經(jīng)典文檔非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝脂肪肝目前已經(jīng)出現(xiàn)超越病毒性肝病的趨勢(shì)，是二十一世紀(jì)肝病領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)非酒精性脂肪肝對(duì)動(dòng)脈硬化的意義強(qiáng)于對(duì)肝硬化的意義非酒精性脂肪肝已成為消化、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、心血管等多學(xué)科共同關(guān)注的焦點(diǎn)非酒精性脂肪肝并非良性病變！脂肪肝病情嚴(yán)重程度被忽視方法：420例社區(qū)確診的脂肪肝平均隨訪5年，累計(jì)3192人年，其中男性231例，入選時(shí)平均49歲，8例有肝硬化。結(jié)果：新發(fā)13例肝硬化，13例肝病并發(fā)癥，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊亂、94例高血壓。53例（12.6%）死亡，其中惡性腫瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD2例，充血性心衰2例，肺栓塞、腦卒中、動(dòng)脈夾層血腫各1例。SFL和NASH代表不同的臨床背景和自然轉(zhuǎn)歸132NAFLD隨訪9年，觀察肝硬化發(fā)生率、死亡率和肝臟相關(guān)疾病死亡率。SFL和NASH總的死亡（P>0.05）；肝臟相關(guān)死亡率，SFL（2％）<NASH（10％）.SFL肝硬化發(fā)生率（4％）<NASH（22％），P<0.01.肝外惡性腫瘤、心血管疾病和終末期肝病是三大主要死因.MatteoniCA.Gastroenterology1999;116:1413-19.非酒精性脂肪肝臨床死因排序第一：肝外惡性腫瘤死亡第二：冠心病第三：肝病內(nèi)容提要概念流行病學(xué)非良性疾病病理生理機(jī)制診斷與治療病例分享8概念介紹脂肪沉積肝組織超過(guò)30%病理面積FLD（fatliverdisease）常規(guī)影像提示脂肪肝：>33%脂肪沉積+炎癥損傷G2以上=脂肪性肝炎（Nash）脂肪性肝硬化：臨床診斷為主。9概念介紹單純脂肪肝：肝臟炎癥級(jí)別未達(dá)到2級(jí)水平脂肪性肝炎：肝組織活檢炎癥水平2級(jí)以上(Nash)脂肪性肝硬化：脂肪肝疾病史，組織學(xué)或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肝硬化證據(jù)，除外其他原因酒精性脂肪肝AFLD非酒精性脂肪肝NAFLD10酒精性脂肪性肝病(AFLD)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)其他已知病因的脂肪性肝病(NAFLD)脂肪性肝病(FattyLiverDisease,FLD)流行病學(xué)12美國(guó)慢性肝病病原因分類1.HildenMetal.ScandJGastroenterol.1977;12:593-597.2.GroundKEU.AviatSpacEnvironMed.1982;53;14-18.3.AlterMFetal.NEnglJMed.1999;341:556-562.4.VenkataramaniAetal.In:MaddreyWC,FeldmanM,eds.AtlasoftheLiver.Philadelphia:CurrentMedicine;1999:9.0.5.Adaptedfrom/new/press/01/09-25.htm.Accessed11/01/02.6.McQuillanGMetal.AmJPublicHealth1999;89:14-18.NonalcoholicFattyLiverDisorderNonalcoholicsteatohepatitisChronicHepatitisCAlcoholicLiverDiseaseHemochromatosisChronicHepatitisB1234560510152025PercentofPopulation非酒精性脂肪肪肝與相關(guān)綜綜合征以2839名2型糖尿病病人為對(duì)象的超聲波研究TargherDay等DiabetesCare2007正常人肥胖代謝綜合征高血壓糖尿病向心性肥胖（（55-90％）2型糖尿?。ǎ?0-50％）胰島素抵抗（（～100％％）高甘油三酯血血癥（50-70％）高血壓（30－65％））14NASH肝硬硬化：肝臟相相關(guān)死亡的幾幾率有多高？？