藥物化學講義XXXX第十五章抗腫瘤藥

第十五章抗腫瘤藥吳振潔華廈職業(yè)學院食品藥品安全檢測中心11腫瘤:機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細胞異常增生而形成的局部腫塊。

2腫瘤分良性腫瘤和惡性腫瘤兩種類型：(1)良性腫瘤特點:增殖慢、不轉(zhuǎn)移、易根治、死亡率低。(2)惡性腫瘤特點:增殖快、易轉(zhuǎn)移、難根治、死亡率高。背景知識：23、惡性腫瘤是常見病，多發(fā)病，治療主要包括外科手術(shù)、放射治療和化學藥物治療（化療）。4、抗腫瘤藥，即抗癌藥。主要通過抑制癌細胞的分裂繁殖來抑制和殺死癌細胞。5、分類：不是按化學結(jié)構(gòu)，而是按作用原理和來源分類。分成4類（1）烷化劑、（2）抗代謝物、（3）天然抗腫瘤藥和（4）其他抗腫瘤藥。36抗癌藥的研究及發(fā)展簡介用藥物治療癌癥雖然巳有悠久的歷史，但是抗癌藥物的系統(tǒng)研究則是本世紀40年代后才逐步開展起來的。縱觀抗癌藥的研究、發(fā)展過程，不難發(fā)現(xiàn)大多數(shù)抗癌藥主要是通過三種途徑被發(fā)現(xiàn)或研制出來的。(1)偶然發(fā)現(xiàn)（氮芥類）

(2)隨機篩選（亞硝基脲類）(3)推理設(shè)計（抗代謝藥物）4

(1)、偶然發(fā)現(xiàn)在研究化學毒劑氮芥的藥理作用時發(fā)現(xiàn)：氮芥對人體的骨髓造血細胞和淋巴組織的損傷特別明顯，遠遠強于它作為化學毒劑的作用——皮膚起泡糜爛作用。

利用氮芥的這一作用特點，開始試用它來治療白血?。◥盒裕┝馨土?，結(jié)果取得了驚人的療效。氮芥對惡性淋巴瘤及慢性白血病具有較顯著的作用。用氮芥治療癌，被認為是近代腫瘤化療的開端。這一成功試驗吸收了許多化學家，臨床醫(yī)學家他們不但合成了更多的類似物，而且研究了作用機理，因而開發(fā)、研制出了一大類生物烷化劑，由此形成了抗癌藥物研究的一個高潮。5(2)隨機篩選

隨機篩選就是根據(jù)研究目的，設(shè)置一定的試驗系統(tǒng)，將可能得到的、認為有一定活性線索的樣品在該系統(tǒng)中進行試驗，以發(fā)現(xiàn)其某種活性。從鏈霉素的發(fā)現(xiàn)中受到啟示，即通過大量篩選就能找到特效藥物。結(jié)果從五十多萬個樣品中找到52個可供臨床使用抗癌藥。亞硝基脲類抗癌藥的發(fā)現(xiàn)就是一個典型例證。目前臨廣泛應(yīng)用的兩個有效抗癌藥卡氮芥和洛莫司汀就是在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。6(3)推理設(shè)計（定向篩選）

