《化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)原則目 錄一、概述 1二、根本要求 2〔一〕爭(zhēng)論總體設(shè)計(jì) 2〔二〕受試者選擇 3〔三〕參比制劑的選擇 3〔四〕給藥方法 3〔五〕餐后生物等效性爭(zhēng)論 4〔六〕生物樣品分析 4〔七〕用于評(píng)價(jià)生物等效性的藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 5〔八〕生物等效性試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的具體要求 6三、常見(jiàn)劑型的生物等效性爭(zhēng)論 6〔一〕口服溶液 6〔二〕常釋制劑：膠囊和片劑 6〔三〕混懸液 7〔四〕調(diào)釋制劑 7〔五〕咀嚼片 8四、特別問(wèn)題考慮要點(diǎn) 8〔一〕檢測(cè)物質(zhì) 8〔二〕長(zhǎng)半衰期藥物 9〔三〕Cmax消滅在首個(gè)樣品的狀況 10〔四〕含酒精飲料對(duì)調(diào)釋制劑的影響 10〔五〕內(nèi)源性化合物 10〔六〕口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物 1110人體生物等效性爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述本指導(dǎo)原則主要闡述以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物〔如透皮吸取制劑、局部直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等。進(jìn)展生物等效證指導(dǎo)原則等相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展試驗(yàn)。效力的優(yōu)先挨次，BE爭(zhēng)論方法包括藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論、藥效動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論、臨床爭(zhēng)論和體外爭(zhēng)論。藥代動(dòng)力學(xué)〔藥動(dòng)學(xué)〕爭(zhēng)論：對(duì)于大多數(shù)藥物而言，BE爭(zhēng)論著重考察藥物自制劑釋放進(jìn)入機(jī)比較?！惭濉持械幕钚晕镔|(zhì)，取得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為終點(diǎn)指標(biāo)，藉此反映終點(diǎn)指標(biāo)CmaxAUC承受尿液進(jìn)展生物等效性爭(zhēng)論。藥效動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論：法進(jìn)展生物等效性爭(zhēng)論。臨床爭(zhēng)論：的臨床爭(zhēng)論方法驗(yàn)證等效性。體外爭(zhēng)論：性。二、根本要求〔一〕爭(zhēng)論總體設(shè)計(jì)1〕兩制劑、兩挨次、兩周期、單次、穿插試驗(yàn)設(shè)計(jì)；2〕單次、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；3〕重復(fù)設(shè)計(jì)。1期較長(zhǎng)〔大于24小時(shí)〕的藥物，可選擇第2種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每個(gè)制3種試驗(yàn)設(shè)計(jì)〔重復(fù)設(shè)計(jì)〕是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復(fù)賜予同一受試者，可設(shè)計(jì)為局部重復(fù)〔單制劑重復(fù)，即三周期〕或完全重復(fù)〔兩制劑均重復(fù)，即四周期。重復(fù)設(shè)計(jì)適用于局部高變異藥物〔個(gè)30，優(yōu)勢(shì)在于以較少數(shù)量的受試者進(jìn)展試驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整reference-scaledaverageB?！捕呈茉囌哌x擇受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：1〕年齡在18〔含18周歲；2〕3〕假設(shè)〔60歲及以上的人5入選受試者的例數(shù)應(yīng)滿足亞組也滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求〔一般不鼓舞劃分亞組進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析。擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定?！踩硡⒈戎苿┑倪x擇證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品全都?！菜摹辰o藥方法單次給藥爭(zhēng)論單次給藥在評(píng)價(jià)藥物釋放的速度和程度方面比屢次給藥穩(wěn)態(tài)藥代爭(zhēng)論的方法敏感，更易覺(jué)察制劑釋藥行為的差異。穩(wěn)態(tài)爭(zhēng)論的患者時(shí)，可在屢次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)展等效性爭(zhēng)論。〔五〕餐后生物等效性爭(zhēng)論生物等效性試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。建議承受單劑量、兩周期、兩制劑、兩挨次穿插試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)展餐后生物等效性試驗(yàn)?！诧埱?小時(shí)或2小時(shí)服用〕時(shí)，則可不進(jìn)展餐后試驗(yàn)。僅需進(jìn)展餐后生物等效性試驗(yàn)。對(duì)于口服調(diào)釋制劑modified-releaseproducts餐后生物等效性試驗(yàn)?！擦成飿悠贩治鰮裥浴㈧`敏度、重現(xiàn)性等方面應(yīng)符合要求。方法學(xué)驗(yàn)證及樣品分析的具體要求可參見(jiàn)生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。〔七〕用于評(píng)價(jià)生物等效性的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)吸取速度〔RateofAbsorption,PeakExposure〕對(duì)于單次和屢次給藥爭(zhēng)論推舉承受實(shí)測(cè)藥物峰濃度C 評(píng)價(jià)吸max收速度。藥物濃度達(dá)峰時(shí)間T 也是評(píng)價(jià)吸取速度的重要信息。