免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)課件

一例PD-1抑制劑治療肺癌所致irAEs匯報(bào)人：袁燕指導(dǎo)老師：符一嵐一例PD-1抑制劑治療肺癌所致irAEs匯報(bào)人：袁01目錄病史介紹治療進(jìn)展討論分析020301目錄病史介紹治療進(jìn)展討論分析020301病史介紹01病史介紹病歷號(hào)：417740患者：女，47歲，58kg，漢族主訴：肺腺癌靶向治療后半年耐藥，第四周期化療后14天入院日期：2019年02月25日基本信息出院日期：2019年03月13日病歷號(hào)：417740患者：女，47歲，58kg，漢族主訴：肺現(xiàn)病史患者于2018年6月因“咳嗽2月、氣促1月”就診于湘雅三醫(yī)院，行CT示右肺門占位（4.8*3.8m），考慮中央型肺癌并右側(cè)胸膜、右肺門及縱膈內(nèi)淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，繼發(fā)右肺中葉阻塞性肺不張，右肺胸腔大量積液，右肺下葉膨脹不全。行胸腔穿刺引流，于2018.6.29行胸腔鏡臟層及壁層胸膜結(jié)節(jié)活檢提示轉(zhuǎn)移性中低分化腺癌。于2018.7.13開始盲服吉非替尼，2018.8.7湘雅三醫(yī)院復(fù)查CT提示占位（2.2*2.7cm）及淋巴結(jié)較前縮小，右肺下葉新發(fā)病灶（3.4*2cm），轉(zhuǎn)移灶可能?；驒z測：EGFR野生型?；颊呃^續(xù)口服吉非替尼。于2018.11.14至湘雅三醫(yī)院復(fù)查右肺病灶較前增大，右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。于2018.11.19會(huì)診病理切片意見：（臟層及壁層胸膜結(jié)節(jié)）檢材見纖維肌肉組織中少量分化差的腺癌浸潤，結(jié)合外院免疫組化檢查所見考慮肺來源的轉(zhuǎn)移癌。于2018.11.27-12.21予以培美曲塞750mg+卡鉑450mg化療2周期，于2019.1.14行CT示：1.右肺癌綜合治療后，右下肺多發(fā)腫塊影部分較前增大，右下肺多發(fā)結(jié)節(jié)影較前縮小減少，縱隔內(nèi)及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)大致同前，雙側(cè)胸腔少量積液較前減少。2.雙肺多發(fā)淡薄小結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，建議追蹤觀察。3.左下肺小鈣化灶同前。4.頭部、上下腹部CT掃描未見明顯異常。于2019.1.23行肺部腫塊穿刺活檢，病理診斷：（肺腫塊穿刺）結(jié)合免疫組化標(biāo)記結(jié)果，符合腺癌，大致中分化。免疫組化：TTF-1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-?；颊呒膊∵M(jìn)展，符合“重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液治療晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及抗腫瘤療效的I期臨床研究”方案所有的入組標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有排除標(biāo)準(zhǔn)。于2019.1.28按臨床試驗(yàn)方案用藥；靜脈滴注GLS-010，240mg，于2019.1.28出院。于2018.2.11再次入院，按臨床試驗(yàn)方案用藥；靜脈滴注GLS-010，240mg，患者治療結(jié)束，于2019.2.12出院?，F(xiàn)病史患者于2018年6月因“咳嗽2月、氣促1月”就診于湘雅化療療程化療日期醫(yī)院方案療效2018.7.13-11.14外院吉非替尼250mgPD22018.11.27-12.21本院

2周期培美曲塞750mg+卡鉑450mgPD12019.1.28本院GLS-010240mgNA12019.2.11本院GLS-010240mgNA化學(xué)藥物治療史GLS-010240mg：重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液240mg（廣州譽(yù)衡生物科技有限公司，項(xiàng)目編號(hào)為YH-S001-01）化療療程化療日期醫(yī)院方案療效2018.7.13-11.14外0204010305既往史既往高血壓2級(jí)中危，自服“吲達(dá)帕胺”，HPV39（+）否認(rèn)“冠心病、糖尿病”等慢性疾病史、“肝炎，結(jié)核”等傳染病病史、手術(shù)、外傷史、輸血史。否認(rèn)有食物藥物過敏史。預(yù)防接種史不詳。月經(jīng)史17歲初潮，未絕經(jīng)，平素月經(jīng)量中等，色紅，無血塊及痛經(jīng)史。20歲結(jié)婚，37歲再婚，未育，配偶體健。個(gè)人史生于長沙，無外地及疫區(qū)居住史。無吸煙飲酒史及其他不良嗜好。家族遺傳史否認(rèn)家族遺傳病史?，F(xiàn)用藥史吲達(dá)帕胺片2.5mgBid口服0204010305既往史既往高血壓2級(jí)中危，自服“吲達(dá)帕胺發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，胸廓對(duì)稱無畸形，雙肺語顫傳導(dǎo)正常，叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，無胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動(dòng)位于第Ⅴ肋間左鎖骨中線內(nèi)0.5cm處，未觸及震顫，心界叩診不大，心率90次/分，律齊，無雜音。腹部平坦，腹式呼吸存在，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，Murphy征陰性，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無叩痛，雙腎區(qū)無叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音約3次/分。體格檢查?？茩z查一般情況可，雙側(cè)鎖骨上未捫及腫大淋巴結(jié)，唇無發(fā)紺，頸靜脈不充盈，氣管居中，甲狀腺無腫大，胸廓無畸形，胸壁無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率90次/分鐘，律齊，無雜音，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。