氨基的保護(hù)與脫保護(hù)策略課件

藥明康德新藥開發(fā)有限公司氨基的保護(hù)與脫保護(hù)

化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(四)

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化學(xué)合成部1.常見的烷氧羰基類氨基保護(hù)基

芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、

三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基

2.常見的?；惏被Ｗo(hù)基鄰苯二甲酰基(Pht)、對(duì)甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙?；?Tfa）鄰（對(duì)）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊?；?、苯甲?；?.常見的烷基類氨基保護(hù)基

三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基芐基(Dmb)對(duì)甲氧基芐基(PMB)、芐基(Bn)常見氨基保護(hù)基21.常見的烷氧羰基類氨基保護(hù)基常見氨基保護(hù)基2氨基保護(hù)基的選擇策略最好的是不保護(hù).若需要保護(hù),選擇最容易上和脫的保護(hù)基,當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除去時(shí)，用相同的保護(hù)基來保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采用不同種類的保護(hù)基。要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。還要從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成和去除速率的選擇性如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線。選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)。3氨基保護(hù)基的選擇策略最好的是不保護(hù).若需要保護(hù),選擇最容易第一部分:

烷氧羰基類氨基保護(hù)基4第一部分:烷氧羰基類氨基保護(hù)基41.1芐氧羰基的引入用Cbz-Cl與游離氨基在用NaOH或NaHCO3

控制的堿性條件下可以很容易同Cbz-Cl反應(yīng)得到N-芐氧羰基氨基化合物。氨基酸酯同Cbz-Cl的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐氧羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù);苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng)51.1芐氧羰基的引入用Cbz-Cl與游離氨基在用NaOH1.1.1芐氧羰基的引入示例61.1.1芐氧羰基的引入示例61.1.2芐氧羰基的脫去1).催化氫解2).酸解裂解(HBr,TMSI)3).Na/NH3（液）還原實(shí)驗(yàn)室常用簡(jiǎn)潔的方法是催化氫解(用H2或其它供氫體,一般常溫常壓氫化即可);當(dāng)分子中存在對(duì)催化氫解敏感(有芐醚,氯溴碘等)或鈍化催化劑的基團(tuán)(硫醚等)時(shí)，我們就需要采用化學(xué)方法如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）還原等。芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法71.1.2芐氧羰基的脫去1).催化氫解芐氧羰基的脫去主要1.1.2芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn)芐氧羰基的用強(qiáng)酸或Lewis酸脫除時(shí),會(huì)產(chǎn)生芐基的碳正離子,若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí),將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物.81.1.2芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn)芐氧羰基的用強(qiáng)酸或Lew1.1.3芐氧羰基的脫去示例（一）91.1.3芐氧羰基的脫去示例（一）91.1.4芐氧羰基的脫去示例（二）101.1.4芐氧羰基的脫去示例（二）101.2叔丁氧羰基除Cbz保護(hù)基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基的保護(hù)多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的優(yōu)點(diǎn)：Boc-氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;Boc-氨基酸能較長(zhǎng)期的保存而不分解；酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)帶來副反應(yīng)；對(duì)堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；Boc對(duì)催化氫解穩(wěn)定，但比Cbz對(duì)酸要敏感得多。當(dāng)Boc和Cbz同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去Cbz，Boc保持不變，或用酸解脫去Boc而Cbz不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。111.2叔丁氧羰基除Cbz保護(hù)基外，叔丁氧羰基（Boc）也1.2.1叔丁氧羰基的引入游離氨基在用NaOH或NaHCO3

控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很容易與Boc2O反應(yīng)得到Boc保護(hù)的胺。這是引入Boc常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾,并容易除去。有時(shí)對(duì)一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部期刊第一期）。對(duì)水較為敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOHorDMF在40-50℃下進(jìn)行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。

叔丁氧羰基的引入一般方法:121.2.1叔丁氧羰基的引入游離氨基在用NaOH或NaHC1.2.2叔丁氧羰基的引入示例(一)131.2.2叔丁氧羰基的引入示例(一)131.2.3叔丁氧羰基的脫去Boc比Cbz對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和CO2（見下式）。在液相肽的合成中，Boc的脫除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2=1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA會(huì)帶來一些副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2MHCl/有機(jī)溶劑。一般而言，用HCl/二氧六環(huán)比較多見。叔丁氧羰基的脫去:141.2.3叔丁氧羰基的脫去Boc比Cbz對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物1.2.3叔丁氧羰基的脫去一般選用酸性脫除:

用甲醇作溶劑，HCl/EtOAc的組合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在Boc脫除時(shí)不被斷裂。當(dāng)同時(shí)脫除分子中有叔丁酯基(可根據(jù)不同的酸性選擇性脫Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用HCl/MeOH,其可將羧酸變?yōu)榧柞ァＴ贐oc脫去過程中TBDPS和TBDMS基相對(duì)是穩(wěn)定的（在TBS存在，用稀一些的10－20％TFA）在中性的無水條件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脫除Boc外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過控制條件可以得到一定的選擇性。151.2.3叔丁氧羰基的脫去一般選用酸性脫除:用甲醇作溶劑當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)時(shí)，需要添加硫酚(如苯硫酚)來清除叔丁基碳正離子，此舉可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和其他富電子芳環(huán)(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羥基取代苯等等)脫Boc時(shí)的烷基化。也可使用其它的清除劑，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。中性條件TBSOTf/2.6-lutidine的組合或ZnBr2/CH2Cl2也可對(duì)BOC很好的脫除。如果底物對(duì)叔丁基碳正離子特別敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2體系中加碳正離子清除劑伯胺衍生物存在下，ZnBr2/CH2Cl2可以選擇性的脫除仲胺上的Boc？1.2.3叔丁氧羰基的脫去16當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)1.2.4叔丁氧羰基的脫去示例171.2.4叔丁氧羰基的脫去示例171.2.4叔丁氧羰基的脫去示例181.2.4叔丁氧羰基的脫去示例181.2.5叔丁氧羰基的脫去191.2.5叔丁氧羰基的脫去191.3.笏甲氧羰基(Fmoc)Fmoc保護(hù)基的一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)是它對(duì)酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，Boc和芐基可去保護(hù)。Fmoc的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易由簡(jiǎn)單的胺不通過水解來去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。一般而言Fmoc對(duì)氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脫去。Fmoc保護(hù)基可與酸脫去的保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成。

