兒垂體-甲狀腺軸的負反饋機制已經建立，并自成系統(tǒng)，不受母體甲狀腺軸系統(tǒng)影響最終，胎兒甲狀腺在妊娠18-20周就開始發(fā)揮作用下丘腦和垂體功能在妊14～20周時快速發(fā)育成熟，有效促進甲狀腺發(fā)育和自身TH分泌胎兒甲狀腺發(fā)育在妊12周已可檢測到胎兒甲狀腺對碘的主動攝取，86妊娠期母體甲狀腺變化特征妊娠期母體TBG增加，導致血總T4、總T3增加hCG增加導致TSH一過性降低腎臟碘清除率增加和胎盤轉運碘增多導致血清碘濃度降低妊娠期母體甲狀腺變化特征妊娠期母體TBG增加，導致血總T4、87妊娠期母體甲狀腺生理改變

甲狀腺素結合球蛋白（TBG）增加血液中僅不到1％TH呈游離狀態(tài)，其余主要與TBG結合妊娠早期，雌激素水平增高，肝臟合成TBG能力增強，同時TBG唾液酸修飾增加，TBG半衰期由15分鐘延長至3天TBG從妊娠6～8周開始增加，妊娠20周達頂峰，一直持續(xù)到分娩，一般較基礎值增加2～3倍TBG增加帶來TT3和TT4濃度增加，而大多數(shù)情況下血FT3和FT4無變化，所以TT4在妊娠期不能反映血液中TH真實水平為維持母體代謝和胎兒發(fā)育所需FT3、FT4，母體須合成更多T3、T4，妊娠早期血清FT4水平較非妊娠時升高10%-15%妊娠期母體甲狀腺生理改變

甲狀腺素結合球蛋白（TBG）增加88妊娠期母體甲狀腺的生理改變

碘缺乏碘池存在甲狀腺和腎臟的動態(tài)平衡，妊娠期GFR增加，腎臟對碘清除率增加；在碘缺乏地區(qū)，可造成循環(huán)中碘濃度下降，增加循環(huán)中碘攝取比例、導致甲狀腺腫大；即使在碘充足地區(qū)，甲狀腺體積在妊娠期也會增加約15%在妊娠中期碘向胚胎轉運加劇了碘缺乏，盡管胚胎碘供應不足，母體甲狀腺的泵碘機制還是優(yōu)先于胎兒所需妊娠后半期隨著胎兒甲狀腺合成TH增加，胎兒對碘需求也增加；隨著胎盤增大，轉運至胎兒體內碘也增加，以保證胎兒對碘需求；但過量碘反而可抑制胎兒甲狀腺合成激素之功能妊娠期母體甲狀腺的生理改變