輔助檢查2018.6.29湘雅三醫(yī)院胸腔鏡臟層及壁層胸膜結(jié)節(jié)活檢示：轉(zhuǎn)移性中低分化腺癌；2018.08.10基因檢測：EGFR（-）2019.1.14CT示：1.右肺癌綜合治療后，右下肺多發(fā)腫塊影部分較前增大，右下肺多發(fā)結(jié)節(jié)影較前縮小減少，縱隔內(nèi)及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)大致同前，雙側(cè)胸腔少量積液較前減少。2.雙肺多發(fā)淡薄小結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，建議追蹤觀察。3.左下肺小鈣化灶同前。4.頭部、上下腹部CT掃描未見明顯異常。2019.1.23行肺部腫塊穿刺活檢，病理診斷：（肺腫塊穿刺）結(jié)合免疫組化標(biāo)記結(jié)果，符合腺癌，大致中分化。免疫組化：TTF-1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，胸廓對(duì)稱無畸形，雙肺語顫傳導(dǎo)正常，叩診呈入院診斷出院診斷1.原發(fā)性支氣管肺癌中央型腺癌T4N3M1aIVa期胸腔積液EGFR（-）2.高血壓2級(jí)中危組1.原發(fā)性支氣管肺癌中央型腺癌T4N3M1aIVa期胸腔積液EGFR（-）2.高血壓2級(jí)中危組3.甲狀腺功能亢進(jìn)4.肝功能損傷入院診斷出院診斷1.原發(fā)性支氣管肺癌02治療進(jìn)展02治療進(jìn)展藥物給藥方法用法用量評(píng)價(jià)GLS-010240mg靜脈滴注240mg（D1）合理吲達(dá)帕胺片口服2.5mg口服Bid（既往高血壓病史合并用藥）合理GLS-010240mg：重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液240mg（廣州譽(yù)衡生物科技有限公司，項(xiàng)目編號(hào)為YH-S001-01）初始治療方案藥物給藥方法用法用量評(píng)價(jià)GLS-010240mg靜脈滴注2初始治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能引起一系列免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），這些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、生殖、皮膚、神經(jīng)、血液、骨骼肌肉等多個(gè)系統(tǒng)；大多數(shù)irAE是輕至中度的，偶爾會(huì)發(fā)生危及生命的irAEs；皮膚、腸、內(nèi)分泌、肺和肌肉骨骼不良反應(yīng)相對(duì)常見；心血管、血液、腎臟、神經(jīng)和眼部副作用也可發(fā)生，但相對(duì)少見。ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.初始治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能引起一系列免疫相關(guān)不患者因確診肺腺癌靶向治療后半年耐藥，第四周期化療后14天入院。患者訴感乏力，伴有右側(cè)胸背痛不適，偶有咳嗽、咳痰，無胸悶、氣促等不適，精神、食納、睡眠可，大小便正常，檢查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血生化、尿沉渣、凝血功能、甲測五項(xiàng)、心電圖等。2.26（D2）輔助檢查：甲測五項(xiàng):游離甲狀腺素7.10NG/DL，游離三碘甲狀腺原氨酸18.75PG/ML,甲狀腺素>24.86UG/DL,三碘甲狀腺原氨酸3.85NG/ML,促甲狀腺素0.006UIU/ML。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶97.00U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶78.90U/L,總膽紅素29.74μmol/L,直接膽紅素10.33μmol/L,總蛋白59.40g/L。心電圖檢查：竇性心動(dòng)過速。血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、空腹血糖、心肌酶基本正常。治療進(jìn)展2.26（D2）輔助檢查：甲測五項(xiàng):游離甲狀腺素7.10N類別

藥名、劑量、給藥途徑用藥時(shí)間補(bǔ)液維生素C3g+氯化鉀注射10ml+5%GS500mlivgttQd2019.02.27-03.13護(hù)肝注射用還原型谷胱甘肽1.2g+5%GS250mlivgttQd2019.02.27-03.13護(hù)肝注射用復(fù)方甘草酸苷160mg+葡萄糖氯化鉀注射液250mlivgttQd2019.02.27護(hù)肝注射用復(fù)方甘草酸苷80mg+5%GS100mlivgttQd2019.02.28-03.13減少irAEs地塞米松磷酸鈉注射液5mg+NS100mlivgttQd2019.02.27-02-28補(bǔ)鉀氯化鉀緩釋片2片POTid2019.02.27-03.06治療竇性心率過快普萘洛爾片10mgPOBid2019.02.27-03.11治療甲亢甲巰咪唑片10mgPOBid2019.02.27-03.13治療進(jìn)展注射用復(fù)方甘草酸苷推薦NS或5%GS溶解，給藥濃度以40mg（以甘草酸苷計(jì)）/20ml為宜，日最大劑量為200mg（以甘草酸苷計(jì)）類別藥名、劑量、給藥途徑用藥時(shí)間補(bǔ)液維生素C3g+氯化藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗甲狀腺藥物,甲巰咪唑可能引起粒細(xì)胞減少、過敏、嗜睡、發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝功能異常等副作用。其中,最為嚴(yán)重和最為常見的是粒細(xì)胞減少每周復(fù)查肝功能和血常規(guī)檢測白細(xì)胞變化；動(dòng)態(tài)觀察，T3、T4、TSH變化，治療過程中出現(xiàn)甲減或甲狀腺明顯腫大可酌情加用左甲狀腺素(LT4),減少ATD劑量β-受體阻滯劑可以改善患者交感神經(jīng)興奮癥狀,對(duì)抗甲狀腺激素過量所致的高代謝表現(xiàn)如心悸、心動(dòng)過速、興奮不寧、哆嗦等,當(dāng)心率降到80次/min以下,甲狀腺激素水平恢復(fù)正常后即可停用