笏甲氧羰基的特點(diǎn):201.3.笏甲氧羰基(Fmoc)Fmoc保護(hù)基的一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)1.3.1笏甲氧羰基的引入用笏甲醇在無水CH2Cl2中與過量的COCl2反應(yīng)可以得到很好產(chǎn)率的Fmoc-Cl（熔點(diǎn)61。5-63℃），所得Fmoc-Cl在二氧六環(huán)/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基酸反應(yīng)則可得到Fmoc保護(hù)的氨基酸(一般不能用強(qiáng)堿)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基)在乙腈/水中導(dǎo)入，該方法在制備氨基酸衍生物時(shí)很少低聚肽生成。目前我們一般更傾向于用Fmoc-OSu上FMoc.笏甲氧羰基的引入一般方法:211.3.1笏甲氧羰基的引入用笏甲醇在無水CH2Cl2中與過量1.3.2笏甲氧羰基的引入示例221.3.2笏甲氧羰基的引入示例221.3.3笏甲氧羰基的脫去Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它對(duì)酸穩(wěn)定，較易通過簡(jiǎn)單的胺（而不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。Fmoc-ValOH在DMF中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，20%的哌啶較快。Fmoc保護(hù)基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)/4MNaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺類的50%CH2Cl2的溶液脫去。另外，Bu4N+F-/DMF在室溫的脫去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。一般我們?cè)诔Ｒ?guī)合成（液相反應(yīng)）不經(jīng)常性使用該保護(hù)基的原因：１.對(duì)堿過于敏感；２.反應(yīng)的副產(chǎn)物。231.3.3笏甲氧羰基的脫去Fmoc同前面提到的Cbz和Bo1.3.4笏甲氧羰基的脫去示例241.3.4笏甲氧羰基的脫去示例241.4.烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同，它對(duì)酸、堿等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在Pd(0)的存在下進(jìn)行Alloc-Cl在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反應(yīng)則可得到Alloc保護(hù)的氨基衍生物。

烯丙氧羰基的特點(diǎn):烯丙氧羰基的引入:251.4.烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到的Cbz、Boc和1.4.1烯丙氧羰基的引入示例261.4.1烯丙氧羰基的引入示例261.4.2烯丙氧羰基的脫去Alloc保護(hù)基對(duì)酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的條件去保護(hù)。在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT/CH3CN/Et3N/H2O去保護(hù)，但隨時(shí)間的增加，這些酯也會(huì)反應(yīng)，并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂。當(dāng)加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐時(shí)，Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH可將Alloc基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌铩Ａ硗?，Alloc也可在Pd(PPh3)4和HCOOH/TEA或AcOH/NMO催化脫去。

271.4.2烯丙氧羰基的脫去Alloc保護(hù)基對(duì)酸、堿等都有較1.4.3烯丙氧羰基的脫去示例281.4.3烯丙氧羰基的脫去示例281.5三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc,Fmoc和Alloc不同，它對(duì)酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc，F(xiàn)moc和Alloc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行。如TBAF、TEAF和HF等。一般情況下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有機(jī)溶劑，堿的存在下同氨基化合物反應(yīng)則可得到Teoc保護(hù)的氨基衍生物三甲基硅乙氧羰基的引入:291.5三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基(Teo1.5.1三甲基硅乙氧羰基的引入示例301.5.1三甲基硅乙氧羰基的引入示例301.5.2三甲基硅乙氧羰基的脫去一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脫除主要通過TBAF(四丁基氟化胺)，TEAF(四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)來脫除，在脫除過程中，TBAF將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時(shí)可用TMAF或TEAF來代替。

311.5.2三甲基硅乙氧羰基的脫去一般三甲基硅乙氧羰基(Te1.6.甲(或乙)氧羰基的引入甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對(duì)一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和芐基等可選擇性去保護(hù)。同Cbz、Fmoc和Alloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3或有機(jī)堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:321.6.甲(或乙)氧羰基的引入甲（或乙）氧羰基同前面提到的各1.6.1甲(或乙)氧羰基的引入示例331.6.1甲(或乙)氧羰基的引入示例331.6.2甲(或乙)氧羰基的脫去因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護(hù)，如HBr/HOAc處理、KOH/MeOH、6NHCl和TMSI等。

341.6.2甲(或乙)氧羰基的脫去因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的第二部分:

酰基類氨基保護(hù)基35第二部分:酰基類氨基保護(hù)基352.1.鄰苯二甲?；话愕孽；被岜容^，Pht-氨基酸在接肽時(shí)不易消旋，但它對(duì)堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲?；苌铩Ｒ虼?，當(dāng)選用Pht作氨基保護(hù)基時(shí)，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保護(hù)，而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來用皂化去酯的步驟。Pht對(duì)催化氫解、HBr/HOAc處理以及Na/NH3（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去。另外其特性只用于伯胺保護(hù)鄰苯二甲?；奶攸c(diǎn):362.1.鄰苯二甲?；话愕孽；被岜容^，Pht-氨基酸2.1.1鄰苯二甲?；囊胱钕葘?dǎo)入Pht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會(huì)引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來又進(jìn)行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反應(yīng)。而最溫和的方法（見下式）是N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在Na2CO3水溶液中于25℃反應(yīng)10-15分鐘，就可以得到85-95%的Pht-氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時(shí)選擇性地保護(hù)伯胺。鄰苯二甲酰基的引入:372.1.1鄰苯二甲?；囊胱钕葘?dǎo)入Pht基的方法是將鄰苯2.1.2鄰苯二甲?；囊胧纠?82.1.2鄰苯二甲?；囊胧纠?82.1.3鄰苯二甲?；拿撊ht-氨基衍生物很容易用肼處理脫去。一般用水合肼的醇溶液回流2小時(shí)或用肼的水或醇溶液室溫放置1-2天都可完全脫去Pht保護(hù)基。在此條件下Cbz、Boc、甲?；?、Trt、Tos等均可不受影響。在肼效果差的情況下，用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80℃反應(yīng)5-8小時(shí)是很有效的(見下式)。另外，濃HCl回流也容易脫去Pht保護(hù)基。鄰苯二甲?；拿撊?392.1.3鄰苯二甲酰基的脫去Pht-氨基衍生物很容易用肼處2.1.4鄰苯二甲?；拿撊ナ纠?02.1.4鄰苯二甲酰基的脫去示例402.2.對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)甲苯磺酰胺一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在吡啶或水溶性堿存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，對(duì)堿性水解和催化還原穩(wěn)定。堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解去保護(hù)是不可能的。同時(shí)Tos的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。Tos-氨基酸的酰氯在NaOH等強(qiáng)堿作用下也很不穩(wěn)定對(duì)甲苯磺?；奶攸c(diǎn)：412.2.對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)甲苯磺酰胺一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在吡2.2.1對(duì)甲苯磺?；囊雽?duì)甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有機(jī)堿存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-衍生物422.2.1對(duì)甲苯磺酰基的引入對(duì)甲苯磺酰氯在NaOH、NaH2.2.2對(duì)甲苯磺酰基的脫去Tos基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氫解等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NH3(液)和Li/NH3(液)處理脫去。HBr/苯酚和Mg/MeOH也是比較好的去保護(hù)方法。值得注意的是，Na/NH3(液)的操作比較麻煩，并且會(huì)引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時(shí)HF/MeCN回流也能脫去Tos基。

432.2.2對(duì)甲苯磺酰基的脫去Tos基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般2.2.3鄰(對(duì))硝基磺?；?Ns)的引入鄰(對(duì))甲苯磺?；?Ns)作為氨基的保護(hù)基也很常見，其主要優(yōu)點(diǎn)是易于引入，并且脫除條件溫和。2-或4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)(Et3N，CH2Cl2，23℃)，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（HCl10eq，MeOH，60℃，4h）或強(qiáng)堿（NaOH10eq，MeOH，60℃，4h）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定。

442.2.3鄰(對(duì))硝基磺?；?Ns)的引入鄰(對(duì))甲苯磺酰2.2.4鄰(對(duì))甲苯磺?；?Ns)的脫除Ns的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（PhSH，K2CO3，DMF，23℃）或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23℃），進(jìn)而生成胺基化合物。其中第二種條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)物（O2NC6H4SCH2COOH）在堿性條件下可以用水洗除去。

452.2.4鄰(對(duì))甲苯磺?；?Ns)的脫除Ns的脫去也相當(dāng)2.3.三氟乙?；阴；═fa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫去。由于N-Tfa-氨基酸在接肽時(shí)易于消旋，也是采用此保護(hù)基時(shí)應(yīng)該注意的地方。462.3.三氟乙?；阴；═fa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在2.3.1三氟乙?；囊胗捎谌佐被岱磻?yīng)時(shí)易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同甲酰基的引入一樣，在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐?；癁楹谩Ｒ话愣裕珻F3COOEt/Et3N/MeOH是較好的方法，可在仲胺存在下，選擇性地保護(hù)伯胺。在TFAA/18-Crown-6/Et3N中，伯胺與18-Crown-6形成絡(luò)合物，可選擇性地?；侔贰６谥侔反嬖谙?，CF3COO-鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將TFA基團(tuán)引入到伯胺。472.3.1三氟乙?；囊胗捎谌佐被岱磻?yīng)時(shí)易生成2.3.2三氟乙?；拿撊ト阴０芬彩禽^易去保護(hù)地酰胺之一。Tfa基可以在水或乙醇水溶液中用0.1-0.2NNaOH處理或者用1M哌啶溶液處理很容易地脫去。在K2CO3或Na2CO3/MeOH/H2O條件下，Tfa可在甲基酯存在下于室溫去保護(hù)。也可在NH3/MeOH，HCl/MeOH或通過相轉(zhuǎn)移水解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙醚)脫去。482.3.2三氟乙?；拿撊ト阴０芬彩禽^易去保護(hù)地酰胺之2.4其他用于氨基保護(hù)的酰胺特戊酰胺：無a-質(zhì)子，用于芳環(huán)的另外負(fù)離子化。苯甲酰胺：苯甲?；?，可用于分子設(shè)計(jì)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化脫除方法492.4其他用于氨基保護(hù)的酰胺特戊酰胺：無a-質(zhì)子，用于芳環(huán)第三部分:烷基類氨基保護(hù)基