在平均7年中中為22％（（Hui2003）n=23死亡率與HCV相似（Hui2003）總死亡率在10年中為84％EASL，20075例肝臟相關(guān)死亡5例存在基線心血管/腦病但46例HCV中8人發(fā)發(fā)展為HCC15“靜態(tài)性NAFLD”的臨臨床-組織學(xué)學(xué)研究(Sorrentino,2004)80例符合下下列4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)納入臨床-病理研究MS（代謝綜綜合征）表現(xiàn)現(xiàn)BMI>35至少15年年ALT，AST，GGT正常無(wú)飲酒，無(wú)其其它肝病史“臨床靜態(tài)性性NAFLD”：占98%結(jié)果：““靜態(tài)性NASH”占72.5%，，有2個(gè)突出出的非炎性改改變，氣球樣樣變及核糖原原化“靜態(tài)性NASH”者中中，32.5%有明顯纖纖維化，10%有肝硬化化16前瞻研究NASH的纖維維化進(jìn)展（Fassio,2004）初次肝活檢后后：4.3年年（3-14.3年）有有31.8%的NASH呈纖維化化進(jìn)展纖維化的進(jìn)展展速率0.059纖維化化單位/年，，約相當(dāng)于慢慢性HCV感感染進(jìn)展速率率（0.12單位/年））的一半，但但嚴(yán)重者可達(dá)達(dá)0.28單單位/年病理生理機(jī)制制18細(xì)胞因子（TNF-α)NAFLD的發(fā)病機(jī)制四步驟學(xué)說(shuō)192DM高血壓高脂血癥肥胖脂肪肝高尿酸血癥代謝綜合癥與與脂肪肝的關(guān)關(guān)系20內(nèi)皮功能不良脂肪肝血脂紊亂高尿酸血癥肥胖2型糖尿病高血壓全身動(dòng)脈硬化動(dòng)脈硬化并發(fā)癥：冠心病腦卒中腎?。ㄌ悄虿〔∧I病）血管病變痛風(fēng)腫瘤代謝綜合癥疾疾病譜演變高居疾病死亡首位21脂肪肝脂肪性肝炎肝硬化肝病殘疾和死死亡<1%纖維化50%15%~30%30%~40%PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-291FanJG,etal.JGH,2007;22:794-800.50%10%-40%NAFLD的的臨床特征代謝綜合征T2DM心腦血管卒中中肝外惡性腫瘤瘤→←↗↙↓↓↓←肥胖癥50%50%10%-40%50%15%~30%50%10%-40%50%22胰島素抵抗（（IR）與NAFLDIR：是一種種對(duì)胰島素反反應(yīng)障礙的狀狀態(tài)IR是NAFLD的普遍遍現(xiàn)象，參與與多重打擊，，也是代謝綜綜合征發(fā)生的的病理生理基基礎(chǔ)并非所有的肝肝脂變與IR相關(guān)，如：：FHBL、、HCV等的的IR發(fā)生率率較NAFLD為低IR：HOMA-IR指數(shù)＝空空腹胰島素××空腹血糖/22.5,HOMA值＞2胰島素敏感指指數(shù)(ISI)=10000/[(空腹血糖××空腹胰島素素)×(OGTT平均均血糖×平均均胰島素)]的平方根根,ISI值＜623FLD的IR與糖脂代謝謝及內(nèi)皮功能能失調(diào)胰島素是能量量穩(wěn)態(tài)、糖脂脂代謝及血管管內(nèi)皮功能的的調(diào)節(jié)激素IR與能量穩(wěn)穩(wěn)態(tài)IR為食物利利用受限/能能量需要↑時(shí)時(shí)利于存活的的能量節(jié)儉機(jī)機(jī)制IR使脂肪作作為能量?jī)?chǔ)存存，減少能量量消耗多吃少動(dòng)，內(nèi)內(nèi)臟型肥胖是是引起IR最最重要環(huán)境因因素FLD的IR與糖脂代謝謝及內(nèi)皮功能能失調(diào)基本的代謝缺缺陷及血管內(nèi)內(nèi)皮功能失調(diào)調(diào)脂解↑：肝內(nèi)內(nèi)脂肪62-82%來(lái)自自AT釋入血血漿FFA葡萄糖清除↓:葡萄糖利用較較正常人減少少50%，類類似于控制良良好的T2DM反應(yīng)性高胰島島素血癥內(nèi)皮功能不全全，血管舒張張功能受損25NAFLD患患者肝內(nèi)脂肪肪酸蓄積的來(lái)來(lái)源DonnellyKLJCI2005肝臟內(nèi)的甘油油三酯60％來(lái)自血血清未?；舅?自體體釋放入血)26％來(lái)自重重新合成15％來(lái)自膳膳食外周脂肪酸和和脂肪重新合合成增加都會(huì)會(huì)導(dǎo)致NAFLD病人肝肝臟脂肪堆積積26NAFLD對(duì)對(duì)伴隨的其他他肝病所起的的影響作用影響抗病毒治治療的療效肥胖對(duì)抗HCV的影響干擾素對(duì)肝臟臟脂變的影響響線粒體功能不不全與CYP2E1活性性改變對(duì)藥物物代謝的影響響27NAFLD對(duì)對(duì)伴隨的其他他肝病所起的的影響作用NAFLD對(duì)對(duì)其他肝病的的發(fā)病及進(jìn)展展所起的輔因子作用遺傳易感性慢性氧應(yīng)激↑↑凋亡敏感性↑↑對(duì)細(xì)胞損傷反反應(yīng)失調(diào)纖維化、肝細(xì)細(xì)胞再生及生生物潛能的肝肝干細(xì)胞改變變代謝綜合征組組分的影響28NAFLD的的循環(huán)功能不不全大多數(shù)NAFLD表現(xiàn)內(nèi)內(nèi)皮功能不全全（一種全身身性改變），，血管異常類類似于MS患患者，內(nèi)皮功功能不全是血血管疾病的早早期改變。血流介導(dǎo)致血血管舒張下降降（flow-mediatedvasodilation，F(xiàn)MV)，NASH尤為為明顯。頸動(dòng)脈內(nèi)-中中膜（IMT)增厚（脂脂肪/纖維脂脂肪浸潤(rùn)），，IMT≥1.1mm者者與冠心病關(guān)關(guān)系密切。