用藥宣教氯化鉀緩釋片不可掰開，應(yīng)整片吞服。進(jìn)食含鉀、鈣豐富的食物。碘隔離：禁食海帶、海魚、海蟄皮等含碘高的食物。由于碘在空氣中或受熱后極易揮發(fā)，故只需將碘鹽放在空氣中或稍加熱即可使用。蒙世文.藥物治療甲亢及藥學(xué)服務(wù)[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(21):184-185.藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗甲狀腺藥物,甲巰咪唑可能引起粒細(xì)患者訴乏力同前，伴有右側(cè)胸背痛不適，無咳嗽咳痰、胸悶氣促等不適，精神、食納、睡眠可，大小便正常，體查：一般情況可，雙側(cè)鎖骨上未捫及腫大淋巴結(jié)，唇無發(fā)紺，頸靜脈不充盈，氣管居中，胸廓無畸形，胸壁無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率62次/分鐘，律齊，無雜音，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。復(fù)查腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)基本正常。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶72.90U/L。3.1（D4）擇期復(fù)查甲狀腺功能,當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常且心率降到80次/min以下停用β-受體阻滯劑（普萘洛爾片）醋酸地塞米松片晨服，長期使用時(shí)注意監(jiān)測血糖，考慮使用質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑預(yù)防較高胃炎風(fēng)險(xiǎn)，提供維生素D和鈣預(yù)防骨質(zhì)疏松，防止機(jī)會(huì)性感染。治療進(jìn)展患者訴乏力同前，伴有右側(cè)胸背痛不適，無咳嗽咳痰、胸悶氣促等不患者靜脈滴注GLS-010，240mg，輸注完成后留觀2小時(shí)，訴用藥期間無不適，無咳嗽、胸痛等不適癥狀。精神食欲睡眠可，二便可?；颊卟∏榉€(wěn)定，今日出院。3.13（出院）GLS-010240mg：重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液240mg（廣州譽(yù)衡生物科技有限公司，項(xiàng)目編號(hào)為YH-S001-01）治療進(jìn)展患者靜脈滴注GLS-010，240mg，輸注完成后留觀2小時(shí)出院醫(yī)囑1.日常要低鹽、低脂高蛋白、高維生素的飲食，如牛奶、雞蛋、水果、蔬菜等，增加機(jī)體抗病能力。2.注意休息，注意口腔衛(wèi)生和個(gè)人衛(wèi)生，預(yù)防感染。盡量不要到人群擁擠的地方去。若去，要戴口罩。3.保持心情愉快。4.多喝水，促進(jìn)藥物的排泄減少毒副反應(yīng)。5.注意PICC管護(hù)理。出院宣教1.出院后繼續(xù)口服醋酸地塞米松片2.25mgqdpo；2.復(fù)查血常規(guī)2-3次/周和肝功能，異常請及時(shí)處理；3.注意監(jiān)測血壓，病情如變化，如咳嗽、胸痛、呼吸困難、咯血等隨時(shí)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或返院治療；4.2019.03.27下程化療日期，提前來院預(yù)約。治療進(jìn)展02出院醫(yī)囑1.日常要低鹽、低脂高蛋白、高維生素的飲食，如牛奶、目的2.273.13.43.63.113.13補(bǔ)液維生素C3g+氯化鉀注射10ml+5%GS500mlivgttQd護(hù)肝注射用還原型谷胱甘肽1.2g+5%GS250mlivgttQd護(hù)肝注射用復(fù)方甘草酸苷80mg+5%GS100mlivgttQd補(bǔ)鉀氯化鉀緩釋片2片POTid治心動(dòng)過速普萘洛爾片10mgPOBid治療甲亢甲巰咪唑片10mgPOBid減少irAEs醋酸地塞米松片4.5mgPOQd醋酸地塞米松片2.25mgPOQd止痛鹽酸嗎啡片5mgPO免疫治療GCP重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液240mg+5%GS200mlivgtt主要治療藥物目的2.273.13.43.63.113.13補(bǔ)液維生素C03討論分析03討論分析032、PD-1抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)？1、與傳統(tǒng)化療引起的不良反應(yīng)相比，免疫治療引起的irAEs有何特點(diǎn)？032、PD-1抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)？1、與傳統(tǒng)化療引起的不良反BrahmerJR,etal.Journalofoncologypractice,2018,14(4):247-249.王雅坤,張小田.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性風(fēng)險(xiǎn)分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2017,53:7.TripathyD,LacoutureME.AdverseEventswithTargetedTherapiesandImmunotherapies[J].2016.發(fā)生機(jī)制發(fā)生模式處理方式化療相關(guān)不良反應(yīng)機(jī)制尚不明確，通常為非特異性的，而在某些情況下，是特異的呈劑量依賴和周期依賴；化療周期越多，毒性越嚴(yán)重且越頻繁；呈相加或協(xié)同性：聯(lián)合多種不同化療藥物，毒性越嚴(yán)重通常在停藥后可恢復(fù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)與藥物作用機(jī)制有關(guān)，激活的免疫系統(tǒng)不僅作用于腫瘤，還作用于身體其他組織呈劑量依賴性，但非周期依賴性：在治療1或2周期時(shí)，就可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)可能需要停藥，并治療毒性由于免疫療法作用機(jī)制與傳統(tǒng)化療不同，因此，這種療法會(huì)引起獨(dú)特的治療反應(yīng)以及相應(yīng)的不良反應(yīng)；免疫療法所導(dǎo)致的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)存在本質(zhì)的不同。