基于風(fēng)險(xiǎn)管理開展藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查

遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)中心Liaoning

Food

and

Drug

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Technical

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center基于風(fēng)險(xiǎn)管理開展藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查趙紅菊1醫(yī)學(xué)ppt2主要內(nèi)容

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概述

圍繞產(chǎn)品開展檢查

檢查結(jié)論的判定Liaoning

Food

and

Drug

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center1232醫(yī)學(xué)ppt

3Liaoning

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and

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center概述行者?建立質(zhì)量管理體系GMP目的?持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)期用途和注冊(cè)要求的藥品?最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污

染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)最低要求?

執(zhí)行GMP是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)

量控制的基本要求執(zhí)精髓在于自覺執(zhí)行GMP堅(jiān)決反對(duì)

作弊、造假3醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

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center4概述藥品GMP（2010年修訂）第二章

質(zhì)量管理第四節(jié)

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理?

第十三條

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用

前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、

審核的系統(tǒng)過程。?

第十四條

應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。?

第十五條

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。4醫(yī)學(xué)ppt5研究臨床前臨床上市安全性

有效性

質(zhì)量

ICH

Q9Liaoning

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and

Drug

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centerGLPGCPGMPGDP/GSP

生命周期中止生產(chǎn)和銷售藥品源于生產(chǎn)藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理

藥品源于設(shè)計(jì)5醫(yī)學(xué)ppt6QRM:質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(ICHQ9)???????

產(chǎn)品、系統(tǒng)或工藝的固有特性

符合要求的程度

發(fā)生危害的概率和危害嚴(yán)重

程度（影響）的組合

在產(chǎn)品的生命周期內(nèi)評(píng)估、控制溝通

和審核藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)性程序Liaoning

Food

and

Drug

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center質(zhì)量

風(fēng)險(xiǎn)

管理

QRM6醫(yī)學(xué)pptx

嚴(yán)重性能性可能性（

P

）風(fēng)險(xiǎn)=

可

7Liaoning

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and

Drug

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center風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性(S)風(fēng)險(xiǎn)要素接受措施

低最低

高接受措施

低最高

高接受措施可測性(D)通常風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性不能改變，可以通過增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)的可測性降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的幾率有

效控制風(fēng)險(xiǎn)7醫(yī)學(xué)ppt

8Liaoning

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and

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center可能性、嚴(yán)重性、可測性

(PSD)P

危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重

非常重大的

GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對(duì)患者無不良影響D

可測性

檢測控制等級(jí)高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測控制手段8醫(yī)學(xué)ppt

9Liaoning

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center缺陷與風(fēng)險(xiǎn)?

嚴(yán)重缺陷?

主要缺陷?

一般缺陷嚴(yán)重危害（風(fēng)險(xiǎn)）中等危害（風(fēng)險(xiǎn)）較小危害（風(fēng)險(xiǎn)）9醫(yī)學(xué)ppt10風(fēng)險(xiǎn)管理工具

啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)

風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)控制

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧

風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)溝通不可接受不可接受10醫(yī)學(xué)ppt

11Liaoning

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center風(fēng)險(xiǎn)管理在GMP認(rèn)證檢查中的運(yùn)行?發(fā)現(xiàn)忽視的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施11醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center12質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具?

基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、

檢查表、

過程映射、因果圖、

魚骨圖）?

故障模式與影響分析

(FMEA)?

故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)?

故障樹分析

(FTA)?

危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)

(HACCP)?

危害可操作性分析

(HAZOP)?

初步危害分析

(PHA)?

風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過濾?

其他統(tǒng)計(jì)支持工具12醫(yī)學(xué)ppt風(fēng)險(xiǎn)工具運(yùn)用?

背景國評(píng)抽驗(yàn)冠心舒合丸企業(yè)

不合格項(xiàng)目法定國評(píng)抽驗(yàn)結(jié)

果甲冰片含量每丸含冰片應(yīng)

為80-120mg低于標(biāo)準(zhǔn)

近十倍乙土木香含量

每丸含土木香低于法定標(biāo)

內(nèi)酯不得少于

準(zhǔn)約為0.8mg

0.90mg

13Liaoning

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and

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center13醫(yī)學(xué)ppt?檢驗(yàn)人員技能生產(chǎn)設(shè)備性能14冰片含量低于標(biāo)準(zhǔn)十倍物料

生產(chǎn)工藝Liaoning

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and

Drug

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center人員設(shè)備儀器入廠質(zhì)量

存放條件溫度

時(shí)間

投料包裝密封性倉儲(chǔ)人員技能

環(huán)境溫度

生產(chǎn)人員技能

成品檢驗(yàn)留樣

穩(wěn)定性

溫度影響

均勻性

合坨參數(shù)控制校準(zhǔn)計(jì)算

濕度檢驗(yàn)儀器性能

中間產(chǎn)品存放溫度

時(shí)間包裝形式

投料前質(zhì)量

時(shí)間

晾坨14醫(yī)學(xué)ppt?