NAFLD/NASH的的10年預(yù)測(cè)測(cè)心血管事件件危險(xiǎn)性升高高Willanova2005,Mcpherson2005,Targlor2005,Musso2005,Anania2005,Ekura2006NAFLD的的循環(huán)功能不不全FMV下降/IMT升高高與肝纖維化化的程度密切切相關(guān)NAFLD與與動(dòng)脈硬化形形成的關(guān)系超超過(guò)其與MS表型的相互互關(guān)系NAFLD/NASH的的心血管疾病病的危險(xiǎn)性可可先于肝衰竭竭之前,NASH伴心血血管疾病的死死亡率較NASH引起的的代償性肝硬硬化的死亡率率為高臨床表現(xiàn)32代謝綜合征的的臨床表現(xiàn)肥胖/腹型肥肥胖糖耐量損害/T2DM高血壓血脂異常：TG↑、APOB↑、LDL↑、HDL↓微量白蛋白尿尿高尿酸血癥/痛風(fēng)慢性炎癥標(biāo)志志物↑：CRP、促炎癥癥細(xì)胞因子（（IL-1、、TNFα等）交感神經(jīng)活性性↑：心率可可變性↓纖溶和凝血病病變低心臟-呼吸吸適應(yīng)性NAFLD/NASH多囊卵巢綜合合征33Fatabdominalcutaneous就MS綜合癥癥危險(xiǎn)性而言言，脂肪分布布較BMI更重要34400名非酒酒精性脂肪肝肝病人（NAFLD）的的癥狀和體征征Ramesh&Sanyal2005單純脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎無(wú)癥狀6055疲勞3045右上腹痛3032肝區(qū)癥狀2228肥胖6560高血壓6065糖尿病4550血脂障礙6569診斷斷我們根深蒂固固的以病毒性性肝病基礎(chǔ)建建立的肝病診診斷體系不適適用于脂肪肝肝！36NAFLD實(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查（（1）：肝肝功能檢查轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）病情嚴(yán)重重程度無(wú)關(guān)肝功能異常和和正常病人中中B超檢查發(fā)發(fā)現(xiàn)的NAFLD患病率率無(wú)差別（25％vs20%））肝功能正常和和異常的NAFLD病人人中組織學(xué)病病變嚴(yán)重程度度無(wú)差別堿性磷酸酶/GGT37ALT在脂脂肪性性肝病病中的的診斷斷意義義有限限美國(guó)NHANES-III：：15676人調(diào)調(diào)查，，69％的的轉(zhuǎn)氨氨酶增增高不不能歸歸因于于ALD、、病毒毒性肝肝炎、、血色色病、、藥物物性肝肝損，，認(rèn)為為主要要與NAFLD及MS有有關(guān)40－－90％的的無(wú)癥癥狀性性轉(zhuǎn)氨氨酶增增高最最終診診為NASH80％NAFLD轉(zhuǎn)氨氨酶正常，單單純性FL也也可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨氨酶增高NASH約40－50％％ALT增高高通常小于3ULN，但但其水平與疾疾病嚴(yán)重程度度無(wú)關(guān)38GGT的診斷斷意義GGT為膜結(jié)結(jié)合酶，來(lái)自自肝、腎、胰胰管和胰腺泡泡細(xì)胞、腸、、前列腺，半半衰期10天天；ALD/NAFLD半衰期延至至28天GGT增高與與肝細(xì)胞損傷傷及修復(fù)相關(guān)關(guān)，飲酒可直直接誘導(dǎo)GGT增高，但但不能區(qū)分酗酗酒的情況GGT持續(xù)增增高為IR的的獨(dú)立危險(xiǎn)因因素，是肥胖胖NAFLD/HCV相相關(guān)脂肪變的的有價(jià)值參考考指標(biāo)GGT增高與與高TG血癥癥、DM的存存在相關(guān)GGT/ALT大于1，，可反映NASH的進(jìn)展展脂肪肝患者無(wú)無(wú)原因GGT下降，提示示脂肪肝病情情惡化。39CRP診斷意意義是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是是體內(nèi)最敏感感的急性期反反應(yīng)蛋白之一一，正常血中中濃度低于5mg/L,組織損傷6－8小時(shí)血血濃度升高10－100倍以上CRP對(duì)炎癥癥和組織損傷傷的反應(yīng)反映映了細(xì)胞因子子信號(hào)的放大大作用，與IL-1、IL-6及TNFα有關(guān)IR、動(dòng)脈硬硬化為亞臨床床慢性炎癥狀狀態(tài)，CRP增高是獨(dú)立立危險(xiǎn)因子，，是較長(zhǎng)期（（可達(dá)6年以以上）的評(píng)估估指標(biāo)由于減肥、體體力活動(dòng)、飲飲食改善時(shí)CRP常明顯顯下降，故CRP是基礎(chǔ)礎(chǔ)治療的有效效監(jiān)測(cè)指標(biāo)40影像學(xué)評(píng)估（（1）非創(chuàng)傷性檢查查，便于動(dòng)態(tài)態(tài)隨訪觀察脂肪的分布，，脂肪肝的程程度，顯性肝肝硬化腹型肥胖腹腔內(nèi)脂肪面面積≧100cm2內(nèi)臟脂肪面積積/皮下脂肪肪面積比（V/S）﹥4超聲對(duì)脂肪肝肝輕、中、重重的評(píng)估與CT肝/脾比比值（﹤1,﹤0.7-0.5,﹤﹤0.5）的的評(píng)估可不相相一致，敏感感性超聲≈CT，影像與與組織學(xué)無(wú)相相關(guān)性。