1.三苯甲基(Trt),2.2,4-二甲氧基芐基(Dmb),

3.對(duì)甲氧基芐基(PMB),

4.芐基(Bn)都是常見的烷基類氨基保護(hù)基它們與?；惡屯檠豸驶惏被Ｗo(hù)基同等重要。50第三部分:烷基類氨基保護(hù)基1.三苯甲基(Tr3.1.三苯甲基三苯甲基（Trt）是50年代開始用于多肽合成的，也被用于保護(hù)各種氨基，如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等。N-Trt-α-氨基酸的酯不能發(fā)生水解，需要較強(qiáng)的去保護(hù)條件，α-質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他地方的酯可以選擇性的水解。在接肽反應(yīng)中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Trt-Ala以外）一般不能采用混合酸酐法接肽，Trt-氨基酸的酯不能水解，也就不能用疊氮法接肽，而只能采用DCC這類方法來接肽。但Trt的立體位阻只表現(xiàn)在對(duì)Trt-氨基酸的反應(yīng)影響上，因此對(duì)長(zhǎng)鏈肽的末端氨基的保護(hù)來說，Trt還是可用的，特別是對(duì)于帶有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化氫解來實(shí)現(xiàn)Cbz和Boc之間的選擇性脫去，采用Trt則將較好的選擇。513.1.三苯甲基三苯甲基（Trt）是50年代開始用于多肽合3.1.1三苯甲基的引入因Trt立體位阻很大，一般Trt-氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外），強(qiáng)烈條件（如高溫）易引起消旋。Trt引入常用（吡咯、吡唑和咪唑等可用類似反應(yīng)）：先制得Trt-氨基酸芐酯，再控制吸氫量選擇性氫解，但有部分Trt被氫化，需除去伴生自由氨基酸。用過量Trt-Cl，生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc處理脫去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸。是用肽的酯同Trt-Cl反應(yīng)得到Trt-肽酯，后者容易皂化而不存在Trt的立體位阻作用。用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和Trt-Cl/TMSCl/Et3N也容易得到Trt-氨基酸。523.1.1三苯甲基的引入因Trt立體位阻很大，一般Trt3.1.2三苯甲基的引入示例533.1.2三苯甲基的引入示例533.1.3三苯甲基的脫去Trt容易用酸脫去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液在30℃或回流數(shù)分鐘順利除去。這時(shí)N-Boc和O-But可以穩(wěn)定不動(dòng)。其他如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA都能很方便的脫去Trt。Trt對(duì)酸的敏感程度還隨所用的酸的不同而異，例如Trt對(duì)醋酸比較敏感，在80%的醋酸中，Trt的脫除速度大約比Boc快21,000倍，因而可以在Boc存在下選擇性地脫去Trt,如用0.1MHBr/HOAc為試劑，Trt脫去速度反而慢于Boc。543.1.3三苯甲基的脫去Trt容易用酸脫去，如用HOAc或3.1.4三苯甲基的脫去Trt也能被催化氫解脫去，但脫去速度比O-芐基和N-Cbz要慢得多。根據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，Trt被分解所形成的產(chǎn)物也不同（見下式）。553.1.4三苯甲基的脫去Trt也能被催化氫解脫去，但脫去速3.1.5三苯甲基的脫去示例563.1.5三苯甲基的脫去示例563.1.6三苯甲基的脫去示例573.1.6三苯甲基的脫去示例573.22,4-二甲氧基芐基(DMB)2,4-二甲氧基芐基（DMB）是較穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一,對(duì)催化氫解較Cbz、PMB和Bn穩(wěn)定，故用H2/8%Pd-C/EtOH處理，則可除去Bn，而保留N-DMB。注意不要用3,４-二甲氧基芐基、3,５－二甲氧基芐基代替2,4-二甲氧基芐基同樣，用Pd(PPh3)4/HOAc/THF處理，則可保留N-DMB,而除去Alloc。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，但DMB和PMB容易脫除。在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，2,4-二甲氧基芐胺常被用為氨的等價(jià)物加以使用。583.22,4-二甲氧基芐基(DMB)2,4-二甲氧基芐基（3.2.12,4-二甲氧基芐基的引入2,4-二甲氧基芐基（DMB）一般由ArCHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化類引入?；?,4-二甲氧基芐胺作為氨基的等價(jià)體引入。593.2.12,4-二甲氧基芐基的引入2,4-二甲氧基芐基3.2.22,4-二甲氧基芐基的脫去DMB容易用酸脫去，如用TFA,TosOH或HCl的有機(jī)溶液在0℃或室溫即可順利除去。采用TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2時(shí),N-Fmoc可以穩(wěn)定不動(dòng)。其他如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脫去DMB，而叔丁酯和N-Boc可以不受影響。603.2.22,4-二甲氧基芐基的脫去DMB容易用酸脫去，3.3對(duì)甲氧基芐基對(duì)甲氧基芐基（PMB）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一。它對(duì)大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，在Bn存在下，可用CAN或DDQ氧化選擇脫P(yáng)MB；同樣，在Boc和叔丁酯存在下，可用CAN氧化選擇脫P(yáng)MB；也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn，而保留PMB。PMB一般采用MeOC6H4CH2Br或MeOC6H4CH2Cl和堿（K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和DBU等）在有機(jī)溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化等。613.3對(duì)甲氧基芐基對(duì)甲氧基芐基（PMB）是也最穩(wěn)定的氨基保3.3.1對(duì)甲氧基芐基的引入示例623.3.1對(duì)甲氧基芐基的引入示例623.3.2對(duì)甲氧基芐基的脫去對(duì)甲氧基芐基（PMB）的脫去較多，除了常規(guī)的催化氫解外，CAN、DDQ或SmI2氧化去保護(hù)和在TFA中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。633.3.2對(duì)甲氧基芐基的脫去對(duì)甲氧基芐基（PMB）的脫去較3.3.3對(duì)甲氧基芐基的脫去示例643.3.3對(duì)甲氧基芐基的脫去示例643.4.芐基芐基（Bn）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，同PMB一樣，對(duì)大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比PMB更加穩(wěn)定，因而也更難脫除。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可以通過Na/NH3脫除。一般和PMB一樣也采用C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N和n-BuLi在有機(jī)溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，或C6H4CHO/NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化。653.4.芐基芐基（Bn）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，同P3.4.1芐基的引入示例663.4.1芐基的引入示例663.4.2芐基的脫去Bn常用催化氫解脫去，如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化.在用催化氫化(H2,Pd/C)脫芐時(shí),由于胺對(duì)鈀催化劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通常較慢，甚至反應(yīng)不徹底.一般加酸或Boc2O促進(jìn)Bn的離去。當(dāng)分子中存在氫化敏感官能團(tuán)時(shí)，我們需要用化學(xué)方法進(jìn)行脫芐基。一般常用的方法是CH3CHClOCOCl、溴腈和CCl3CH2COCl/CH3CN。也可以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨上的芐基一般較難用氫解脫除，此時(shí)可以用AlCl3進(jìn)行脫除。673.4.2芐基的脫去Bn常用催化氫解脫去，如H2,20%P3.4.3芐基的脫去示例催化氫解選擇性：Cbz,-OBn>R2NBn