碘缺乏89妊娠期母體甲狀腺的生理改變人絨毛膜促性腺激素增加妊娠初期胎盤分泌hCG增加，8～10周達峰，濃度30000～100000IU/LhCG和TSH有相同α亞單位、相似的β亞單位和受體，hCG對甲狀腺細胞TSH受體有輕度刺激作用，可使TH分泌增多，后者部分抑制TSH分泌，使血清TSH降低20～30%TSH下限較非妊娠平均降0.4μIU/mL，20%孕婦可降至0.1以下；TSH下降發(fā)生在妊娠8～14周，10～12周達最低點妊早期高水平hCG刺激TSH受體致激素“溢出”綜合癥，特別是hCG過高或變異hCG（增強了促甲狀腺的活性），如葡萄胎或伴發(fā)妊娠劇吐，都可造成妊娠早期短暫的類似于甲亢的生化改變妊娠期母體甲狀腺的生理改變人絨毛膜促性腺激素增加90妊娠期母體甲狀腺的生理改變人絨毛膜促性腺激素增加妊娠期母體血hCG與TSH二者水平呈現(xiàn)一種鏡像關系；血清hCG濃度每增加10000IU／L，T4增加0.6pmol／L，同時TSH減少0.1μIU/mL孕早期約15％婦女血清TSH低于正常；中期(4～6月)10％TSH低于正常；晚期(7～10月)5％TSH低于正常血清hCG需達50000～70000IU／L水平、且需維持一段時間，才能導致臨床甲亢；大多數(shù)妊娠婦女血清hCG高峰僅維持數(shù)天，不會導致甲亢僅有1．5％妊娠婦女由于hCG對甲狀腺的刺激作用發(fā)生妊娠一過性甲亢妊娠期母體甲狀腺的生理改變人絨毛膜促性腺激素增加91正常妊娠的TSH水平2001,Panesar&Rogers,AnnClinBiochem正常妊娠的TSH水平2001,Panesar&Roge92妊娠期間的TSH范圍AuthorYearCountryN1stTrimesterPanesaretal2001China3430.03-2.8Dasheetal2005USA13,5990.01-3.7Strickeretal2007USA2,2720.07-2.8Marwahaetal2008India3310.14-10.8Haddowetal2004USA1,1260.10-3.06McEldoffetal2008Australia2570.02-2.14Pearceetal2008USA585<0.01-4.9Gilbertetal2008Australia1,8170.02-2.15Bocos-Terrazetal2009Spain1,1980.03-2.59Mannistoetal2011Finland5,8050.09-2.79Yawetal2011China5050.03-4.51Kuriokaetal2005Japan5220.04-3.39DhattWRl2006UnitedArabEmirates4010.06-8.3妊娠期間的TSH范圍AuthorYearCountryN1s93妊娠期母體甲狀腺的生理改變甲狀腺激素的脫碘T3較T4活性強、半衰期短，是生物學中更重要的激素已明確靶組織中存在三種激活和滅活T4和T3的脫碘酶，從而能夠確保關鍵部位穩(wěn)定的T3供應II型脫碘酶促進T4向T3轉化，特別是在細胞內和TH供應不足時起作用，胎盤內有II型脫碘酶滅活T4和T3（通過脫碘）的III型脫碘酶也見于胎盤，且隨妊娠期的延長而增多；這可解釋妊娠晚期激素水平下降和T4向胎兒轉運的減少，但加強了胎盤內碘向胎兒的轉運妊娠期母體甲狀腺的生理改變甲狀腺激素的脫碘94妊娠期甲狀腺抗體的變化妊娠期因母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20～30周降至最低滴度，降幅約為50%分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，產后6月恢復到妊娠前水平妊娠期甲狀腺抗體的變化妊娠期因母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀95妊娠對免疫功能的影響妊娠母體免疫系統(tǒng)要經歷大調節(jié)來允許帶50%父體基因外來物（胎兒）成功植入，該免疫耐受是妊娠特有，對AITD全面改善起部分作用伴隨免疫系統(tǒng)全面抑制，母體免疫應答出現(xiàn)變化，減弱了Th1細胞介導的細胞免疫，另一方面減少抗體生成，導致兩種免疫反應能力減弱甲狀腺抗體以及針對抗其他組織抗體在妊娠期均被抑制，在分娩后發(fā)生惡化，其確切機制仍然不清楚產后免疫抑制的迅速下降導致了自身免疫再次出現(xiàn)和惡化，如AITD（特別是HT和GD）的產后激發(fā)；那些無癥狀但甲狀腺抗體陽性病人在產后可發(fā)展成甲狀腺功能紊亂（甲亢/甲減）妊娠對免疫功能的影響妊娠母體免疫系統(tǒng)要經歷大調節(jié)來允許帶5096妊娠期血清甲狀腺指標的評估由于妊娠期甲狀腺的變化，各地區(qū)和醫(yī)院應建立自己的妊娠婦女TSH參考值在沒有具體參考值的地區(qū)和醫(yī)院，參考ATA指南中TSH參考值：妊娠早期（T1期）0.1～2.5μIU/mL妊娠中期（T2期）0.2～3.0μIU/mL妊娠晚期（T3期）0.3～3.0μIU/mL2011年ATA妊娠和產后甲狀腺疾病診療指南妊娠期血清甲狀腺指標的評估由于妊娠期甲狀腺的變化，各地區(qū)和醫(yī)97甲狀腺功能減退癥與妊娠