肝表面、肝邊邊緣、脾面積積改變有助于于動(dòng)態(tài)觀察肝肝纖維化進(jìn)展展不能區(qū)分單純純性脂肪肝與與NASH，，且糖原積聚聚、水腫、炎炎癥可影響脂脂肪肝影像學(xué)學(xué)表現(xiàn)影像學(xué)家觀察察結(jié)果不一致致性41影像學(xué)評(píng)估（（2）超聲、CT和和常規(guī)MRI僅在脂肪變變性>33%時(shí)敏感超聲CT敏感性：60－100％陽(yáng)性預(yù)測(cè)值：：62％敏感性：93％陽(yáng)性預(yù)測(cè)值：：76％Saadeh2002Ruhl2004Saadeh2002Browning200442肝活檢的指征征無(wú)癥狀性可疑疑NASH，，尤為年齡>45歲，合合并內(nèi)臟型肥肥胖、II型型糖尿病、血血清TG和ALT長(zhǎng)期反反復(fù)增高，AST/ALT>1者者戒酒后不能解解釋的臨床或或生化異常表表現(xiàn)者肥胖減少原有有體重10%后肝酶學(xué)異異常仍持續(xù)存存在者經(jīng)相關(guān)治療半半年以上，生生化/影像學(xué)學(xué)檢查初期反反應(yīng)甚至惡化化者灶性脂肪肝探明某些少見(jiàn)見(jiàn)疾病，如血血色病、wilson疾疾病伴同相關(guān)肝臟臟疾?。ㄈ缏员透窝籽住⑺幬镄愿胃尾?、自身免免疫性肝病等等）或疑多病病因引起者肝活檢的費(fèi)用用與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)評(píng)估43肝活檢診斷區(qū)區(qū)別NAFLD—NASH有相關(guān)的臨床床/實(shí)驗(yàn)室特征影像學(xué)提示“脂肪肝”排除其它疾病病有其它/疊加診斷需要要排除影像學(xué)檢查發(fā)發(fā)現(xiàn)不能解釋釋的肝腫大且且/或肝功能異常常ANA/SMA陽(yáng)性高鐵蛋白懷疑藥物引起起的肝損“典型的”病人人不需要存在以下情況況時(shí)需要有相關(guān)的臨床床/實(shí)驗(yàn)室特征影像學(xué)提示“脂肪肝”排除其它疾病病有相關(guān)的臨床床/實(shí)驗(yàn)室特征影像學(xué)提示“脂肪肝”排除其它疾病病44NASH目前前治療策略的的理論基礎(chǔ)胰島素抵抗(IR)與NASH的進(jìn)進(jìn)展密切相關(guān)關(guān)，是目前治治療的主要靶靶向針對(duì)胰島素抵抵抗治療的一一般病理生理理目標(biāo)應(yīng)包括括減少外周脂解解減少禁食后的的胰島素水平平減少TNF并并增加脂聯(lián)素素水平減少氧應(yīng)激。。針對(duì)氧應(yīng)激治治療的直接目目標(biāo)維持肝內(nèi)潛在在的生理氧化化還原作用降低炎癥和凋凋亡前通路的的活性45對(duì)NAFLD診治存在的的誤區(qū)（1））僅限于內(nèi)分泌泌/營(yíng)養(yǎng)專業(yè)業(yè)領(lǐng)域范疇診診治約20%NAFLD病因因不明至少1/4NAFLD伴伴發(fā)其他肝病病約1/3NAFLD并不不肥胖糖尿病發(fā)生NAFLD危危險(xiǎn)性隨病程程延長(zhǎng)增加，，隨訪5年內(nèi)內(nèi)約36%，，但超過(guò)10年增加2倍倍，因未能及及時(shí)就診肝科科常誤診（Gastroenterology2004））把NAFLD仍視為良性性非進(jìn)展性疾疾病對(duì)血清轉(zhuǎn)氨酶酶水平的錯(cuò)誤誤評(píng)估單純性FL也也可出現(xiàn)ALT升高NASH患者者約40-50%可ALT升高，但但其水平不能能評(píng)估疾病嚴(yán)嚴(yán)重程度過(guò)分依賴影象象評(píng)估：局限限性、評(píng)估標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、影象學(xué)學(xué)家隊(duì)伍一味強(qiáng)調(diào)肝活活檢的作用（（EASL2007）46對(duì)NAFLD診治存在的的誤區(qū)（2））錯(cuò)認(rèn)為只有排排除診斷后才才能確診習(xí)于沿用慢性性病毒性肝炎炎的肝功能檢檢查，忽視代代謝、氧應(yīng)激激及心血管危危險(xiǎn)因素等相相關(guān)檢查偏廢或無(wú)法堅(jiān)堅(jiān)持基礎(chǔ)治療療缺乏對(duì)藥物干干預(yù)合適指征征、療程（通通常>3月）、安安全性及針對(duì)對(duì)性評(píng)估指標(biāo)標(biāo)選擇的認(rèn)識(shí)識(shí)忽視醫(yī)患關(guān)系系、患者自我我驗(yàn)效、長(zhǎng)期期（20-30年）隨訪訪依從性必要要性的認(rèn)識(shí)Angulo2006，，F(xiàn)arrell2005，Ratziu2006，EASL200747多烯磷脂酰膽膽堿(易善復(fù))對(duì)酒精性肝肝病患者有防防止組織學(xué)惡惡化的趨勢(shì)多烯磷脂酰膽膽堿(易善復(fù))等藥物有不不同程度的抗抗氧化、抗炎炎、保護(hù)肝細(xì)細(xì)胞膜及細(xì)胞胞器等作用，，臨床應(yīng)用可可改善肝臟生生化學(xué)指標(biāo)NASH和病病程呈慢性進(jìn)進(jìn)展性經(jīng)過(guò)者者，可采用針針對(duì)肝病的藥藥物輔助治療療，以抗氧化化、抗炎、抗抗纖維化，可可依藥物性能能以及疾病活活動(dòng)度和病期期合理選用多多烯磷脂酰膽膽堿(易善復(fù))等（非）酒精性性肝病診療指指南,中華華肝臟病雜志志，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝肝病學(xué)分會(huì)脂脂肪肝和酒精精性肝病學(xué)組組2006，3脂肪肝治療指指南推薦48易善復(fù)–多烯磷脂酰膽膽堿的治療意意義生理性磷脂：：補(bǔ)充外源性性磷脂，富含含多不飽和脂脂肪酸降低ROS，改善脂質(zhì)過(guò)過(guò)氧化（與第第二次打擊有有關(guān)）抑制肝纖維化化進(jìn)展刺激膠原酶產(chǎn)產(chǎn)生抑制肝星狀細(xì)細(xì)胞活化減少過(guò)氧化物物的產(chǎn)生保護(hù)細(xì)胞膜：：膜穩(wěn)定劑、、膜流動(dòng)劑肝臟靶向性：：肝臟濃度高高改善脂質(zhì)代謝謝有效治療酒精精和非酒精性性脂肪性肝病?。↖I-I級(jí)）安全性良好經(jīng)典的多功能能保肝藥，臨臨床應(yīng)用已50余年E.KuntzH.-D.KuntzHepatology2ndEdition2005;865-86649多烯磷脂酰膽膽堿的作用機(jī)機(jī)理改善和調(diào)節(jié)肝肝細(xì)胞內(nèi)的脂脂質(zhì)代謝保護(hù)和穩(wěn)定肝肝細(xì)胞膜修復(fù)受損的細(xì)細(xì)胞膜和細(xì)胞胞器生物膜延緩肝纖維化化進(jìn)程修復(fù)血管內(nèi)皮皮細(xì)胞膜損傷傷？氧化應(yīng)激和脂脂質(zhì)過(guò)氧化是是NAFLD致病機(jī)制！！發(fā)生在哪里呢呢？發(fā)生在線粒體體！ya氧化應(yīng)激失平平衡所在部位位線粒體是細(xì)胞胞生命活動(dòng)的的控制中心氧化磷酸化中中心細(xì)胞凋亡調(diào)控控中心細(xì)胞呼吸鏈中中心線粒體IR狀況下氧氧應(yīng)激介導(dǎo)的的損害ROS脂質(zhì)過(guò)氧化物生物分子活性氧化分子醛付產(chǎn)物（MDA、HNE）生物活性相對(duì)非特異性較特異性半衰期10-9（OH?）~10秒較長(zhǎng)彌散能力差，就近作用較強(qiáng)，彌散至細(xì)胞內(nèi)外作用主要靶位線粒體生物膜對(duì)VLDL分泌影響間接直接對(duì)中性粒細(xì)胞趨化間接直接氧應(yīng)激介導(dǎo)的的膜損傷（全全身?yè)p傷）對(duì)細(xì)胞成分和和生物膜起直直接損害作用用OH主要與細(xì)細(xì)胞脂質(zhì)、蛋蛋白質(zhì)、DNA起反應(yīng)，，O2-和和H2O2主主要與細(xì)胞胞蛋白質(zhì)起起反應(yīng)線粒體膜通透透性轉(zhuǎn)變（MPT）；分分子量1.5KD的溶質(zhì)質(zhì)分子自由通通透大分子積聚引引起的細(xì)胞腫腫脹,滲透性性及酶活性改改變(Monte,2005)脂質(zhì)過(guò)氧化物物(LPO);丙二醛(HAD)和和壬烯(MHE)誘致壞壞死、炎癥、、纖維化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途途徑及基因表表達(dá)的改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+、蛋白白激酶、轉(zhuǎn)錄錄因子、凋亡亡信號(hào)、巰基基改變等細(xì)胞間信號(hào)分分子改變內(nèi)毒素（LPS）、NF-KB、、細(xì)胞因子、、化學(xué)因子、、黏附因子、、Fas/Fas配體等等、TNFαα及其受體（（TNF-RI）在促炎炎癥和細(xì)胞毒毒起關(guān)鍵作用用抗氧化能力↓↓細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和和功能維持細(xì)胞的結(jié)結(jié)構(gòu)完整，保保護(hù)細(xì)胞內(nèi)成成分細(xì)胞內(nèi)外選擇擇性物質(zhì)運(yùn)輸輸?shù)耐ǖ篮蜆驑蛄杭?xì)胞抗原-抗體特異性識(shí)識(shí)別的物質(zhì)基基礎(chǔ)和位置細(xì)胞表面絨毛、纖毛、鞭毛的著生位點(diǎn)膜的流動(dòng)性功功能無(wú)處不在在肝細(xì)胞膜損傷傷導(dǎo)致細(xì)胞功功能受損過(guò)多的自由基與細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)分子結(jié)合細(xì)胞