冰片在倉儲(chǔ)中采用單層包裝袋包

包裝

質(zhì)量控制未把關(guān)，裝，非原有?

不合格批生產(chǎn)使用冰片為近效期物料環(huán)節(jié)的控制Liaoning

Food

and

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center15檢查發(fā)現(xiàn)?

投料前未進(jìn)行質(zhì)量控制?

生產(chǎn)工藝中合坨工序溫度（70℃），促進(jìn)冰片揮發(fā)，晾坨環(huán)節(jié)未進(jìn)行控制?

中間產(chǎn)品控制項(xiàng)目中無冰片含量測定?

成品檢驗(yàn)計(jì)算錯(cuò)誤?

成品留樣鋁塑泡罩內(nèi)表面及蜜丸表面有白色晶體析出生產(chǎn)過程不受控、形式

未體現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)過程中存在風(fēng)險(xiǎn)15醫(yī)學(xué)ppt?檢驗(yàn)人員技能生產(chǎn)設(shè)備性能16土木香含量略低于標(biāo)準(zhǔn)物料

生產(chǎn)工藝Liaoning

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and

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center人員設(shè)備儀器入廠質(zhì)量

存放條件溫度

時(shí)間

投料包裝密封性倉儲(chǔ)人員技能

環(huán)境溫度

生產(chǎn)人員技能

成品檢驗(yàn)留樣

穩(wěn)定性

溫度影響

均勻性

合坨參數(shù)控制校準(zhǔn)計(jì)算

濕度檢驗(yàn)儀器性能

中間產(chǎn)品存放溫度

時(shí)間包裝形式

投料前質(zhì)量

時(shí)間

晾坨16醫(yī)學(xué)ppt于（50

℃）Liaoning

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center17檢查發(fā)現(xiàn)?

中間產(chǎn)品質(zhì)量控制項(xiàng)目包括冰片及土木香含量測定項(xiàng)目?

物料存放條件符合要求?

產(chǎn)品原料投料與藥典要求不符?

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)提示需要重新制定產(chǎn)品儲(chǔ)存條件及有效期?

土木香原藥材無含量測定要求，冠心蘇合丸中對(duì)土木香進(jìn)行含量測定?

企業(yè)對(duì)生產(chǎn)過程溫度控制嚴(yán)格，要一步

合坨工序低需

進(jìn)求

完善工藝，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性研究確定儲(chǔ)存條件及效期17醫(yī)學(xué)ppt質(zhì)量體系

藥品質(zhì)量

產(chǎn)品工藝

違反藥品GMP總則

18Liaoning

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center

衡量GMP執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

執(zhí)行藥品GMP?

產(chǎn)品特性18醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center19缺陷等級(jí)?

嚴(yán)重缺陷包括易造成產(chǎn)品不合格，或可能對(duì)健康立即造成

風(fēng)險(xiǎn)或造成潛在風(fēng)險(xiǎn)的缺陷，以及任何涉及假藥、欺詐或

篡改產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的缺陷。嚴(yán)重缺陷通常會(huì)導(dǎo)致高風(fēng)險(xiǎn)（嚴(yán)

重危害）?

主要缺陷是指可能造成藥品的生產(chǎn)不能持續(xù)符合上市許可

要求的缺陷。有些中等風(fēng)險(xiǎn)的缺陷可能會(huì)上升為高風(fēng)險(xiǎn)的

缺陷。?

一般缺陷是指既非嚴(yán)重又非主要、但偏離GMP要求的缺

陷。有些低風(fēng)險(xiǎn)的缺陷可能會(huì)上升為中等風(fēng)險(xiǎn)的缺陷。19醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center20缺陷等級(jí)in

here缺陷性質(zhì)缺陷出現(xiàn)次數(shù)藥Text別品類20醫(yī)學(xué)ppt高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品治療范圍窄的產(chǎn)品、高毒性的產(chǎn)品、高致敏性產(chǎn)品、無菌產(chǎn)品、生物制品、生產(chǎn)工藝復(fù)雜的產(chǎn)品

21

Liaoning

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and

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center藥品分類

藥品分低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

維生素類、皮膚殺菌、清潔產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝簡單產(chǎn)品等21醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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and

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center22缺陷等級(jí)-藥品分類?