甲狀腺功能減退癥與妊娠98妊娠合并甲狀腺功能減退癥妊娠時由于體內各種因素的變化,相對于非孕時對TH需求量增加，使甲狀腺處于應激狀態(tài),可使非孕期甲功正常孕婦出現(xiàn)亞臨床甲減甚至臨床癥狀明顯的臨床甲減妊娠合并臨床甲減和亞甲減患病率為0.3%～0.5%和2%～3%妊娠合并甲減最主要原因是自身免疫性甲狀腺炎,還包括甲狀腺術后、放射性碘治療后、垂體功能減低及碘缺乏引起的甲減妊娠合并甲狀腺功能減退癥妊娠時由于體內各種因素的變化,相對99妊娠對甲減的影響妊娠開始，甲狀腺生理功能原有狀態(tài)即發(fā)生改變，主要是TH需求量增加和甲狀腺產生TH功能增強妊娠早期當雌激素水平達到1835-3670nmol/l時，影響TBG水平TBG水平增加至740mmol/l，影響了TH結合的平衡，造成游離甲狀腺素水平潛在性下降，通過反饋機制刺激TSH增高妊娠對甲減的影響妊娠開始，甲狀腺生理功能原有狀態(tài)即發(fā)生改變，100妊娠對甲減的影響碘需求量增高：由于妊娠期母體血容量增加，造成碘稀釋。妊娠所引起的血容量增加、腎小球濾過率增加而導致碘廓清率增高，均使血清碘水平下降，加之妊娠期甲狀腺激素的需求量增加，甲減嚴重性有加劇傾向妊娠期HCG增高對甲狀腺有直接而短暫刺激作用，HCG能識別TSH受體并與之結合，產生TSH樣作用，但較TSH弱，HCG的主要作用是使妊早期血清TSH降低妊娠對甲減的影響碘需求量增高：由于妊娠期母體血容量增加，造成101甲減對妊娠的影響易發(fā)生流產、早產、胎兒生長受限、胎死宮內、低體重兒、新生兒死亡等甲減患者基礎代謝率較低，生理活動處于低水平，加上入量偏少，營養(yǎng)狀態(tài)較正常孕婦差，為胎兒提供的宮內生長發(fā)育環(huán)境欠佳，易造成不良預后另外由于先兆子癇及其他并發(fā)癥所引起的早產，導致圍生兒病死率增高(20%)抗甲狀腺抗體的存在對胎兒和新生兒產生危害，與甲狀腺功能關系不大甲減對妊娠的影響易發(fā)生流產、早產、胎兒生長受限、胎死宮內、低102甲減對妊娠的影響妊高征發(fā)生率增高，高血壓的嚴重程度與甲減的嚴重程度相關高血壓原因可能與心排出量下降，外周血管阻力增加，繼發(fā)性交感神經張力增強及ɑ-腎上腺素能的應答反應增強有關此外，抗甲狀腺抗體可在腎小球及胎盤產生免疫復合物沉積，易并發(fā)妊高征甲減對妊娠的影響妊高征發(fā)生率增高，高血壓的嚴重程度與甲減的嚴103甲減對胎兒、新生兒甲狀腺功能的影響胎兒嚴重缺碘，可造成大腦發(fā)育不可逆損害，發(fā)展成以智力殘缺為主并伴有甲減的克汀病(cretinism)，如缺碘程度較輕，發(fā)展成亞臨床克汀病文獻提出，妊早期在胎兒甲狀腺功能開始表達之前，穿越胎盤進入胎體的少量甲狀腺素對胎兒腦髓發(fā)育成熟極為重要甲減對胎兒、新生兒甲狀腺功能的影響胎兒嚴重缺碘，可造成大腦發(fā)104甲減對胎兒、新生兒甲狀腺功能的影響有未經治療甲減孕婦獲得活嬰的報道碘及TRH能迅速通過胎盤，孕12周時胎兒甲狀腺已能攝取碘、合成甲狀腺激素；孕20周后胎兒垂體-甲狀腺軸負反饋機制建立并自成系統(tǒng)，不受母體甲狀腺軸系統(tǒng)影響所以孕婦雖患甲減，但只要有足夠的碘通過胎盤進入胎體，胎兒甲狀腺功能可完全正常；如果胎兒嚴重缺碘可造成大腦發(fā)育不可逆的損害甲減對胎兒、新生兒甲狀腺功能的影響有未經治療甲減孕婦獲得活嬰105先天性甲狀腺功能減低癥胎兒在發(fā)育過程的甲狀腺、垂體、下丘腦或肝臟等器官的發(fā)育受阻均可引起自身甲狀腺素合成不足胎兒期尚可由母體提供甲狀腺素以彌補不足，但脫離母體后就不再有母體的TH提供而此階段腦發(fā)育還需要完成神經膠質的發(fā)育、軸突的髓鞘化，小腦神經元的繼續(xù)增殖、移行、分化，直到腦發(fā)育成熟胎兒自身TH缺乏可致腦發(fā)育受損，導致行為和/或智力低下先天性甲狀腺功能減低癥胎兒在發(fā)育過程的甲狀腺、垂體、下丘腦或106先天性甲狀腺功能減低癥胎兒TH合成不足依程度分為先天性甲減、先天性亞臨床甲減