PMB,Bn可以由反應(yīng)條件控制683.4.3芐基的脫去示例催化氫解選擇性：Cbz,-OBn3.4.4芐基的脫去示例693.4.4芐基的脫去示例69TheEnd70TheEnd70藥明康德新藥開發(fā)有限公司氨基的保護(hù)與脫保護(hù)

化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(四)

藥明康德版權(quán)所有藥明康德新藥開發(fā)有限公司氨基的保護(hù)與脫保護(hù)

化學(xué)合成部1.常見的烷氧羰基類氨基保護(hù)基

芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、

三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基

2.常見的?；惏被Ｗo(hù)基鄰苯二甲酰基(Pht)、對(duì)甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）鄰（對(duì)）硝基苯磺?；?Ns)、特戊?；⒈郊柞；?.常見的烷基類氨基保護(hù)基

三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基芐基(Dmb)對(duì)甲氧基芐基(PMB)、芐基(Bn)常見氨基保護(hù)基721.常見的烷氧羰基類氨基保護(hù)基常見氨基保護(hù)基2氨基保護(hù)基的選擇策略最好的是不保護(hù).若需要保護(hù),選擇最容易上和脫的保護(hù)基,當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除去時(shí)，用相同的保護(hù)基來保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采用不同種類的保護(hù)基。要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。還要從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成和去除速率的選擇性如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線。選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)。73氨基保護(hù)基的選擇策略最好的是不保護(hù).若需要保護(hù),選擇最容易第一部分:

烷氧羰基類氨基保護(hù)基74第一部分:烷氧羰基類氨基保護(hù)基41.1芐氧羰基的引入用Cbz-Cl與游離氨基在用NaOH或NaHCO3

控制的堿性條件下可以很容易同Cbz-Cl反應(yīng)得到N-芐氧羰基氨基化合物。氨基酸酯同Cbz-Cl的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐氧羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù);苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng)751.1芐氧羰基的引入用Cbz-Cl與游離氨基在用NaOH1.1.1芐氧羰基的引入示例761.1.1芐氧羰基的引入示例61.1.2芐氧羰基的脫去1).催化氫解2).酸解裂解(HBr,TMSI)3).Na/NH3（液）還原實(shí)驗(yàn)室常用簡(jiǎn)潔的方法是催化氫解(用H2或其它供氫體,一般常溫常壓氫化即可);當(dāng)分子中存在對(duì)催化氫解敏感(有芐醚,氯溴碘等)或鈍化催化劑的基團(tuán)(硫醚等)時(shí)，我們就需要采用化學(xué)方法如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）還原等。芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法771.1.2芐氧羰基的脫去1).催化氫解芐氧羰基的脫去主要1.1.2芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn)芐氧羰基的用強(qiáng)酸或Lewis酸脫除時(shí),會(huì)產(chǎn)生芐基的碳正離子,若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí),將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物.781.1.2芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn)芐氧羰基的用強(qiáng)酸或Lew1.1.3芐氧羰基的脫去示例（一）791.1.3芐氧羰基的脫去示例（一）91.1.4芐氧羰基的脫去示例（二）801.1.4芐氧羰基的脫去示例（二）101.2叔丁氧羰基除Cbz保護(hù)基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基的保護(hù)多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的優(yōu)點(diǎn)：Boc-氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;Boc-氨基酸能較長(zhǎng)期的保存而不分解；酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)帶來副反應(yīng)；對(duì)堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；Boc對(duì)催化氫解穩(wěn)定，但比Cbz對(duì)酸要敏感得多。當(dāng)Boc和Cbz同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去Cbz，Boc保持不變，或用酸解脫去Boc而Cbz不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。811.2叔丁氧羰基除Cbz保護(hù)基外，叔丁氧羰基（Boc）也1.2.1叔丁氧羰基的引入游離氨基在用NaOH或NaHCO3