irAEs與化療不良反應(yīng)的區(qū)別BrahmerJR,etal.JournalofManJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2018Jun;14(3):141-152.一項(xiàng)薈萃分析，共納入了20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，包含10794例患5種不同腫瘤的患者，比較免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療或其他聯(lián)合方案治療的不良事件發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。研究旨在對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療所引起的致死性毒性、不良事件和停藥不良事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量風(fēng)險(xiǎn)?！c化療引起的不良反應(yīng)相比，irAEs整體發(fā)生率較低，耐受性較好RR（95%CI）與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)致停藥的irAEs0.42（0.35-0.51）↓58%3-5級(jí)irAEs0.39（0.26-0.58）↓61%任何級(jí)別0.48（0.44-0.46）↓52%meta分析：PD-1/PD-L1抑制劑vs化療的各種不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)ManJ,etal.AsiaPacJClinPuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.劑量限制性毒性閾值治療窗療效閾值治療時(shí)間時(shí)間生物學(xué)效應(yīng)/血漿濃度免疫治療作用警告化療免疫治療與化療相比，免疫治療所引起的免疫相關(guān)不良事件可能存在延遲發(fā)作，且持續(xù)時(shí)間較長。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的延遲效應(yīng)可能發(fā)生在啟動(dòng)抗PD-1治療后的1年內(nèi)，醫(yī)生在患者隨訪時(shí)不能忽略了這一點(diǎn)。PuzanovI,etal.JImmunother不同的irAE發(fā)生時(shí)間不同，大部分可逆WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:2691–2697.EigentlerTK,etal.CancerTreatRev.2016Apr;45:7-18.300252015105010203040估計(jì)發(fā)生不良反應(yīng)的患者比例（%）周PD-1/PD-L1抑制劑PD-1單抗的不良反應(yīng)通常都可以恢復(fù)正常，其中內(nèi)分泌不良反應(yīng)恢復(fù)所需時(shí)間最長。消化道皮膚肺內(nèi)分泌腎肝臟不同的irAE發(fā)生時(shí)間不同，大部分可逆WeberJ,etBrahmerJR,etal.JClinOncol.2018Jun10;36(17):1714-1768.HaanenJBAG,etal.AnnOncol.2018Jun15.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.ThompsonJA,etal.JNatlComprCancNetw.2018May;16(5S):594-596.2017年-SITC指南2018年-ASCO指南2018年-ESMO指南2019年-NCCN指南為了更好地指導(dǎo)臨床上irAEs的管理，權(quán)威組織出臺(tái)了多個(gè)指南/共識(shí)BrahmerJR,etal.JClinOnco甲亢：體重減輕、心悸、熱耐受不耐、震顫、焦慮、腹瀉和其它高代謝活性的癥狀高游離T4或高總T3伴低TSH或正常TSH甲減：存在無法解釋的疲勞、體重增加、脫發(fā)、寒冷耐受不良、便秘、抑郁癥和其它認(rèn)知癥狀高TSH和低游離T4PD-1抑制劑irAEs：甲狀腺功能異常甲亢：甲減：PD-1抑制劑irAEs：甲狀腺功能異常010203如果存在以下情況，需及時(shí)報(bào)告出現(xiàn)甲亢或甲減的癥狀和體征監(jiān)測監(jiān)測患者甲狀腺功能（起始治療、治療期間、根據(jù)臨床評(píng)估需要）需注意甲狀腺疾病的臨床癥狀和體征免疫相關(guān)甲狀腺疾病管理措施甲減可使用激素替代治療，無需中斷替代治療，或使用皮質(zhì)類固醇。可以對(duì)癥處理甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生≥3級(jí)甲亢：暫停使用，直至恢復(fù)至≤1級(jí)，3級(jí)或4級(jí)甲亢改善至2級(jí)或更低，如需要可考慮在皮質(zhì)類固醇劑量降低后繼續(xù)使用PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.張?jiān)娒竦?，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤的不良反應(yīng)及管理策略[J].中國腫瘤臨床2018年第45卷第12期：609-613

010203如果存在以下情況，需及時(shí)報(bào)告出現(xiàn)甲亢或甲減的癥狀PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.PuzanovI,etal.JImmunotherPuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.PuzanovI,etal.JImmunotherPD-1抑制劑irAEs：肝炎肝炎：大多數(shù)為無癥狀性免疫相關(guān)性肝炎丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，合并或不合并膽紅素升高，少數(shù)患者會(huì)伴有發(fā)熱出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位時(shí)間為免疫治療后6-14周PD-1抑制劑irAEs：肝炎肝炎：0102如果存在以下情況，需及時(shí)報(bào)告免疫相關(guān)肝炎管理措施PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.劉甜，胡毅.