先天性甲減會導致嚴重腦發(fā)育障礙如“呆小癥”，其腦損害發(fā)生和轉歸過程與甲減發(fā)病時間、嚴重程度和開始甲狀腺激素治療時間密切相關隨訪多年顯示在接受正規(guī)TH替代治療后患兒行為、運動、言語能力、聽力較未經TH替代治療的對照組均有改善，但仍有全部或部分損害，其智力水平往往低于正常人先天性甲狀腺功能減低癥胎兒TH合成不足依程度分為先天性甲減、107先天性甲狀腺功能減低癥在妊娠早期出現(xiàn)臨床甲減時會影響胎兒腦發(fā)育出生前3個月到出生后3個月甲狀腺激素缺乏可導致腦功能永久性損害，屬于TH對腦發(fā)育作用的窗口期在窗口期的每一時段給予高劑量的TH替代治療均有部分改善其腦功能損傷的作用先天性甲狀腺功能減低癥在妊娠早期出現(xiàn)臨床甲減時會影響胎兒腦發(fā)108先天性甲狀腺功能減低癥孕早期影響胎兒腦發(fā)育表現(xiàn)為視覺靈敏度、視空間技能受損（速度減慢、精細運動受損）；出生后還會表現(xiàn)為語言和記憶受損母體若出現(xiàn)亞臨床甲減也可造成胎兒神經系統(tǒng)的發(fā)育受阻，所生嬰兒在出生時雖無明顯甲減表現(xiàn)，但到兒童期經韋氏兒童智力量表測定其智力水平會低于甲狀腺功能正常孕婦所生兒童發(fā)達國家注重出生后檢測新生兒的TH水平，對甲狀腺素缺乏嬰兒采取替代治療并隨訪其替代后TH水平和認知功能先天性甲狀腺功能減低癥孕早期影響胎兒腦發(fā)育表現(xiàn)為視覺靈敏度、109妊娠合并甲減診斷標準爭議正常妊娠時激素水平改變和母體代謝變化使母體TH產生和代謝發(fā)生改變，隨著孕周的增加，血清FT3、FT4逐漸降低，而TSH逐漸上升，因此孕婦需建立更為適合的參考值范圍這種變化系由于胎盤滋養(yǎng)細胞分泌的HCG與TSH化學結構相似，對甲狀腺細胞的TSH受體有刺激作用；血循環(huán)中雌激素介導的TBG增加；碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶(Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶)活性改變；母體碘代謝的變化妊娠合并甲減診斷標準爭議正常妊娠時激素水平改變和母體代謝變化110妊娠合并甲減診斷標準爭議對于妊娠合并甲減診斷指標的選擇目前仍有爭議，尚無孕期特異性的TSH、TT4和FT4參考范圍TSH在妊早期應低于非妊娠人群3O%-5O%，TT4濃度增加穩(wěn)定，約為非妊娠時1.5倍目前文獻中報道的常用診斷標準有采取妊娠3個時期特異性的參考標準，即妊娠早期、中期和晚期標準，合理簡便，但是不統(tǒng)一；采取妊娠月份特異性的標準，雖最為合理但是難于普及妊娠合并甲減診斷標準爭議對于妊娠合并甲減診斷指標的選擇目前仍111妊娠合并甲減診斷標準爭議診斷低T4血癥目前有3個標準：TT4低于1.5倍的正常人群參考范圍的下限FT4低于普通人群正常參考范圍的第10個百分位點低于妊娠月份特異性的TT4、FT4的下限TSH升高，TT4、FT4減低，可診斷為臨床甲減TSH升高，TT4、FT4正常，可診斷為亞臨床甲減TSH正常，TT4、FT4降低，可診斷低T4血癥妊娠合并甲減診斷標準爭議診斷低T4血癥目前有3個標準：112亞臨床甲減定義亞臨床甲減（subclinicalhypothyroidism）是指血中甲狀腺激素（主要是TT4、FT4）水平尚在正常范圍之內、而促甲狀腺素(TSH)水平已超過正常上限之病理生理狀態(tài)大多數(shù)患者沒有明確的臨床癥狀亞臨床甲減定義亞臨床甲減（subclinicalhypot113妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥陽性發(fā)現(xiàn)Wang(2011)-流產增加Negro(2010)-流產增加Ashooretal(2010)–流產或胎兒死亡增加Caseyetal(2005)–胎盤早剝或早產增加Haddow(1999)–7-9歲時IQ降低