偶然發(fā)現(xiàn)和隨機篩選都帶有很大的盲目性，命中率低。因此人們設(shè)想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理論指導下設(shè)計新藥，以提高命中率，減少費用。這就是推理設(shè)計，或者叫定向篩選。典型例證:5-FU的研究分子生物學研究揭示：尿嘧啶是RNA分子中必備的堿基之一。放射性同位素標記實驗證實：尿嘧啶摻入癌細胞的速度比摻入正常細胞的快。根據(jù)上述事實設(shè)想:若用一個尿嘧啶衍生物來拮抗癌細胞的生長。7第一節(jié)烷化劑一、烷化劑（生物烷化劑）1、作用機理：是抗腫瘤藥中應(yīng)用最早的一類藥物，這類藥具有高度的化學活性，在體內(nèi)能與生物大分子，如DNA、RNA和某些酶類中的氨基、巰基及磷酸基等發(fā)生烷化反應(yīng)。又稱為生物烷化劑。生物大分子發(fā)生烷化反應(yīng)后，細胞的機構(gòu)和生理功能發(fā)生了變異，抑制細胞分裂，從而導致細胞死亡。2、毒副作用：抑制腫瘤細胞時也會抑制增長較快的正常細胞，如骨髓細胞、毛發(fā)細胞、上皮細胞等造成惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等。8一、氮芥類1、根據(jù)載體（取代基）的不同分成脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥和載體氮芥。92、代表藥物---雜環(huán)氮芥類的環(huán)磷酰胺（癌得星）（1）它是前體藥物，在體外幾乎無抗腫瘤作用。在正常細胞中的酶作用下，轉(zhuǎn)化為無毒的化合物。在腫瘤細胞中因缺少正常細胞的酶，而分解成對腫瘤細胞有強烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。這樣它對人體的毒性就比其他氮芥類藥物小。（2）其水溶液不穩(wěn)定，制劑藥做成粉針。（3）臨床應(yīng)用：惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺分解最終產(chǎn)物磷酰氮芥丙烯醛10第一節(jié)烷烷化劑劑二、乙烯烯亞胺類類（乙撐撐亞胺類類）1、在研研究氮芥芥類的體體內(nèi)代謝謝中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的一類類抗腫瘤瘤藥。2、代表表藥—塞塞替派（（三胺硫硫酸，三三乙烯硫硫代磷酰酰胺）也是前體體藥。因因含有硫硫代磷酰?；?，酯酯溶性大大，又對對酸不穩(wěn)穩(wěn)定，故故不能口口服，須須靜脈注注射給藥藥。是治治療膀胱胱癌的首首選藥，，可直接接注入膀膀胱，療療效較好好。11三、亞硝硝基脲類類—代表表藥物““卡莫司司汀”1、化學學結(jié)構(gòu)與與機理特特點：（1）具有β-氯乙基基亞硝基基脲的機機構(gòu)，其其中的N-亞硝硝基在生生理PH下易發(fā)發(fā)生分解解，生成成親核試試劑，與與DNA發(fā)生烷烷基化，，而起治治療作用用。12（2）其其中的的β-氯氯乙基具具有較強強的親脂脂性，易易通過血血腦屏障障進入腦腦脊液中中，因此此適合用用于腦瘤瘤、轉(zhuǎn)移移性腦瘤瘤及其他他中樞神神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)腫瘤及及惡性淋淋巴瘤的的治療。。（3）卡卡莫司汀汀化學性性質(zhì)不溶溶于水，，脂溶性性高，做做成注射射液時不不能用水水，須用用聚乙二二醇的滅滅菌溶液液。13四、甲磺磺酸酯及及多元醇醇類1、甲磺磺酸酯是是很強的的烷化劑劑，對腫腫瘤有一一定抑制制作用，，代表藥藥物是““白消安安”。特特點是含含有磺酸酸酯，口口服吸收收好，吸吸收后迅迅速分布布到各組組織，主主要用于于治療慢慢性粒細細胞白血血病。142、多元元醇類抗抗腫瘤藥藥（1）化化學結(jié)構(gòu)構(gòu)與作用用機制：：進入體體內(nèi)后轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為烷烷化能力力很強的的環(huán)氧化化合物而而起到抗抗腫瘤作作用。（2））代表表藥有有D-型的的二溴溴衛(wèi)矛矛醇（（15-7)和和D-型脫脫水衛(wèi)衛(wèi)矛醇醇(15-8)。前前者治治療肺肺癌等等，后后者能能通過過血腦腦屏障障，對對支氣氣管肺肺癌等等有效效。15五、金金屬鉑鉑配合合物——代表表藥：：順鉑(15-9)與與卡鉑鉑(15-10)順鉑水水溶性性差，，只能能注射射給藥藥，作作用時時間短短，嚴嚴重腎腎、胃胃腸道道毒性性、耳耳毒性性和神神經(jīng)毒毒性，，并易易產(chǎn)生生耐藥藥?？ㄣK毒毒性降降低，，但仍仍須注注射給給藥。。主要要對睪睪丸惡惡性腫腫瘤、、卵巢巢癌、、乳腺腺癌等等療效效好。。16第二節(jié)節(jié)抗抗代謝謝抗腫腫瘤藥藥1、化化學結(jié)結(jié)構(gòu)特特點：：其化化學結(jié)結(jié)構(gòu)與與人體體正常常的代代謝物物嘧啶啶、嘌嘌呤及及葉酸酸很相相似，，作為為偽代代謝物物摻入入DNA或或RNA中中，干干擾DNA和RNA的生生物合合成，，形成成假的的無功功能的的生物物大分分子，，而導導致致致死性性合成成，進進而抑抑制腫腫瘤細細胞的的聲場場。2、缺缺點：：選擇擇性差差，對對增殖殖較快快的消消化道道黏膜膜骨髓髓等正正常細細胞有有毒害害。173、化化學分分類（1））嘧啶啶類抗抗代謝謝物-氟尿尿嘧啶啶（5-FU）（2））嘌呤呤類抗抗代謝謝物-巰嘌嘌呤（（6-MP）（3））葉酸酸類拮拮抗物物-甲甲氨蝶蝶呤（（MTX）18第三節(jié)節(jié)抗抗腫瘤瘤天然然藥物物及其其他抗抗腫瘤瘤藥一、天天然抗抗腫瘤瘤藥1、喜喜樹堿堿2、長長春堿堿3、鬼鬼臼毒毒素4、三三尖杉杉堿5、紫紫杉醇醇?！短烊蝗凰幬镂锘瘜W學》或或《中中藥化化學》》中的的內(nèi)容容19二、抗抗腫瘤瘤抗生生素1、大大多數(shù)數(shù)具有有直接接作用用于DNA或RNA干擾擾模板板的功功能，，為細細胞周周期非非特異異性藥藥物。。2、代代表藥藥物：：放線線菌素素D、、柔紅紅霉素素等。。三、其其他1、雌雌激素素受