未對(duì)排風(fēng)進(jìn)行過濾處理–

對(duì)于高毒性、高致敏性產(chǎn)品此缺陷項(xiàng)為嚴(yán)重缺陷–

對(duì)于普通的維生素類產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)降低為一般缺陷22醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

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center23缺陷等級(jí)-缺陷性質(zhì)?

物料出入庫數(shù)據(jù)與批生產(chǎn)記錄中數(shù)據(jù)不一致–

經(jīng)多批次核對(duì)，均缺少追溯性，說明企業(yè)記錄造假為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目–

經(jīng)多批次核對(duì)，多次出現(xiàn)錯(cuò)誤，且產(chǎn)品放行前質(zhì)量管理人員未發(fā)現(xiàn)，主要缺陷–

經(jīng)多批次核對(duì)，偶爾一批記錄出現(xiàn)不一致情況，可能是操作人員筆誤為一般缺陷23醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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and

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Evaluation

center24缺陷等級(jí)-缺陷出現(xiàn)次數(shù)?

上次檢查的缺陷未進(jìn)行整改為嚴(yán)重缺陷企業(yè)質(zhì)量管理體系運(yùn)行較24醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

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center2525包裝包衣前處理及提取配料過篩混合風(fēng)險(xiǎn)管理在口服固體制劑檢查中的應(yīng)用

沸螣

床干燥器Air整粒過篩終混壓片25醫(yī)學(xué)ppt

26Liaoning

Food

and

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center26

分析工藝，指導(dǎo)檢查從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)?

1．確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)的基本思路：關(guān)鍵質(zhì)量屬性

潛在關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域

藥物制劑關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵質(zhì)量屬性：

關(guān)鍵工藝參數(shù)：

關(guān)鍵控制區(qū)域：26醫(yī)學(xué)ppt27產(chǎn)品研發(fā)生命周期流程圖分析工藝，指導(dǎo)檢查

質(zhì)量目標(biāo)和產(chǎn)品概況

CQAs

生產(chǎn)工藝選擇

多次反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，科學(xué)確定CPP和CQA的關(guān)系

設(shè)計(jì)空間

控制策略

持續(xù)改進(jìn)Liaoning

Food

and

Drug

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center27醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

Drug

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center28分析工藝，指導(dǎo)檢查?

研發(fā)過程的CQA與CPP的關(guān)系28醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

Drug

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Evaluation

center29分析工藝，指導(dǎo)檢查29重點(diǎn)29醫(yī)學(xué)ppt調(diào)查-收集信息?

工藝顯示，制粒混合四個(gè)階段

–

手工混勻

L–

分品種投料–

切割混勻–

低速攪拌混勻MMH30

繼續(xù)

30Liaoning

Food

and

Drug

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center30醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

Drug

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Technical

Evaluation

center31加QS液的程序

–混合制粒的關(guān)鍵工序3131醫(yī)學(xué)ppt調(diào)查32工藝描述：觀察安培表讀

數(shù)是否發(fā)生了突變，如未

發(fā)生突變，則繼續(xù)加入

QS液現(xiàn)場與企業(yè)交流，企業(yè)經(jīng)過驗(yàn)證，以電流突

變點(diǎn)來確認(rèn)是否混勻。

32

Liaoning

Food

and

Drug

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Evaluation

center32醫(yī)學(xué)ppt

33Liaoning

Food

and

Drug

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Technical

Evaluation

center33定義？突變點(diǎn)

員工如何把握？33醫(yī)學(xué)ppt

34Liaoning

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and

Drug

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center原始記錄342.5.14低速混合6分鐘(關(guān)閉切割)[CPP].同時(shí)開始慢慢加入3.0kgQS液(注;QS液加入時(shí)間約2分鐘）。每分鐘記錄電流值混合時(shí)間0

1

2

3

4

5

6（注0為初始值）安培表讀數(shù)2.5.152.5.16

12.57

12.6

12.63

12.65

12.64

12.66

12.65觀察安培表讀數(shù)是否發(fā)生了突變，如未發(fā)生突變，則繼續(xù)加入QS液低速混合6分鐘(關(guān)閉切割)[CPP].同時(shí)開始慢慢加入1.0kgQS液(注;QS液加入時(shí)間約1分鐘）。每分鐘記錄電流值混合時(shí)間0