無負面的發(fā)現(xiàn)ClearyGoldmanetal(2008)Mannistoetal(2009)妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥陽性發(fā)現(xiàn)114Fertilityinsubclinicalhypothyroidism84%的患者經T4治療后懷孕,76%的患者在治療1年內懷孕需要隨機對照研究確認YoshiokaW,AminoN,IdeA,etal.

EndocrineJ,2015;62:87-92Fertilityinsubclinicalhypot115妊娠及產后甲減檢查的全國狀況在美國進行的研究3年間妊娠婦女的全部標本均由昆泰試驗室檢測SCH定義為TSH>2.7515.5%的妊娠婦女患有SCHBlattetal,JCEM,2012妊娠及產后甲減檢查的全國狀況在美國進行的研究Blattet116中國一項妊娠前半程孕婦

TH缺乏的研究妊娠時間NTSH亞臨床甲減百分比4weeks129(0.6-4.4)4.6%8weeks129(0.2-3.8)6.2%12weeks120(0.1-3.0)4.7%16weeks125(0.1-3.3)4.5%20weeks125(0.4-3.9)6.0%包括4800妊娠婦女共20家醫(yī)院參加采用妊娠時間特異性的參考范圍ShanZY,ChenYY,TengWP…Eur.JClinInvest,2009;39:37-42中國一項妊娠前半程孕婦

TH缺乏的研究妊娠時間NTSH亞臨床117亞臨床甲減的診斷亞臨床甲減生化診斷：

TSH

>

4.5mU/L、normalFT4levelswhenothercausesofhighTSHareexcluded.

