在心衰治療中的地位

關(guān)于在心衰治療中的地位第一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用目

錄BNP的臨床意義及生理作用第二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日BNP上世紀(jì)中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴(kuò)張可促進(jìn)尿鈉排泄11981年deBold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能2同年Flynn發(fā)現(xiàn)ANP是由28個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)二硫鍵10年以后，在1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）4531983年心房利尿鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分離提純第三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽）——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時(shí)，心房對(duì)其延展作出反應(yīng)而分泌ANP。BNP（B型利鈉肽，32肽）——主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細(xì)胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞等也可以產(chǎn)生BNP。CNP（C型利鈉肽，22或53肽）——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。Urodilatin（U型利鈉肽，32肽）——由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多利鈉肽家族第四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日BNP的產(chǎn)生

Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號(hào)序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁張力增加↑有生理活性無生理活性5腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴(kuò)血管激素。隨心室容量擴(kuò)增及壓力負(fù)荷反應(yīng)而分泌。第五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日特性BNPNT-proBNP氨基酸數(shù)目3276生物活性有無正常血漿濃度，pg/ml5-507-160血漿半衰期，分鐘~22~60-120對(duì)血流動(dòng)力學(xué)變化的反應(yīng)時(shí)間，小時(shí)~2~12異常界值*，pg/ml100125（<75歲）450（≥75歲）BNP與NT-proBNP的特性

*根據(jù)packageinsertforBiosite(BNP)和RocheDiagnostics(NT-proBNP)第六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日BNPvsNT-proBNP之血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)BNP濃度的變化與肺毛細(xì)管楔壓（PCWP)、肺動(dòng)脈楔壓(PAW)的變化很好相關(guān),能良好反映血管功能狀態(tài)和治療效果BNP、NT-proBNP與PCWP的關(guān)聯(lián)Gegenhuberetal.,ClinicalChemistry50,No.2,2004.ZJ第七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用目

錄BNP的臨床意義及生理作用第八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日9BNP的臨床意義心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監(jiān)測(cè)心衰病人的預(yù)后評(píng)估早期/輕度心臟功能不全的檢測(cè)急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分級(jí)第九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日心衰生物學(xué)標(biāo)志物BNP\NT—proBNP美國(guó)2013ACCF/AHA指南和歐洲2012ESC指南均進(jìn)一步充分肯定了BNP/NT-proBNP作為心衰生物學(xué)標(biāo)志物在診斷、鑒別診斷和預(yù)后中的臨床價(jià)值。美國(guó)2013ACCF/AHA指南認(rèn)為BNP/NT-proBNP動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有一定臨床價(jià)值，推薦用于院外（或門診）患者和急性心衰患者。第十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日11心力衰竭心衰代償期SNS/RAAS過度激活與鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心臟?？s血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽血管緊張素II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心衰代償期第十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日12心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機(jī)體過度應(yīng)激反應(yīng)相比，仍然存在嚴(yán)重的絕對(duì)或相對(duì)不足，難以代償急劇惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)隨著對(duì)BNP研究的深入，人們開始利用增加內(nèi)源性BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償血管緊張素II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心力衰竭第十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用目

錄BNP的臨床意義及生理作用第十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日14重組人腦利鈉肽（rhBNP）DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個(gè)氨基酸分子量：3464Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制。國(guó)外制劑：奈西立肽、Natrecor（2001）國(guó)內(nèi)制劑：新活素（2005）DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS第十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1新活素作用機(jī)制第十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日藥理作用有助于糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂利鈉排尿?qū)+及SCr無影響抗心臟重塑抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活rhBNP第十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日VMAC試驗(yàn)?zāi)X鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但腦鈉肽起效速度似乎更快JAMAVol.287,pp.1531-1540,2002FUSION試驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時(shí)間更長(zhǎng)高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡、住院病例數(shù)更少（P<0.05）

HeartFailureReviews,Vol.9,pp.209–216,2004PRECEDENT試驗(yàn)?zāi)X鈉肽治療ADHF住院病人較多巴酚丁胺更安全,尤其對(duì)于有心動(dòng)過速、嚴(yán)重的房性和室性心律不齊病史，以及容易出現(xiàn)室性異位心律的患者