膜損害細(xì)胞功能受損體內(nèi)氧化還原平衡被破壞－氧化/應(yīng)激自由基GSH等抗氧氧化劑肝功能損傷對(duì)有害物質(zhì)的的耐受性下降解毒功能受損損膜結(jié)合的酶(脂代謝酶和和解毒酶)活活性下降代謝功能受損損肝細(xì)胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂磷脂丟失,脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)構(gòu)破壞血液中ALT/AST升升高肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)構(gòu)破壞與肝功功能損傷易善復(fù)有效修修復(fù)肝細(xì)胞膜膜易善復(fù)對(duì)已破破壞的肝細(xì)胞胞膜進(jìn)行生理理性修復(fù)，使使細(xì)胞膜的流流動(dòng)性增加，，導(dǎo)致肝功能能和酶活力由由損傷回復(fù)正正常11劉梅等.肝臟.2006;11:43-5人體必需的磷磷脂,

肝細(xì)細(xì)胞膜、細(xì)胞胞器膜的基本本構(gòu)架易善復(fù)(多烯磷脂酰酰膽堿PPC)LieberCS,etal.Alcohol2004;34:9－－19易善復(fù)進(jìn)入肝臟,補(bǔ)補(bǔ)充丟失的磷磷脂易善復(fù)—膽膽堿和甲基基的供體多烯磷脂酰酰膽堿3個(gè)CH3改善細(xì)胞膜膜的流動(dòng)性性促進(jìn)脂肪、、膽固醇代代謝保證信息傳傳遞體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基基代謝膽堿膜磷脂的甲甲基化維持Na+－K+－－ATP酶活性易善復(fù)修復(fù)復(fù)肝生物膜膜，有效恢恢復(fù)肝功能能藥物、病毒毒、酒精等等損傷因子子以及其他他危險(xiǎn)因素素（高脂飲飲食、糖代謝紊亂亂）引起的的肝細(xì)胞脂脂肪變性是是導(dǎo)致肝損損害的主要要原因肝損傷表現(xiàn)現(xiàn)為肝細(xì)胞胞膜的損傷傷，膜磷脂脂丟失易善復(fù)人體必需磷磷脂，肝細(xì)細(xì)胞膜、亞亞細(xì)胞膜的的基本骨架架修復(fù)肝細(xì)胞胞膜，重建建肝細(xì)胞膜膜結(jié)構(gòu)從根本上遏遏制ALT/AST溢出，降低低血清ALT/AST不反彈有效促進(jìn)肝肝功能恢復(fù)復(fù)-恢復(fù)肝細(xì)胞胞內(nèi)酶的活活性，改善善代謝功能能-加強(qiáng)肝細(xì)胞胞對(duì)有害物物質(zhì)的耐受受性-提高解毒功功能修復(fù)生物膜膜可以是治治療氧化應(yīng)應(yīng)激損傷的的一種方式式1234修復(fù)生物膜膜拮抗氧應(yīng)激激/脂質(zhì)過(guò)過(guò)氧化抗炎、抗凋凋亡抗纖維化68易善復(fù)有效效治療NAFLD，，改善脂質(zhì)質(zhì)代謝申澤.中華華現(xiàn)代臨床床醫(yī)學(xué)雜志志.2007;5(8):693-4*p<0.01*治療前后甘油三酯的比較甘油三酯水平（mmol/L）2.562.531.532.100.00.51.01.52.02.53.0易善復(fù)組對(duì)照組治療前治療結(jié)束后020406080100易善復(fù)組對(duì)照組有效率（%）*91.068.0兩組療效比較易善復(fù)對(duì)非非酒精性脂脂肪肝治療療有效率高高達(dá)91%，有效改改善甘油三三酯水平易善復(fù)比其其它保肝藥藥品更適用用于脂肪肝肝患者治療組：100例給給予易善復(fù)復(fù)15ml靜脈滴注注/日x4周，后后為口服每每次456mgx3次/日x4周；；對(duì)照組：100例給給予甘利欣欣60ml靜脈滴注注/日x4周，后后為口服每每次150mgx3次/日x4周周病例例介介紹紹：：病病例例1男性性，，漢漢族族，，51歲歲，，以以不不明明原原因因谷谷丙丙轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶持持續(xù)續(xù)升升高高10年年為為主主訴訴收收住住一一附附院院肝肝病病科科。。無(wú)無(wú)自自覺(jué)覺(jué)癥癥狀狀。。無(wú)無(wú)任任何何陽(yáng)陽(yáng)性性體體征征。。ALT：：80~160IU/L,GGT:34IU/L,血血糖糖及及糖糖耐耐量量正正常常，，不不伴伴肥肥胖胖。。病毒毒、、酒酒精精、、藥藥物物、、自自身身免免疫疫性性、、血血管管、、遺遺傳傳性性全全部部陰陰性性家族族史史：：父父親親一一直直轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶升升高高十十余余年年，，62歲歲時(shí)時(shí)肺肺癌癌，，住住院院化化療療時(shí)時(shí)發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)肝肝硬硬化化，，因因肝肝硬硬化化而而中中斷斷化化療療。。