1

2

3

4

5

6（注0為初始值）安培表讀數(shù)2.5.172.5.18

12.63

12.68

12.69

12.72

12.74

12.76

12.74觀察安培表讀數(shù)是否發(fā)生了突變，如未發(fā)生突變，則繼續(xù)加入QS液低速混合6分鐘(關(guān)閉切割)[CPP].同時(shí)開始慢慢加入1.0kgQS液(注;QS液加入時(shí)間約1分鐘）。每分鐘記錄電流值（注0為初始值）混合時(shí)間安培表讀數(shù)

0

1

2

3

4

5

612.72

12.76

12.79

12.83

12.87

12.91

12.9634醫(yī)學(xué)ppt原始記錄2.5.192.5.20觀察安培表讀數(shù)是否發(fā)生了突變，如未發(fā)生突變，則繼續(xù)加入QS液低速混合6分鐘(關(guān)閉切割)[CPP].同時(shí)開始慢慢加入0.5kgQS液(注;QS液加入時(shí)間約1分鐘）。每分鐘記錄電流值6（注0為初始值）混合時(shí)間安培表讀數(shù)

012.9

113.01

213.29

313.52

413.78

514.092.5.212.5.22觀察安培表讀數(shù)是否發(fā)生了突變，如未發(fā)生突變，則繼續(xù)加入QS液低速混合3-6分鐘(關(guān)閉切割)[CPP].同時(shí)開始慢慢加入0.5kgQS液(注;QS液加入時(shí)間約1分鐘）。每分鐘記錄電流值混合時(shí)間初始值123456安培表讀數(shù)2.5.232.5.242.5.25觀察安培表讀數(shù)是否發(fā)生了突變，如未發(fā)生突變，則與技術(shù)服務(wù)聯(lián)系，如需要，由技術(shù)服務(wù)提供插入頁（TA4220批生產(chǎn)記錄插入頁）繼續(xù)加QS液，QA批準(zhǔn)QS液共加入5.5kg再次混合

35

Liaoning

Food

and

Drug

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Technical

Evaluation

center3535醫(yī)學(xué)ppt

36Liaoning

Food

and

Drug

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Evaluation

center分析記錄36突變點(diǎn)在哪里36醫(yī)學(xué)ppt

37Liaoning

Food

and

Drug

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Evaluation

center分析記錄37沒有完美控制？不符合預(yù)期！37醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

Drug

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center38三批常規(guī)產(chǎn)品數(shù)據(jù)3838醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

Drug

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center39三批驗(yàn)證產(chǎn)品數(shù)據(jù)3939醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

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Evaluation

center40驗(yàn)證批與常規(guī)批對(duì)比40不夠完美？40醫(yī)學(xué)ppt批號(hào)加入量（Kg）L02081

L01761

L02076

306162

306122

5.5

6

5.5

5

5.530708

5.541

最高QS液加入量

最低

41Liaoning

Food

and

Drug

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Technical

Evaluation

center41醫(yī)學(xué)ppt

42Liaoning

Food

and

Drug

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Technical

Evaluation

center混合時(shí)間批號(hào)L02081L01761L0207630616230612230708時(shí)間（分鐘）2328241521224242醫(yī)學(xué)ppt

43Liaoning

Food

and

Drug

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Evaluation

center工藝規(guī)定的參數(shù)限度階段加入QS液量時(shí)間限度階段136121623163

40.5

6

4

50.5

6

5加入QS液量階段累積量3455.56時(shí)間累計(jì)6121824304343醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

Drug

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Evaluation

center444444醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

Drug

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Evaluation

center45企業(yè)控制點(diǎn)4545醫(yī)學(xué)pptLiaoning

Food

and

Drug

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Evaluation

center46綜合判斷?

企業(yè)生產(chǎn)操作–

都在規(guī)定的操作限度范圍內(nèi)–

常規(guī)生產(chǎn)批和驗(yàn)證批的電流曲線基本趨同?

結(jié)論–

工藝控制方法可以接受！–

產(chǎn)品質(zhì)量可以接受！4646醫(yī)學(xué)ppt

47Liaoning

Food

and

Drug

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Evaluation

center中藥提取工序?

背景?