AmericanHeartJournalVol.144,No.6pp.1102-1107,2002國(guó)外臨床應(yīng)用第十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日BELIEVE試驗(yàn)

腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時(shí)內(nèi)連續(xù)靜脈滴注72小時(shí)，隨訪4周后，與給藥前比較，左室舒張末期容積指數(shù)及左室收縮末期容積指數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑。HeartVol.95,pp.1315–1319,2009PROACTION試驗(yàn)急診早期應(yīng)用腦利鈉肽可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)再住院率，可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)總住院天數(shù)以及再住院天數(shù)。急診應(yīng)用腦利鈉肽不會(huì)增加不良事件的發(fā)生率

TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.29,No.3,pp.243–252,2005國(guó)外臨床研究第十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日國(guó)內(nèi)Ⅳ期臨床試驗(yàn)各指標(biāo)變化情況：各劑量組用藥5-7天和治療前相比，NT-proBNP顯著下降，降低40.29%用藥后30天，NT-proBNP與基線相比，仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異NT-proBNP降低40.29%LVEF+12.08%+76.59%24小時(shí)尿量用藥后30天與基線相比，患者LVEF增加了約12.08%用藥后24小時(shí)與基線相比，患者尿量增加76.59%中國(guó)心血管病雜志2011年4月第39卷第4期第十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日20國(guó)內(nèi)外腦利鈉肽的指南收載美國(guó)2004年2月美國(guó)臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)(ICSI)急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國(guó)醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY)心肺病專業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療2004年5月美國(guó)聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)(UHS)急性心衰一線治療藥2005年10月美國(guó)ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年、2013年美國(guó)ACC/AHA收入成人心力衰竭診斷與治療指南歐洲2005年2月歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南2005年5月歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南2008年、2012年歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南中國(guó)

-2010年、2014年中國(guó)急性心力衰竭診斷和治療指南第二十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日歐洲心臟病學(xué)會(huì)2012年，ESC《急慢性心衰診斷治療指南》推薦rhBNP與心衰常規(guī)治療藥物（如：利尿劑）聯(lián)用，可顯著緩解心衰患者呼吸困難癥狀中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)2014年，中國(guó)《急性心力衰竭診斷與治療指南》推薦rhBNP為Ⅱa類，B級(jí)急性心衰治療藥物指南指出，rhBNP的“主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈)”、“在無直接正性肌力作用情況下增加CO”、“該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的治療藥物；可以促進(jìn)鈉的排泄，有一定的利尿作用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)”。在發(fā)生利尿劑抵抗或利尿劑反應(yīng)不佳時(shí)，可使用rhBNP,以增加腎血流。美國(guó)心臟/心臟病學(xué)會(huì)2013年，ACCF/AHA《心衰診療指南》推薦如果沒有癥狀性低血壓，可考慮靜脈注射硝酸甘油，硝普鈉，奈西立肽作為利尿劑的輔助治療，緩解急性失代償性心力衰竭患者呼吸困難。（證據(jù)級(jí)別：A）最新頒布的指南收載第二十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日ASCEND-HF試驗(yàn)(AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽治療急性失代償性心衰的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.C.M.O’Connor,et.NEnglJMed2011;365:32-43.第二十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日背景急性心力衰竭是造成全世界每年數(shù)百萬患者住院的重要健康問題。強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管的標(biāo)準(zhǔn)療法自1970至今都未發(fā)生改變。由于nesiritide可迅速降低患者的PCWP和緩解3h呼吸困難，美國(guó)FDA于2001年批準(zhǔn)上市。然而，2005年，兩項(xiàng)薈萃分析提出關(guān)于它對(duì)增加死亡率和腎衰竭的觀點(diǎn)。隨后，強(qiáng)生公司成立的一個(gè)獨(dú)立小組進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，明確回答了對(duì)奈西利肽安全性和療效的質(zhì)疑。第二十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日2470605040302010010203040%受試者24Hours顯著好轉(zhuǎn)輕微惡化中度好轉(zhuǎn)中度惡化輕微好轉(zhuǎn)顯著惡化無改變主要復(fù)合終點(diǎn):6及24h呼吸困難70605040302010010203040%受試者50606Hours3444