HBV\HCV免免疫疫組組化化膠原原染染色色脂肪肪肝肝病例例1肝組組織織學(xué)學(xué)示示脂脂肪肪性性肝肝炎炎：：G2S1易善善復(fù)復(fù)針針劑劑6支支/天天，，+超超氧氧治治療療10次次序貫貫易易善善復(fù)復(fù)膠膠囊囊3月月，，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶無(wú)無(wú)下下降降，，繼繼續(xù)續(xù)易易善善復(fù)復(fù)膠膠囊囊方方案案治療療6個(gè)個(gè)月月：：2009-11-12：：入入院院評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)：：轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶正正常常。。脂脂肪肪肝肝影影像像無(wú)無(wú)改改變變。。還在在隨隨訪訪中中病例例223歲歲男男性性，，漢漢族族，，因因CT示示重重度度脂脂肪肪肝肝就就診診，，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶正正常常，，GGT正正常常，，主主訴訴：：大大汗汗，，腰腰背背酸酸痛痛3月月病毒毒全全部部陰陰性性肥胖胖：：IBM指指數(shù)數(shù)：：93kg/171cm,腹腹型型肥肥胖胖空腹腹血血糖糖：：5.7mmol/L入院院目目的的：：系系統(tǒng)統(tǒng)評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)病例例2結(jié)結(jié)果果肝臟臟病病理理：：80%肝肝脂脂肪肪變變性性，，肝肝組組織織水水腫腫。。G1S1.糖耐耐量量異異常常、、胰胰島島素素抵抵抗抗、、高高血血壓壓診診斷斷確確立立頸動(dòng)動(dòng)脈脈內(nèi)內(nèi)膜膜斑斑塊塊形形成成大血血管管未未見(jiàn)見(jiàn)硬硬化化改改變變心肌肌缺缺血血無(wú)無(wú)視網(wǎng)網(wǎng)膜膜未未見(jiàn)見(jiàn)改改變變酒精精+家家族族性性代代謝謝疾疾病病史史：：父父母母親親均均有有糖糖尿尿病病，，父父親親有有高高血血壓壓治療療：：基礎(chǔ)礎(chǔ)治治療療：：運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)+節(jié)節(jié)食食膜保保護(hù)護(hù)劑劑：：易易善善復(fù)復(fù)針針劑劑8支支+膠膠囊囊6粒粒序序貫貫治治療療針對(duì)對(duì)斑斑塊塊：：阿阿司司匹匹林林+降降低低血血脂脂+氧氧化化應(yīng)應(yīng)激激調(diào)調(diào)定定（（高高壓壓臭臭氧氧））大汗汗和和腰腰背背疼疼痛痛緩緩解解，，全全身身較較舒舒適適，，目目前前口口服服易易善善復(fù)復(fù)、、阿阿司司匹匹林林、、降降低低血血脂脂和和飲飲食食運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)，，目目前前在在隨隨訪訪中中病例例3女性性，，回回族族，，64歲歲，，以以黃黃疸疸，，腹腹脹脹，，尿尿少少月月余余，，呼呼吸吸急急促促3天天為為主主訴訴收收住住。。患者者被被診診斷斷為為原原發(fā)發(fā)性性膽膽汁汁性性肝肝硬硬化化3年年余余，，一一直直服服用用熊熊去去氧氧膽膽酸酸。。查體體：：肥肥胖胖，，皮皮膚膚重重度度黃黃疸疸，，全全身身性性水水腫腫，，腹腹水水大大量量，，腹腹肌肌緊緊張張，，壓壓迫迫造造成成呼呼吸吸困困難難空腹腹血血糖糖16mmol/L，，bill：：136mmol/L，，白白蛋蛋白白19g，，PTA：：23%診斷斷既往往史史：：肥肥胖胖40年年，，糖糖尿尿病病史史10年年，，冠冠心心病病6年年，，皮皮膚膚有有瘙瘙癢癢診斷斷：：肝肝硬硬化化失失代代償償，，慢慢性性肝肝衰衰竭竭，，原原發(fā)發(fā)性性腹腹膜膜炎炎，，2型型糖糖尿尿病病，，冠冠心心病病，，治療：：保肝肝、抗抗炎、、支持持入院后后檢查查：肝肝抗原原抗體體譜陰陰性，，血沉沉正常常，球球蛋白白水平平不高高，病病毒學(xué)學(xué)指標(biāo)標(biāo)全部部陰性性，血血管性性肝病病除外外。不不飲酒酒非酒精精性脂脂肪性性肝硬硬化點(diǎn)評(píng)非酒精精性脂脂肪肝肝肝硬硬化階階段多多已到到老年年期，，排除除病毒毒感染染聯(lián)合合代謝謝綜合合癥組組分存存在即即可臨臨床診診斷需注意意影像像不是是必須須的（（？））病例4女性，，漢族族，84歲歲以原發(fā)發(fā)性膽膽汁性性肝硬硬化3年，，原發(fā)發(fā)性腹腹膜炎炎入我我科查體：：精神神可，，肝硬硬化表表現(xiàn)：：消瘦瘦，腹腹水大大量，，肌緊緊張，，尿量量少200ml/天天肝功：：白蛋蛋白：：23g/L，，球蛋蛋白不不高，，血沉沉、肝肝抗原原抗體體譜、、免疫疫球蛋蛋白定定量全全部正正常糖尿病病20年，，冠心心病10年年診斷：：非酒酒精性性脂肪肪性肝肝硬化化原發(fā)性性腹膜膜炎2型糖糖尿病病冠心病病治療：：易善善復(fù)針針6支支/天天，活活血類類藥物物（丹丹參））抗炎，，白蛋蛋白支支持腹水減減少，，尿量量2100ml/天天出院點(diǎn)評(píng)非酒精精性脂脂肪肝肝硬化化到了了終末末期階階段，，治療療與其其他肝肝硬化化區(qū)別別不大大。