某中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)首次進(jìn)行認(rèn)證，復(fù)肝康顆粒

中藥前處理及提取委托其他企業(yè)生產(chǎn)，按照其成

品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中芍藥苷含量及輔料加入量折算，提

取物中芍藥苷內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于80mg

/g,企業(yè)實(shí)

際確定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為70

mg

/g。成品含量測定符

合規(guī)定。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)不合理，不能發(fā)揮質(zhì)量控制作用企業(yè)是否存在非法添加

芍藥苷的行為47醫(yī)學(xué)ppt如果因?yàn)閮?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)不合理，但因?yàn)槠髽I(yè)屬于??

如果企業(yè)自行生產(chǎn)，成品含量合格，判定為一般

缺陷

48

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center后兩種情況需要在結(jié)果判定?

在現(xiàn)場檢查中通過企業(yè)倉儲(chǔ)物料、文件管理、取

樣記錄等方面注意企業(yè)是否單獨(dú)購買芍藥苷提取

物的行為，如果發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在非法添加的行為，

與規(guī)范總則不符判定為嚴(yán)重項(xiàng)，不能通過認(rèn)證

日常監(jiān)管及跟蹤檢

查中予以關(guān)注企業(yè)

是否存在違法行為委托生產(chǎn)，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，過程不可控判定為主要缺陷48醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center49稱量工序?

稱量工序應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行，建議使用獨(dú)立的稱量單元避免產(chǎn)塵?

應(yīng)當(dāng)由指定人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料，

核對(duì)物料后，精確稱量或計(jì)量，并做好標(biāo)

識(shí)?

配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。49醫(yī)學(xué)ppt

50Liaoning

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center捕塵工具1.傳統(tǒng)捕塵罩在稱量過程中使粉向上運(yùn)動(dòng)，容易起塵；2.捕塵罩不易清潔。1.防止粉塵飛揚(yáng)，控制粉塵流向2.氣流的速度不應(yīng)對(duì)稱重的衡器造成影3.物料、衡器、人員的位置應(yīng)確定并經(jīng)證－不遮擋氣流、不造成風(fēng)險(xiǎn)50醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center51獨(dú)立復(fù)核51企業(yè)現(xiàn)主要操作模式我們的意見我們的目標(biāo)51醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center52混合制粒工序?

某企業(yè)生產(chǎn)頭孢菌素類產(chǎn)品，在沸騰制粒

工序未對(duì)沸騰制粒設(shè)備的送風(fēng)溫度及環(huán)境

溫濕度做出規(guī)定，僅對(duì)顆粒水分進(jìn)行過程

控制，經(jīng)對(duì)驗(yàn)證三批產(chǎn)品及企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)

批混合制粒工序比對(duì)，發(fā)現(xiàn)送風(fēng)溫度差異

較大，不在工藝規(guī)程控制范圍內(nèi)，產(chǎn)品穩(wěn)

定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)降解程

度各不相同。52醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center53結(jié)果判定?

抗生素類產(chǎn)品對(duì)溫度、濕度較為敏感，未

嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程溫度及濕度，導(dǎo)致產(chǎn)品

降解存在差異?

工藝驗(yàn)證過程未結(jié)合產(chǎn)品特性明確工藝控

制參數(shù)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量存在較大的潛在風(fēng)險(xiǎn)

不能每批產(chǎn)品間存在較大差異，存在潛在

風(fēng)險(xiǎn)。?

上述兩項(xiàng)說明混合制粒工序存在較大風(fēng)險(xiǎn)。53醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center54交叉污染?

有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤

滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）污染，如沸騰

制?；虬碌裙ば蛩褂玫目諝馕唇?jīng)凈化

處理直接使用54醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center55結(jié)果判定?

根據(jù)對(duì)產(chǎn)品影響程度判定為主要缺陷，如

果產(chǎn)品因此遭到投訴，企業(yè)未進(jìn)行CAPA處

理可升級(jí)為嚴(yán)重缺陷?

質(zhì)量管理體系運(yùn)行不好55醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center56壓片工序?

某化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)總混后顆粒取樣測定顆粒中原料藥含量，按照低限計(jì)算片重（未考慮產(chǎn)品效期內(nèi)主要降解情況）56醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center57結(jié)果判定?