安慰劑13.428.734.121.7P=0.0303416Nesiritide15.029.532.820.33398安慰劑27.538.622.19.53371Nesiritide30.437.821.2P=0.0078.642.1%44.5%66.1%68.2%第二十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日30天內(nèi)任何時(shí)間安慰劑(n=3509)腦利鈉肽(n=3498)P值eGFR>25%降低29.5%31.4%0.11治療終點(diǎn)時(shí)的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0腦利鈉肽安慰劑ASCEND-HF試驗(yàn)C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.第二十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日26主要復(fù)合結(jié)果:30天各種原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危險(xiǎn)比率0.93(95%CI:0.8,1.08)9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012RiskDiff(95%CI)-0.7(-2.1;0.7) -0.4(-1.3;0.5)-0.1(-1.2;1.0)%P=0.31第二十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日所有受試者N=6860N=6769正性肌力藥無Yes有N=6574N=286N=6481N=288血管擴(kuò)張劑無任一vas未iv硝酸甘油IV硝酸甘油N=5912N=943N=5965N=894N=5835N=929N=5886N=882利尿劑無有N=691N=6169N=679N=6090受試藥負(fù)荷劑量無有N=2612N=4248N=2564N=4205入院到入組時(shí)間<15.5≥15.5N=3428N=3432N=3369N=340024hours呼吸困難改善（顯著+中度）6hours呼吸困難改善（顯著+中度）OR<1:利于安慰劑;OR>1:腦利鈉肽;顯著、中度改善vs.其他情況的比值及早應(yīng)用腦利鈉肽，患者癥狀緩解更迅速ASCEND-HF試驗(yàn)C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.第二十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結(jié)果一致腦利鈉肽對(duì)患者腎功能無影響，也不會(huì)如某些薈萃分析所提出惡化腎功能的質(zhì)疑腦利鈉肽對(duì)30天各種原因死亡率沒有影響；急性心衰患者應(yīng)用腦利鈉肽進(jìn)行治療是十分安全的；ASCEND-HF的進(jìn)一步分析很可能對(duì)急性心衰有更好的理解，患者個(gè)人可能會(huì)從腦利鈉肽獲取更多的潛在益處ASCEND-HF試驗(yàn)C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.第二十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日29不同的聲音

在AHF治療的最初24小時(shí)出現(xiàn)呼吸困難癥狀改善，PEFR（呼氣流速峰值）是一個(gè)有用的客觀檢測(cè)指標(biāo)。在這一ASCEND-HF試驗(yàn)子研究中，奈西立肽組的PEFR改善情況優(yōu)于安慰劑組，PEFR與30天主要臨床結(jié)果具有相關(guān)性。第二十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日第三十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日及早應(yīng)用腦利鈉肽，患者癥狀緩解更迅速第三十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日第三十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日第三十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日HorngH.Chen,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2012NovelProteinTherapeuticsforSystolicHeartFailureChronicSubcutaneousB-TypeNatriureticPeptide

治療收縮性心力衰竭的新型蛋白療法

長(zhǎng)期皮下注射B-型利鈉肽

最新研究：第三十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日ObjectsSCBNP8weeksHeartfailureefficacysafety第三十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日36MethodsgroupsSCBNP

(10μg/kgbid)(n=20)placebo(n=20)PrimaryoutcomesLVvolumesandLVmassdeterminedbycardiacMRISecondaryoutcomesLV?llingpressurebyDopplerecho,humoralfunction,andrenalfunctionallpatientswithejectionfraction<35%andNewYorkHeartAssociationfunctionalclassIItoIIIHF.第三十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日37Results1.EffectsofSCBNPonLVstructureandfunctionn=40第三十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日382.ChangeinLVDopplerE/e’RatioandLAVolumeIndex第三十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日393.EffectsofSCBNPonclinicalwell-being第三十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日404.EffectsofSCBNPonneurohumoralparameters第四十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日415.EffectsofSCBNPon