PD-1／PD-L1抑制劑免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及其處理綜述[J].AcadJChinPLAMedschMar2018，39(3)：251-255黃疸嚴(yán)重惡心或嘔吐或容易擦傷或出血2級(jí)不良反應(yīng)：激素治療（初始劑量：潑尼松0.5-1mg/kg/d，或等效激素，隨后逐漸減量），需每天復(fù)查監(jiān)測肝功能動(dòng)態(tài)變化，可行CT掃描或肝活檢，與其他自身免疫性肝炎相鑒別≥3級(jí)不良反應(yīng)：激素治療（初始劑量：潑尼松1-2mg/kg/d，或等效激素，隨后逐漸減量）根據(jù)肝酶嚴(yán)重程度：暫?；蛴谰猛Ｋ?102如果存在以下情況，需及時(shí)報(bào)告免疫相關(guān)肝炎管理措施PuPuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.PuzanovI,etal.JImmunother總結(jié)ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.HorvatTZ,etal.JClinOncol.2015;33:3193-3198BrahmerJR,etal.Journalofoncologypractice,2018,14(4):247-249.王雅坤,張小田.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性風(fēng)險(xiǎn)分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2017,53:7.免疫療法所導(dǎo)致的irAEs與傳統(tǒng)化療藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)存在本質(zhì)的不同；irAEs存在延遲發(fā)作，且持續(xù)時(shí)間較長，但整體發(fā)生率較低，耐受性較好；大多數(shù)irAEs可通過暫停給藥±皮質(zhì)類固醇激素得以控制，且大部分可以逆轉(zhuǎn),激素治療不影響免疫治療療效；臨床上，PD-1抑制劑以肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌毒性、腎炎為主，不同不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間不同，但大部分可在給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委熁蛲Ｓ肞D-1單抗后緩解。總結(jié)ChampiatS,etal.AnnOn謝謝大家！2019.5.29謝謝大家！2019.5.29一例PD-1抑制劑治療肺癌所致irAEs匯報(bào)人：袁燕指導(dǎo)老師：符一嵐一例PD-1抑制劑治療肺癌所致irAEs匯報(bào)人：袁01目錄病史介紹治療進(jìn)展討論分析020301目錄病史介紹治療進(jìn)展討論分析020301病史介紹01病史介紹病歷號(hào)：417740患者：女，47歲，58kg，漢族主訴：肺腺癌靶向治療后半年耐藥，第四周期化療后14天入院日期：2019年02月25日基本信息出院日期：2019年03月13日病歷號(hào)：417740患者：女，47歲，58kg，漢族主訴：肺現(xiàn)病史患者于2018年6月因“咳嗽2月、氣促1月”就診于湘雅三醫(yī)院，行CT示右肺門占位（4.8*3.8m），考慮中央型肺癌并右側(cè)胸膜、右肺門及縱膈內(nèi)淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，繼發(fā)右肺中葉阻塞性肺不張，右肺胸腔大量積液，右肺下葉膨脹不全。行胸腔穿刺引流，于2018.6.29行胸腔鏡臟層及壁層胸膜結(jié)節(jié)活檢提示轉(zhuǎn)移性中低分化腺癌。于2018.7.13開始盲服吉非替尼，2018.8.7湘雅三醫(yī)院復(fù)查CT提示占位（2.2*2.7cm）及淋巴結(jié)較前縮小，右肺下葉新發(fā)病灶（3.4*2cm），轉(zhuǎn)移灶可能?；驒z測：EGFR野生型?；颊呃^續(xù)口服吉非替尼。于2018.11.14至湘雅三醫(yī)院復(fù)查右肺病灶較前增大，右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。于2018.11.19會(huì)診病理切片意見：（臟層及壁層胸膜結(jié)節(jié)）檢材見纖維肌肉組織中少量分化差的腺癌浸潤，結(jié)合外院免疫組化檢查所見考慮肺來源的轉(zhuǎn)移癌。于2018.11.27-12.21予以培美曲塞750mg+卡鉑450mg化療2周期，于2019.1.14行CT示：1.右肺癌綜合治療后，右下肺多發(fā)腫塊影部分較前增大，右下肺多發(fā)結(jié)節(jié)影較前縮小減少，縱隔內(nèi)及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)大致同前，雙側(cè)胸腔少量積液較前減少。2.雙肺多發(fā)淡薄小結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，建議追蹤觀察。3.左下肺小鈣化灶同前。4.頭部、上下腹部CT掃描未見明顯異常。于2019.1.23行肺部腫塊穿刺活檢，病理診斷：（肺腫塊穿刺）結(jié)合免疫組化標(biāo)記結(jié)果，符合腺癌，大致中分化。免疫組化：TTF-1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。患者疾病進(jìn)展，符合“重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液治療晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及抗腫瘤療效的I期臨床研究”方案所有的入組標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有排除標(biāo)準(zhǔn)。于2019.1.28按臨床試驗(yàn)方案用藥；靜脈滴注GLS-010，240mg，于2019.1.28出院。于2018.2.11再次入院，按臨床試驗(yàn)方案用藥；靜脈滴注GLS-010，240mg，患者治療結(jié)束，于2019.2.12出院?，F(xiàn)病史患者于2018年6月因“咳嗽2月、氣促1月”就診于湘雅化療療程化療日期醫(yī)院方案療效2018.7.13-11.14外院吉非替尼250mgPD22018.11.27-12.21本院