但但抗菌菌素選選擇類類似糖糖尿病病人診斷以臨臨床診斷斷即可治療：易易善復(fù)+改善微微循環(huán)藥藥物效果果明顯，，尤其在在脂肪肝肝伴肝區(qū)區(qū)不適或或極度疲疲乏患者者。癥狀狀改善快快且明顯顯。FLD統(tǒng)統(tǒng)一發(fā)病病機(jī)制學(xué)學(xué)說(shuō)－－－“二二次打擊擊”理論論初次打擊擊IR/游游離脂肪肪酸（FFA））↑→脂肪肪肝對(duì)二次打打擊敏感感性↑二次打擊擊氧應(yīng)激/脂質(zhì)過(guò)過(guò)氧化、、細(xì)胞因因子→凋凋亡、壞壞死、慢慢性炎癥癥、纖維維化適應(yīng)性反反應(yīng)：對(duì)對(duì)其他內(nèi)內(nèi)外源性性損害因因子應(yīng)激激反應(yīng)↑↑歸結(jié)到兩兩點(diǎn)胰島素抵抵抗氧化應(yīng)激激失平衡衡慢性、亞亞臨床炎炎癥造成成微小膜膜損傷并并日積月月累，起起始部位位在血管管內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞氧應(yīng)激（（oxdativestress)定義義是能量代代謝細(xì)胞胞呼吸的的生化反反應(yīng)促氧化與與抗氧化化系統(tǒng)之之間的動(dòng)動(dòng)態(tài)平衡衡失調(diào)反應(yīng)性氧氧化物（（ROS）及代代謝產(chǎn)物物、脂質(zhì)質(zhì)過(guò)氧化化明顯增增加機(jī)體抗氧氧化防御御機(jī)制減減退，不不能控制制氧應(yīng)激激－脂質(zhì)質(zhì)過(guò)氧化化產(chǎn)生的的損害氧化應(yīng)激激發(fā)生的的部位———線粒粒體氧應(yīng)激介介導(dǎo)的損損害（線線粒體））ROS脂質(zhì)過(guò)氧化物生物分子活性氧化分子醛付產(chǎn)物（MDA、HNE）生物活性相對(duì)非特異性較特異性半衰期10-9（OH?）~10秒較長(zhǎng)彌散能力差，就近作用較強(qiáng)，彌散至細(xì)胞內(nèi)外作用主要靶位線粒體生物膜對(duì)VLDL分泌影響間接直接對(duì)中性粒細(xì)胞趨化間接直接氧應(yīng)激介介導(dǎo)的膜膜損傷（（全身?yè)p損傷）對(duì)細(xì)胞成成分和生生物膜起起直接損損害作用用OH主要要與細(xì)胞胞脂質(zhì)、、蛋白質(zhì)質(zhì)、DNA起反反應(yīng)，O2-和和H2O2主主要與與細(xì)胞蛋蛋白質(zhì)質(zhì)起反應(yīng)應(yīng)線粒體膜膜通透性性轉(zhuǎn)變（（MPT）；分分子量1.5KD的溶溶質(zhì)分子子自由通通透大分子積積聚引起起的細(xì)胞胞腫脹,滲透性性及酶活活性改變變(Monte,2005)脂質(zhì)過(guò)氧氧化物(LPO);丙丙二醛(HAD)和壬壬烯(MHE)誘致壞壞死、炎炎癥、纖纖維化細(xì)胞內(nèi)信信號(hào)途徑徑及基因因表達(dá)的的改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+、蛋蛋白激酶酶、轉(zhuǎn)錄錄因子、、凋亡信信號(hào)、巰巰基改變變等細(xì)胞間信信號(hào)分子子改變內(nèi)毒素（（LPS）、NF-KB、、細(xì)胞因因子、化化學(xué)因子子、黏附附因子、、Fas/Fas配體體等、TNFαα及其受受體（TNF-RI））在促炎炎癥和細(xì)細(xì)胞毒起起關(guān)鍵作作用抗氧化能能力↓NAFLD動(dòng)脈粥樣硬化啟動(dòng)的標(biāo)志內(nèi)皮功能不良非酒精性性脂肪肝肝與動(dòng)脈脈粥樣硬硬化NAFLD是胰胰島素抵抵抗在肝肝臟的具具體體現(xiàn)現(xiàn)，是MS組成成成分NAFLD患者者常見(jiàn)的的死亡原原因心血管疾疾患惡性腫瘤瘤、腎功能不不全肝衰竭但各型慢慢性肝損損傷發(fā)生生率可達(dá)達(dá)25%預(yù)防：其其對(duì)心血血管疾病病具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)測(cè)意義，，NAFLD是心心血管疾疾病的獨(dú)獨(dú)立危險(xiǎn)險(xiǎn)因素NAFLD患者者生活質(zhì)質(zhì)量明顯顯降低，，類似于于原發(fā)性性膽汁性性肝硬化化NAFLD的臨臨床意義義NAFLD-OLMSTED郡MINNESOTA定定群研究究

（Adams2005）Rochester流流行病病學(xué)研究究項(xiàng)目1980－2000，人人群124,000NAFLD的診診斷：脂脂肪肝到到合并代代謝綜合合征的隱隱源性肝肝硬化－－影像學(xué)學(xué)或活檢檢NAFLD的自自然史——“被忽視的的程度令令人吃驚驚”在估計(jì)的的5000－10000名病病例中只只發(fā)現(xiàn)了了420例說(shuō)明診斷斷上有選選擇偏倚倚420例中：7人因肝臟臟相關(guān)原原因死亡亡，肝硬硬化是NASH人群中第第3大死亡原原因而在對(duì)照照組，肝肝硬化是是定群中所所有死亡亡人數(shù)的的4.1%－第1