控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很容易與Boc2O反應(yīng)得到Boc保護(hù)的胺。這是引入Boc常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾,并容易除去。有時(shí)對(duì)一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部期刊第一期）。對(duì)水較為敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOHorDMF在40-50℃下進(jìn)行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。

叔丁氧羰基的引入一般方法:821.2.1叔丁氧羰基的引入游離氨基在用NaOH或NaHC1.2.2叔丁氧羰基的引入示例(一)831.2.2叔丁氧羰基的引入示例(一)131.2.3叔丁氧羰基的脫去Boc比Cbz對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和CO2（見下式）。在液相肽的合成中，Boc的脫除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2=1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA會(huì)帶來一些副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2MHCl/有機(jī)溶劑。一般而言，用HCl/二氧六環(huán)比較多見。叔丁氧羰基的脫去:841.2.3叔丁氧羰基的脫去Boc比Cbz對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物1.2.3叔丁氧羰基的脫去一般選用酸性脫除:

用甲醇作溶劑，HCl/EtOAc的組合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在Boc脫除時(shí)不被斷裂。當(dāng)同時(shí)脫除分子中有叔丁酯基(可根據(jù)不同的酸性選擇性脫Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用HCl/MeOH,其可將羧酸變?yōu)榧柞ァＴ贐oc脫去過程中TBDPS和TBDMS基相對(duì)是穩(wěn)定的（在TBS存在，用稀一些的10－20％TFA）在中性的無水條件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脫除Boc外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過控制條件可以得到一定的選擇性。851.2.3叔丁氧羰基的脫去一般選用酸性脫除:用甲醇作溶劑當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)時(shí)，需要添加硫酚(如苯硫酚)來清除叔丁基碳正離子，此舉可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和其他富電子芳環(huán)(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羥基取代苯等等)脫Boc時(shí)的烷基化。也可使用其它的清除劑，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。中性條件TBSOTf/2.6-lutidine的組合或ZnBr2/CH2Cl2也可對(duì)BOC很好的脫除。如果底物對(duì)叔丁基碳正離子特別敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2體系中加碳正離子清除劑伯胺衍生物存在下，ZnBr2/CH2Cl2可以選擇性的脫除仲胺上的Boc？1.2.3叔丁氧羰基的脫去86當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)1.2.4叔丁氧羰基的脫去示例871.2.4叔丁氧羰基的脫去示例171.2.4叔丁氧羰基的脫去示例881.2.4叔丁氧羰基的脫去示例181.2.5叔丁氧羰基的脫去891.2.5叔丁氧羰基的脫去191.3.笏甲氧羰基(Fmoc)Fmoc保護(hù)基的一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)是它對(duì)酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，Boc和芐基可去保護(hù)。Fmoc的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易由簡(jiǎn)單的胺不通過水解來去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。一般而言Fmoc對(duì)氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脫去。Fmoc保護(hù)基可與酸脫去的保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成。

笏甲氧羰基的特點(diǎn):901.3.笏甲氧羰基(Fmoc)Fmoc保護(hù)基的一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)1.3.1笏甲氧羰基的引入用笏甲醇在無水CH2Cl2中與過量的COCl2反應(yīng)可以得到很好產(chǎn)率的Fmoc-Cl（熔點(diǎn)61。5-63℃），所得Fmoc-Cl在二氧六環(huán)/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基酸反應(yīng)則可得到Fmoc保護(hù)的氨基酸(一般不能用強(qiáng)堿)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基)在乙腈/水中導(dǎo)入，該方法在制備氨基酸衍生物時(shí)很少低聚肽生成。目前我們一般更傾向于用Fmoc-OSu上FMoc.笏甲氧羰基的引入一般方法:911.3.1笏甲氧羰基的引入用笏甲醇在無水CH2Cl2中與過量1.3.2笏甲氧羰基的引入示例921.3.2笏甲氧羰基的引入示例221.3.3笏甲氧羰基的脫去Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它對(duì)酸穩(wěn)定，較易通過簡(jiǎn)單的胺（而不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。Fmoc-ValOH在DMF中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，20%的哌啶較快。Fmoc保護(hù)基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)/4MNaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺類的50%CH2Cl2的溶液脫去。另外，Bu4N+F-/DMF在室溫的脫去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。一般我們?cè)诔Ｒ?guī)合成（液相反應(yīng)）不經(jīng)常性使用該保護(hù)基的原因：１.對(duì)堿過于敏感；２.反應(yīng)的副產(chǎn)物。931.3.3笏甲氧羰基的脫去Fmoc同前面提到的Cbz和Bo1.3.4笏甲氧羰基的脫去示例941.3.4笏甲氧羰基的脫去示例241.4.烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同，它對(duì)酸、堿等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在Pd(0)的存在下進(jìn)行Alloc-Cl在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反應(yīng)則可得到Alloc保護(hù)的氨基衍生物。