制劑儲(chǔ)存過程中原料通常會(huì)發(fā)生降解，企

業(yè)如果采取控制混合顆粒含量計(jì)算片重的

方法，那么需要考慮效期內(nèi)主藥降解因素

對(duì)產(chǎn)品含量的影響，同時(shí)需要承擔(dān)中控結(jié)

果不準(zhǔn)確導(dǎo)致產(chǎn)品不合格的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)場檢

查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在按照低限計(jì)算片重情況

的判定為嚴(yán)重缺陷。57醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center58高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品?

生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品

應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和

設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)必

要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方

式共用同一生產(chǎn)設(shè)施或設(shè)備?

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性進(jìn)行必要的清潔驗(yàn)證，如雌性類

固醇，雄性類固醇和細(xì)胞毒素的清潔殘留不能被

現(xiàn)有使用的分析方法發(fā)現(xiàn)，所以同是抗腫瘤藥應(yīng)

依據(jù)產(chǎn)品毒性及殘留可測性確定是否可以共線生

產(chǎn)58醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center59高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品?

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)類產(chǎn)品（如頭孢類、抗腫瘤類、激素類等）應(yīng)關(guān)注物料取樣、倉儲(chǔ)、使用等環(huán)節(jié)對(duì)其他產(chǎn)品的影響?

應(yīng)關(guān)注HAVC，選擇階段性生產(chǎn)，應(yīng)有驗(yàn)證

數(shù)據(jù)證明不會(huì)通過HAVC對(duì)其他產(chǎn)品造成污

染?

共用生產(chǎn)設(shè)備的應(yīng)進(jìn)行充分的清潔驗(yàn)證?

清潔工具、容器具、潔凈服應(yīng)有避免對(duì)其他產(chǎn)品產(chǎn)生污染的措施59醫(yī)學(xué)ppt風(fēng)險(xiǎn)管理在原料藥檢查中的應(yīng)用原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)??????往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過程具有較為復(fù)雜的中間控制過程生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng)自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技

術(shù)的應(yīng)用越來越多?

有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了?

污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝

帶到別的設(shè)備中

60

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center60醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center612010-0461起始原料或中間體合成反應(yīng)

過濾溶劑、試劑或催化劑一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)萃取、分層

脫色

過濾水解、分層

脫色

過濾

結(jié)晶

離心

干燥過篩包裝

冷鹽水

堿液

鹽酸精制用溶劑

冷純化水

有機(jī)層去回收塔

有機(jī)層去回收塔

母液去回收塔化學(xué)原料藥的典型工藝流程61醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center62風(fēng)險(xiǎn)管理在原料藥檢查中的應(yīng)用?

識(shí)別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對(duì)每個(gè)單元操作進(jìn)行分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。?

關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定，考慮以下兩個(gè)方面單元操作中的風(fēng)險(xiǎn)是否存在控制措施；為了預(yù)防、抑制或減少對(duì)產(chǎn)品的危害以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，單元操作的控制措施是否必須的62醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center632010-0463屬性鑒別物理化學(xué)特性測試所有鑒別PH，熔點(diǎn)、折射率關(guān)鍵或非關(guān)鍵關(guān)鍵的可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于API的物理特性及其使用的目的工藝控制或GMP控制GMP控制

準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽工藝控制和/或GMP控制，依賴于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵的GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量純度含量測試有機(jī)雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑埩羧苊街亟饘伲中噪s質(zhì)（手性含量和對(duì)映體）關(guān)鍵的關(guān)鍵的工藝控制工藝控制顆粒度顆粒大小堆密度關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制微生物純度總量內(nèi)毒素控制微生物關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性晶形測試關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制＊如果工藝不進(jìn)行控制或不影響屬性，可以用GMP控制。原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與GMP的關(guān)聯(lián)63醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center64原料藥檢查關(guān)注點(diǎn)?

原料藥混合將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。?

原料藥混合要求物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹?yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。64醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center65原料藥檢查關(guān)注點(diǎn)?

物料和溶劑的回收?

回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回

收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)

品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。?

溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步

驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測，確保

回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌?/p>

種的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。?

未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。?

回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。65醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center66原料藥檢查關(guān)注點(diǎn)?

不合格中間產(chǎn)品或成品的處理（返工、重新加工）不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。66醫(yī)學(xué)pptLiaoning

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center67原料藥檢查關(guān)注點(diǎn)?

清潔驗(yàn)證?

多品種共線生產(chǎn)時(shí)關(guān)注清潔驗(yàn)證67醫(yī)學(xué)ppt68缺陷等級(jí)判定?

嚴(yán)重缺陷?

屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷：?

1）對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；?

2）與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；?