2周期培美曲塞750mg+卡鉑450mgPD12019.1.28本院GLS-010240mgNA12019.2.11本院GLS-010240mgNA化學(xué)藥物治療史GLS-010240mg：重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液240mg（廣州譽(yù)衡生物科技有限公司，項(xiàng)目編號(hào)為YH-S001-01）化療療程化療日期醫(yī)院方案療效2018.7.13-11.14外0204010305既往史既往高血壓2級(jí)中危，自服“吲達(dá)帕胺”，HPV39（+）否認(rèn)“冠心病、糖尿病”等慢性疾病史、“肝炎，結(jié)核”等傳染病病史、手術(shù)、外傷史、輸血史。否認(rèn)有食物藥物過敏史。預(yù)防接種史不詳。月經(jīng)史17歲初潮，未絕經(jīng)，平素月經(jīng)量中等，色紅，無血塊及痛經(jīng)史。20歲結(jié)婚，37歲再婚，未育，配偶體健。個(gè)人史生于長沙，無外地及疫區(qū)居住史。無吸煙飲酒史及其他不良嗜好。家族遺傳史否認(rèn)家族遺傳病史?，F(xiàn)用藥史吲達(dá)帕胺片2.5mgBid口服0204010305既往史既往高血壓2級(jí)中危，自服“吲達(dá)帕胺發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，胸廓對(duì)稱無畸形，雙肺語顫傳導(dǎo)正常，叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，無胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動(dòng)位于第Ⅴ肋間左鎖骨中線內(nèi)0.5cm處，未觸及震顫，心界叩診不大，心率90次/分，律齊，無雜音。腹部平坦，腹式呼吸存在，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，Murphy征陰性，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無叩痛，雙腎區(qū)無叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音約3次/分。體格檢查專科檢查一般情況可，雙側(cè)鎖骨上未捫及腫大淋巴結(jié)，唇無發(fā)紺，頸靜脈不充盈，氣管居中，甲狀腺無腫大，胸廓無畸形，胸壁無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率90次/分鐘，律齊，無雜音，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。輔助檢查2018.6.29湘雅三醫(yī)院胸腔鏡臟層及壁層胸膜結(jié)節(jié)活檢示：轉(zhuǎn)移性中低分化腺癌；2018.08.10基因檢測：EGFR（-）2019.1.14CT示：1.右肺癌綜合治療后，右下肺多發(fā)腫塊影部分較前增大，右下肺多發(fā)結(jié)節(jié)影較前縮小減少，縱隔內(nèi)及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)大致同前，雙側(cè)胸腔少量積液較前減少。2.雙肺多發(fā)淡薄小結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，建議追蹤觀察。3.左下肺小鈣化灶同前。4.頭部、上下腹部CT掃描未見明顯異常。2019.1.23行肺部腫塊穿刺活檢，病理診斷：（肺腫塊穿刺）結(jié)合免疫組化標(biāo)記結(jié)果，符合腺癌，大致中分化。免疫組化：TTF-1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，胸廓對(duì)稱無畸形，雙肺語顫傳導(dǎo)正常，叩診呈入院診斷出院診斷1.原發(fā)性支氣管肺癌中央型腺癌T4N3M1aIVa期胸腔積液EGFR（-）2.高血壓2級(jí)中危組1.原發(fā)性支氣管肺癌中央型腺癌T4N3M1aIVa期胸腔積液EGFR（-）2.高血壓2級(jí)中危組3.甲狀腺功能亢進(jìn)4.肝功能損傷入院診斷出院診斷1.原發(fā)性支氣管肺癌02治療進(jìn)展02治療進(jìn)展藥物給藥方法用法用量評(píng)價(jià)GLS-010240mg靜脈滴注240mg（D1）合理吲達(dá)帕胺片口服2.5mg口服Bid（既往高血壓病史合并用藥）合理GLS-010240mg：重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液240mg（廣州譽(yù)衡生物科技有限公司，項(xiàng)目編號(hào)為YH-S001-01）初始治療方案藥物給藥方法用法用量評(píng)價(jià)GLS-010240mg靜脈滴注2初始治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能引起一系列免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），這些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、生殖、皮膚、神經(jīng)、血液、骨骼肌肉等多個(gè)系統(tǒng)；大多數(shù)irAE是輕至中度的，偶爾會(huì)發(fā)生危及生命的irAEs；皮膚、腸、內(nèi)分泌、肺和肌肉骨骼不良反應(yīng)相對(duì)常見；心血管、血液、腎臟、神經(jīng)和眼部副作用也可發(fā)生，但相對(duì)少見。ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.初始治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能引起一系列免疫相關(guān)不患者因確診肺腺癌靶向治療后半年耐藥，第四周期化療后14天入院?；颊咴V感乏力，伴有右側(cè)胸背痛不適，偶有咳嗽、咳痰，無胸悶、氣促等不適，精神、食納、睡眠可，大小便正常，檢查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血生化、尿沉渣、凝血功能、甲測五項(xiàng)、心電圖等。2.26（D2）輔助檢查：甲測五項(xiàng):游離甲狀腺素7.10NG/DL，游離三碘甲狀腺原氨酸18.75PG/ML,甲狀腺素>24.86UG/DL,三碘甲狀腺原氨酸3.85NG/ML,促甲狀腺素0.006UIU/ML。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶97.00U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶78.90U/L,總膽紅素29.74μmol/L,直接膽紅素10.33μmol/L,總蛋白59.40g/L。心電圖檢查：竇性心動(dòng)過速。血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、空腹血糖、心肌酶基本正常。治療進(jìn)展2.26（D2）輔助檢查：甲測五項(xiàng):游離甲狀腺素7.10N類別