烯丙氧羰基的特點(diǎn):烯丙氧羰基的引入:951.4.烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到的Cbz、Boc和1.4.1烯丙氧羰基的引入示例961.4.1烯丙氧羰基的引入示例261.4.2烯丙氧羰基的脫去Alloc保護(hù)基對(duì)酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的條件去保護(hù)。在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT/CH3CN/Et3N/H2O去保護(hù)，但隨時(shí)間的增加，這些酯也會(huì)反應(yīng)，并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂。當(dāng)加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐時(shí)，Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH可將Alloc基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌?。另外，Alloc也可在Pd(PPh3)4和HCOOH/TEA或AcOH/NMO催化脫去。

971.4.2烯丙氧羰基的脫去Alloc保護(hù)基對(duì)酸、堿等都有較1.4.3烯丙氧羰基的脫去示例981.4.3烯丙氧羰基的脫去示例281.5三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc,Fmoc和Alloc不同，它對(duì)酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc，F(xiàn)moc和Alloc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行。如TBAF、TEAF和HF等。一般情況下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有機(jī)溶劑，堿的存在下同氨基化合物反應(yīng)則可得到Teoc保護(hù)的氨基衍生物三甲基硅乙氧羰基的引入:991.5三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基(Teo1.5.1三甲基硅乙氧羰基的引入示例1001.5.1三甲基硅乙氧羰基的引入示例301.5.2三甲基硅乙氧羰基的脫去一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脫除主要通過TBAF(四丁基氟化胺)，TEAF(四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)來脫除，在脫除過程中，TBAF將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時(shí)可用TMAF或TEAF來代替。

1011.5.2三甲基硅乙氧羰基的脫去一般三甲基硅乙氧羰基(Te1.6.甲(或乙)氧羰基的引入甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對(duì)一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和芐基等可選擇性去保護(hù)。同Cbz、Fmoc和Alloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3或有機(jī)堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:1021.6.甲(或乙)氧羰基的引入甲（或乙）氧羰基同前面提到的各1.6.1甲(或乙)氧羰基的引入示例1031.6.1甲(或乙)氧羰基的引入示例331.6.2甲(或乙)氧羰基的脫去因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護(hù)，如HBr/HOAc處理、KOH/MeOH、6NHCl和TMSI等。

1041.6.2甲(或乙)氧羰基的脫去因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的第二部分:

?；惏被Ｗo(hù)基105第二部分:?；惏被Ｗo(hù)基352.1.鄰苯二甲?；话愕孽；被岜容^，Pht-氨基酸在接肽時(shí)不易消旋，但它對(duì)堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲酰基衍生物。因此，當(dāng)選用Pht作氨基保護(hù)基時(shí)，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保護(hù)，而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來用皂化去酯的步驟。Pht對(duì)催化氫解、HBr/HOAc處理以及Na/NH3（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去。另外其特性只用于伯胺保護(hù)鄰苯二甲酰基的特點(diǎn):1062.1.鄰苯二甲?；话愕孽；被岜容^，Pht-氨基酸2.1.1鄰苯二甲?；囊胱钕葘?dǎo)入Pht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會(huì)引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來又進(jìn)行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反應(yīng)。而最溫和的方法（見下式）是N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在Na2CO3水溶液中于25℃反應(yīng)10-15分鐘，就可以得到85-95%的Pht-氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時(shí)選擇性地保護(hù)伯胺。鄰苯二甲?；囊?1072.1.1鄰苯二甲?；囊胱钕葘?dǎo)入Pht基的方法是將鄰苯2.1.2鄰苯二甲?；囊胧纠?082.1.2鄰苯二甲?；囊胧纠?82.1.3鄰苯二甲酰基的脫去Pht-氨基衍生物很容易用肼處理脫去。一般用水合肼的醇溶液回流2小時(shí)或用肼的水或醇溶液室溫放置1-2天都可完全脫去Pht保護(hù)基。在此條件下Cbz、Boc、甲?；?、Trt、Tos等均可不受影響。在肼效果差的情況下，用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80℃反應(yīng)5-8小時(shí)是很有效的(見下式)。另外，濃HCl回流也容易脫去Pht保護(hù)基。鄰苯二甲酰基的脫去:1092.1.3鄰苯二甲?；拿撊ht-氨基衍生物很容易用肼處2.1.4鄰苯二甲酰基的脫去示例1102.1.4鄰苯二甲?；拿撊ナ纠?02.2.對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)甲苯磺酰胺一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在吡啶或水溶性堿存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，對(duì)堿性水解和催化還原穩(wěn)定。堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解去保護(hù)是不可能的。同時(shí)Tos的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。Tos-氨基酸的酰氯在NaOH等強(qiáng)堿作用下也很不穩(wěn)定對(duì)甲苯磺?；奶攸c(diǎn)：1112.2.對(duì)甲苯磺酰基對(duì)甲苯磺酰胺一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在吡2.2.1對(duì)甲苯磺?；囊雽?duì)甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有機(jī)堿存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-衍生物1122.2.1對(duì)甲苯磺?；囊雽?duì)甲苯磺酰氯在NaOH、NaH2.2.2對(duì)甲苯磺?；拿撊os基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氫解等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NH3(液)和Li/NH3(液)處理脫去。HBr/苯酚和Mg/MeOH也是比較好的去保護(hù)方法。值得注意的是，Na/NH3(液)的操作比較麻煩，并且會(huì)引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時(shí)HF/MeCN回流也能脫去Tos基。