TSHshouldberepeatedinitiallywithin3monthstoconfirmpersistentSCHTSH

＝10mU/L作為妊娠亞甲減診斷上限NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESIII).JCEM，2002;87:489-499Thyroid，2011;21:5-11JAMA，2010;304:1365-1374亞臨床甲減的診斷亞臨床甲減生化診斷：TSH

>

4.5m118妊娠與亞甲減根據(jù)ATA診斷標準在妊娠前期TSH>2.5mU/L妊娠中晚期TSH>3.0mU/L而且TH水平正常即可診斷為SCHTSH>10mU/L妊娠期患者診為顯性甲減Thyroid,2011;21:1081-1125妊娠與亞甲減根據(jù)ATA診斷標準Thyroid,2011;119妊娠與亞甲減ATA/AACE，TES，ETA等指南均指出在妊娠前期TSH>2.5mU/L而TH水平正常即為SCH，

即應給予治療ATA/AACE：在妊娠中晚期TSH>3.0或3.5mU/L應給予治療EurJEndocrinol.

2015Feb3.pii:EJE-14-1005EndocrinePractice,2012,18(6):988-1028JCEM,2012,97(8):2543-2565EuropeanThyroidJournal,2014,3:76-94妊娠與亞甲減ATA/AACE，TES，ETA等指南均指出Eu120妊娠與亞甲減在TSH升高的妊娠女性中，65%為TPOAb陽性甲狀腺功能正常妊娠女性中，僅14.9%為TPOAb陽性中國醫(yī)科大，采用妊娠分期特異性TSH參考值范圍，國內婦女妊娠4～20周SCH患病率分別為：4.5～6.0%JCEM,2012;97:777-784ShanZY,ChenYY,TengWP…Eur.JClinInvest,2009;39:37-42妊娠與亞甲減在TSH升高的妊娠女性中，65%為TPOAb陽性121發(fā)現(xiàn)及治療妊娠期間甲狀腺激素功能異常的普遍篩查與病例發(fā)現(xiàn)治療甲狀腺疾病對母親和胎兒并發(fā)癥的影響(TSH>2.5且TPO-Ab+)Negroetal,JCEM,2010發(fā)現(xiàn)及治療妊娠期間甲狀腺激素功能異常的普遍篩查與病例發(fā)現(xiàn)治療122發(fā)現(xiàn)及治療妊娠期間甲狀腺激素功能異常的普遍篩查與病例發(fā)現(xiàn)納入4516發(fā)現(xiàn)病例50%高危

20%低危80%篩查50%高危21%低危79%Negroetal,JCEM,2010發(fā)現(xiàn)及治療妊娠期間甲狀腺激素功能異常的普遍篩查與病例發(fā)現(xiàn)納入123主要終點產科+新生兒并發(fā)癥

流產

早產

高血壓

呼吸窘迫

先兆子癇

收入NICU

妊娠DM 低出生體重

胎盤早剝

高出生體重

甲狀腺危象

早產

剖宮產 Apgar評分<3 CHF新生兒期死亡

壞死性小腸結腸炎主要終點產科+新生兒并發(fā)癥124治療低危甲減/甲亢婦女的影響38%62%92%8%普遍篩查N=50發(fā)現(xiàn)病例N=39預防一個不良結局的NNT–1.8治療低危甲減/甲亢婦女的影響38%62%92%8%普遍篩查發(fā)125妊娠期間甲狀腺功能檢測的推薦推薦8沒有足夠證據(jù)推薦或反對在甲狀腺抗體陰性的亞臨床甲減孕婦中普遍予左甲狀腺素治療推薦9甲狀腺抗體陽性并且患有亞臨床甲減的婦女應該給予左甲狀腺素治療2011年ATA妊娠和產后甲狀腺疾病診療指南妊娠期間甲狀腺功能