藥名、劑量、給藥途徑用藥時(shí)間補(bǔ)液維生素C3g+氯化鉀注射10ml+5%GS500mlivgttQd2019.02.27-03.13護(hù)肝注射用還原型谷胱甘肽1.2g+5%GS250mlivgttQd2019.02.27-03.13護(hù)肝注射用復(fù)方甘草酸苷160mg+葡萄糖氯化鉀注射液250mlivgttQd2019.02.27護(hù)肝注射用復(fù)方甘草酸苷80mg+5%GS100mlivgttQd2019.02.28-03.13減少irAEs地塞米松磷酸鈉注射液5mg+NS100mlivgttQd2019.02.27-02-28補(bǔ)鉀氯化鉀緩釋片2片POTid2019.02.27-03.06治療竇性心率過快普萘洛爾片10mgPOBid2019.02.27-03.11治療甲亢甲巰咪唑片10mgPOBid2019.02.27-03.13治療進(jìn)展注射用復(fù)方甘草酸苷推薦NS或5%GS溶解，給藥濃度以40mg（以甘草酸苷計(jì)）/20ml為宜，日最大劑量為200mg（以甘草酸苷計(jì)）類別藥名、劑量、給藥途徑用藥時(shí)間補(bǔ)液維生素C3g+氯化藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗甲狀腺藥物,甲巰咪唑可能引起粒細(xì)胞減少、過敏、嗜睡、發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝功能異常等副作用。其中,最為嚴(yán)重和最為常見的是粒細(xì)胞減少每周復(fù)查肝功能和血常規(guī)檢測白細(xì)胞變化；動(dòng)態(tài)觀察，T3、T4、TSH變化，治療過程中出現(xiàn)甲減或甲狀腺明顯腫大可酌情加用左甲狀腺素(LT4),減少ATD劑量β-受體阻滯劑可以改善患者交感神經(jīng)興奮癥狀,對(duì)抗甲狀腺激素過量所致的高代謝表現(xiàn)如心悸、心動(dòng)過速、興奮不寧、哆嗦等,當(dāng)心率降到80次/min以下,甲狀腺激素水平恢復(fù)正常后即可停用

用藥宣教氯化鉀緩釋片不可掰開，應(yīng)整片吞服。進(jìn)食含鉀、鈣豐富的食物。碘隔離：禁食海帶、海魚、海蟄皮等含碘高的食物。由于碘在空氣中或受熱后極易揮發(fā)，故只需將碘鹽放在空氣中或稍加熱即可使用。蒙世文.藥物治療甲亢及藥學(xué)服務(wù)[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(21):184-185.藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗甲狀腺藥物,甲巰咪唑可能引起粒細(xì)患者訴乏力同前，伴有右側(cè)胸背痛不適，無咳嗽咳痰、胸悶氣促等不適，精神、食納、睡眠可，大小便正常，體查：一般情況可，雙側(cè)鎖骨上未捫及腫大淋巴結(jié)，唇無發(fā)紺，頸靜脈不充盈，氣管居中，胸廓無畸形，胸壁無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率62次/分鐘，律齊，無雜音，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。復(fù)查腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)基本正常。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶72.90U/L。3.1（D4）擇期復(fù)查甲狀腺功能,當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常且心率降到80次/min以下停用β-受體阻滯劑（普萘洛爾片）醋酸地塞米松片晨服，長期使用時(shí)注意監(jiān)測血糖，考慮使用質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑預(yù)防較高胃炎風(fēng)險(xiǎn)，提供維生素D和鈣預(yù)防骨質(zhì)疏松，防止機(jī)會(huì)性感染。治療進(jìn)展患者訴乏力同前，伴有右側(cè)胸背痛不適，無咳嗽咳痰、胸悶氣促等不患者靜脈滴注GLS-010，240mg，輸注完成后留觀2小時(shí)，訴用藥期間無不適，無咳嗽、胸痛等不適癥狀。精神食欲睡眠可，二便可?；颊卟∏榉€(wěn)定，今日出院。3.13（出院）GLS-010240mg：重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液240mg（廣州譽(yù)衡生物科技有限公司，項(xiàng)目編號(hào)為YH-S001-01）治療進(jìn)展患者靜脈滴注GLS-010，240mg，輸注完成后留觀2小時(shí)出院醫(yī)囑1.日常要低鹽、低脂高蛋白、高維生素的飲食，如牛奶、雞蛋、水果、蔬菜等，增加機(jī)體抗病能力。2.注意休息，注意口腔衛(wèi)生和個(gè)人衛(wèi)生，預(yù)防感染。盡量不要到人群擁擠的地方去。若去，要戴口罩。3.保持心情愉快。4.多喝水，促進(jìn)藥物的排泄減少毒副反應(yīng)。5.注意PICC管護(hù)理。出院宣教1.出院后繼續(xù)口服醋酸地塞米松片2.25mgqdpo；2.復(fù)查血常規(guī)2-3次/周和肝功能，異常請及時(shí)處理；3.注意監(jiān)測血壓，病情如變化，如咳嗽、胸痛、呼吸困難、咯血等隨時(shí)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或返院治療；4.2019.03.27下程化療日期，提前來院預(yù)約。治療進(jìn)展02出院醫(yī)囑1.