1132.2.2對(duì)甲苯磺?；拿撊os基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般2.2.3鄰(對(duì))硝基磺?；?Ns)的引入鄰(對(duì))甲苯磺酰基(Ns)作為氨基的保護(hù)基也很常見，其主要優(yōu)點(diǎn)是易于引入，并且脫除條件溫和。2-或4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)(Et3N，CH2Cl2，23℃)，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（HCl10eq，MeOH，60℃，4h）或強(qiáng)堿（NaOH10eq，MeOH，60℃，4h）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定。

1142.2.3鄰(對(duì))硝基磺?；?Ns)的引入鄰(對(duì))甲苯磺酰2.2.4鄰(對(duì))甲苯磺酰基(Ns)的脫除Ns的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（PhSH，K2CO3，DMF，23℃）或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23℃），進(jìn)而生成胺基化合物。其中第二種條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)物（O2NC6H4SCH2COOH）在堿性條件下可以用水洗除去。

1152.2.4鄰(對(duì))甲苯磺?；?Ns)的脫除Ns的脫去也相當(dāng)2.3.三氟乙?；阴；═fa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫去。由于N-Tfa-氨基酸在接肽時(shí)易于消旋，也是采用此保護(hù)基時(shí)應(yīng)該注意的地方。1162.3.三氟乙酰基三氟乙?；═fa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在2.3.1三氟乙酰基的引入由于三氟醋酐同氨基酸反應(yīng)時(shí)易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同甲?；囊胍粯樱诘蜏叵掠谌姿崛芤褐杏萌佐；癁楹谩Ｒ话愣?，CF3COOEt/Et3N/MeOH是較好的方法，可在仲胺存在下，選擇性地保護(hù)伯胺。在TFAA/18-Crown-6/Et3N中，伯胺與18-Crown-6形成絡(luò)合物，可選擇性地?；侔?。而在仲胺存在下，CF3COO-鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將TFA基團(tuán)引入到伯胺。1172.3.1三氟乙?；囊胗捎谌佐被岱磻?yīng)時(shí)易生成2.3.2三氟乙酰基的脫去三氟乙酰胺也是較易去保護(hù)地酰胺之一。Tfa基可以在水或乙醇水溶液中用0.1-0.2NNaOH處理或者用1M哌啶溶液處理很容易地脫去。在K2CO3或Na2CO3/MeOH/H2O條件下，Tfa可在甲基酯存在下于室溫去保護(hù)。也可在NH3/MeOH，HCl/MeOH或通過相轉(zhuǎn)移水解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙醚)脫去。1182.3.2三氟乙酰基的脫去三氟乙酰胺也是較易去保護(hù)地酰胺之2.4其他用于氨基保護(hù)的酰胺特戊酰胺：無a-質(zhì)子，用于芳環(huán)的另外負(fù)離子化。苯甲酰胺：苯甲?；捎糜诜肿釉O(shè)計(jì)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化脫除方法1192.4其他用于氨基保護(hù)的酰胺特戊酰胺：無a-質(zhì)子，用于芳環(huán)第三部分:烷基類氨基保護(hù)基

1.三苯甲基(Trt),2.2,4-二甲氧基芐基(Dmb),

3.對(duì)甲氧基芐基(PMB),

4.芐基(Bn)都是常見的烷基類氨基保護(hù)基它們與酰基類和烷氧羰基類氨基保護(hù)基同等重要。120第三部分:烷基類氨基保護(hù)基1.三苯甲基(Tr3.1.三苯甲基三苯甲基（Trt）是50年代開始用于多肽合成的，也被用于保護(hù)各種氨基，如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等。N-Trt-α-氨基酸的酯不能發(fā)生水解，需要較強(qiáng)的去保護(hù)條件，α-質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他地方的酯可以選擇性的水解。在接肽反應(yīng)中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Trt-Ala以外）一般不能采用混合酸酐法接肽，Trt-氨基酸的酯不能水解，也就不能用疊氮法接肽，而只能采用DCC這類方法來接肽。但Trt的立體位阻只表現(xiàn)在對(duì)Trt-氨基酸的反應(yīng)影響上，因此對(duì)長(zhǎng)鏈肽的末端氨基的保護(hù)來說，Trt還是可用的，特別是對(duì)于帶有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化氫解來實(shí)現(xiàn)Cbz和Boc之間的選擇性脫去，采用Trt則將較好的選擇。1213.1.三苯甲基三苯甲基（Trt）是50年代開始用于多肽合3.1.1三苯甲基的引入因Trt立體位阻很大，一般Trt-氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外），強(qiáng)烈條件（如高溫）易引起消旋。Trt引入常用（吡咯、吡唑和咪唑等可用類似反應(yīng)）：先制得Trt-氨基酸芐酯，再控制吸氫量選擇性氫解，但有部分Trt被氫化，需除去伴生自由氨基酸。用過量Trt-Cl，生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc處理脫去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸。是用肽的酯同Trt-Cl反應(yīng)得到Trt-肽酯，后者容易皂化而不存在Trt的立體位阻作用。用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和Trt-Cl/TMSCl/Et3N也容易得到Trt-氨基酸。1223.1.1三苯甲基的引入因Trt立體位阻很大，一般Trt3.1.2三苯甲基的引入示例1233.1.2三苯甲基的引入示例533.1.3三苯甲基的脫去Trt容易用酸脫去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液在30℃或回流數(shù)分鐘順利除去。這時(shí)N-Boc和O-But可以穩(wěn)定不動(dòng)。其他如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA都能很方便的脫去Trt。Trt對(duì)酸的敏感程度還隨所用的酸的不同而異，例如Trt對(duì)醋