日常要低鹽、低脂高蛋白、高維生素的飲食，如牛奶、目的2.273.13.43.63.113.13補(bǔ)液維生素C3g+氯化鉀注射10ml+5%GS500mlivgttQd護(hù)肝注射用還原型谷胱甘肽1.2g+5%GS250mlivgttQd護(hù)肝注射用復(fù)方甘草酸苷80mg+5%GS100mlivgttQd補(bǔ)鉀氯化鉀緩釋片2片POTid治心動(dòng)過速普萘洛爾片10mgPOBid治療甲亢甲巰咪唑片10mgPOBid減少irAEs醋酸地塞米松片4.5mgPOQd醋酸地塞米松片2.25mgPOQd止痛鹽酸嗎啡片5mgPO免疫治療GCP重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液240mg+5%GS200mlivgtt主要治療藥物目的2.273.13.43.63.113.13補(bǔ)液維生素C03討論分析03討論分析032、PD-1抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)？1、與傳統(tǒng)化療引起的不良反應(yīng)相比，免疫治療引起的irAEs有何特點(diǎn)？032、PD-1抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)？1、與傳統(tǒng)化療引起的不良反BrahmerJR,etal.Journalofoncologypractice,2018,14(4):247-249.王雅坤,張小田.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性風(fēng)險(xiǎn)分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2017,53:7.TripathyD,LacoutureME.AdverseEventswithTargetedTherapiesandImmunotherapies[J].2016.發(fā)生機(jī)制發(fā)生模式處理方式化療相關(guān)不良反應(yīng)機(jī)制尚不明確，通常為非特異性的，而在某些情況下，是特異的呈劑量依賴和周期依賴；化療周期越多，毒性越嚴(yán)重且越頻繁；呈相加或協(xié)同性：聯(lián)合多種不同化療藥物，毒性越嚴(yán)重通常在停藥后可恢復(fù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)與藥物作用機(jī)制有關(guān)，激活的免疫系統(tǒng)不僅作用于腫瘤，還作用于身體其他組織呈劑量依賴性，但非周期依賴性：在治療1或2周期時(shí)，就可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)可能需要停藥，并治療毒性由于免疫療法作用機(jī)制與傳統(tǒng)化療不同，因此，這種療法會(huì)引起獨(dú)特的治療反應(yīng)以及相應(yīng)的不良反應(yīng)；免疫療法所導(dǎo)致的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)存在本質(zhì)的不同。irAEs與化療不良反應(yīng)的區(qū)別BrahmerJR,etal.JournalofManJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2018Jun;14(3):141-152.一項(xiàng)薈萃分析，共納入了20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，包含10794例患5種不同腫瘤的患者，比較免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療或其他聯(lián)合方案治療的不良事件發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。研究旨在對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療所引起的致死性毒性、不良事件和停藥不良事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量風(fēng)險(xiǎn)。——與化療引起的不良反應(yīng)相比，irAEs整體發(fā)生率較低，耐受性較好RR（95%CI）與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)致停藥的irAEs0.42（0.35-0.51）↓58%3-5級(jí)irAEs0.39（0.26-0.58）↓61%任何級(jí)別0.48（0.44-0.46）↓52%meta分析：PD-1/PD-L1抑制劑vs化療的各種不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)ManJ,etal.AsiaPacJClinPuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.劑量限制性毒性閾值治療窗療效閾值治療時(shí)間時(shí)間生物學(xué)效應(yīng)/血漿濃度免疫治療作用警告化療免疫治療與化療相比，免疫治療所引起的免疫相關(guān)不良事件可能存在延遲發(fā)作，且持續(xù)時(shí)間較長。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的延遲效應(yīng)可能發(fā)生在啟動(dòng)抗PD-1治療后的1年內(nèi)，醫(yī)生在患者隨訪時(shí)不能忽略了這一點(diǎn)。PuzanovI,etal.JImmunother不同的irAE發(fā)生時(shí)間不同，大部分可逆WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:2691–2697.EigentlerTK,etal.CancerTreatRev.2016Apr;45:7-18.300252015105010203040估計(jì)發(fā)生不良反應(yīng)的患者比例（%）周PD-1/PD-L1抑制劑PD-1單抗的不良反應(yīng)通常都可以恢復(fù)正常，其中內(nèi)分泌不良反應(yīng)恢復(fù)所需時(shí)間最長。消化道皮膚肺內(nèi)分泌腎肝臟不同的irAE發(fā)生時(shí)間不同，大部分可逆WeberJ,etBrahmerJR,etal.JClinOncol.2018Jun10;36(17):1714-1768.HaanenJBAG,etal.AnnOncol.2018Jun15.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.ThompsonJA,etal.JNatlComprCancNetw.2018May;16(5S):594-596.2017年-SITC指南2018年-ASCO指南