max吸取程度/總暴露量〔ExtentofAbsorption，TotalExposure〕對(duì)于單次給藥爭(zhēng)論，建議承受如下兩個(gè)參數(shù)評(píng)價(jià)吸取程度：從0時(shí)到最終一個(gè)可測(cè)定濃度的采集時(shí)間t的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC ；0-t從0〔∞〔AU0-∞，其中：AUC0-∞=AUC0-t+Ct/KelCt：最終一個(gè)可準(zhǔn)確測(cè)定的血藥濃度Kel：用適當(dāng)方法計(jì)算所得的末端消退速率常數(shù)對(duì)于屢次給藥穩(wěn)態(tài)爭(zhēng)論，建議承受達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期〔τ〕內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積AUC0-τ評(píng)價(jià)吸取程度。局部暴露量〔PartialExposure〕特定狀況下，可能需要增加局部暴露量指標(biāo)來(lái)觀測(cè)早期暴露值?？啥繕悠罚员愠浞止懒烤植勘┞读??！舶恕成锏刃栽囼?yàn)實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的具體要求試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的具體要求詳見(jiàn)附件。三、常見(jiàn)劑型的生物等效性爭(zhēng)論〔一〕口服溶液或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗(yàn)?！捕吵ａ屩苿浩瑒┖湍z囊上市申請(qǐng)〔1〔2〕格的試驗(yàn)制劑與參比制劑比較。非最高規(guī)格的制劑進(jìn)展體內(nèi)爭(zhēng)論：1〕在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征；2〕受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相像；3〕受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗(yàn)比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相像性。1〕試驗(yàn)規(guī)格符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)；2〕各規(guī)格在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線全都；3〕各規(guī)格制劑的處方比例相像。本指導(dǎo)原則所指的制劑處方比例相像是指以下?tīng)顩r：1〕不同規(guī)2〕對(duì)于高活性的藥物high-potenc〔差異不超過(guò)10用量以及一個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來(lái)實(shí)現(xiàn)。上市后變更申請(qǐng)。〔三〕混懸液混懸液通常需進(jìn)展生物等效性試驗(yàn)?！菜摹痴{(diào)釋制劑調(diào)釋制劑包括延遲釋放制劑〔delayedrelease〕和緩釋制劑extendedreleas。延遲釋放制劑〔DelayedReleaseProducts〕延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時(shí)間釋放物。延遲釋放制劑的生物等效性試驗(yàn)要求與緩釋制劑相像。緩釋制劑〔ExtendedReleaseProducts〕制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸液等。生物等效性爭(zhēng)論建議調(diào)釋制劑進(jìn)展以下?tīng)?zhēng)論：1〕單次給藥、空腹、最高規(guī)格的試驗(yàn)制劑與參比制劑的比較爭(zhēng)論；2〕單次給藥、餐后、最高規(guī)格的給藥爭(zhēng)論。其他規(guī)格制劑的生物等效性格的參比制劑具有生物等效性：1〕其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分與受試制劑處方比例相像；2〕其他規(guī)格制劑的釋藥原理與受試制劑一樣；3〕各規(guī)格體外溶出試驗(yàn)結(jié)果全都。建議至少在3種不同pH溶媒〔例如pH1.2，4.5和6.8〕中通過(guò)f2值推斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性試驗(yàn)中受試制劑溶出曲線的相像性。上市后變更申請(qǐng)請(qǐng)承受原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品做比較?！参濉尘捉榔溃M(jìn)展生物等效性試驗(yàn)時(shí)，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明該藥可以咀嚼也可以整粒吞服，則生物等效性試驗(yàn)時(shí)，要求以240mL四、特別問(wèn)題考慮要點(diǎn)〔一〕檢測(cè)物質(zhì)原藥/代謝物〔ParentDrug/Metabolites〕1〕代謝產(chǎn)物根本上產(chǎn)生于進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)以前，如首過(guò)效應(yīng)、腸壁細(xì)胞內(nèi)、腸道內(nèi)代謝等；2〕代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上藥物的生物等效性。代謝產(chǎn)物的數(shù)據(jù)用于支持臨床療效的可比性。物等效性。對(duì)映體/外消旋體〔Enantiomers/Racemates〕以下條件，則需分別測(cè)定兩個(gè)異構(gòu)體：1〕兩對(duì)映異構(gòu)體藥效動(dòng)力學(xué)〔PD〕不同；2〕兩對(duì)映異構(gòu)體藥代動(dòng)力學(xué)〔PK〕不同；3〕兩對(duì)映異構(gòu)體中占少數(shù)的異構(gòu)體發(fā)揮主要療效；4〕至少有一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體〔體濃度比例發(fā)生轉(zhuǎn)變?！捕抽L(zhǎng)半衰期藥物對(duì)于半衰期較長(zhǎng)〔24〕的口服常釋制劑，假設(shè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)等效性評(píng)價(jià)。穿插試驗(yàn)難以實(shí)施時(shí)，可承受平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。無(wú)論穿插通過(guò)腸道并被吸取的時(shí)間段〔通常需2-3天?？煞謩e用C 和適當(dāng)max截取的AUC來(lái)描述藥物吸取的峰值和總暴露量。如對(duì)于藥物分布和AUC

來(lái)代替AUC

或AUC 。0-72hr

0-t

0-∞但對(duì)于藥物分布和消退個(gè)體內(nèi)變異較大的藥物，則不能承受截取的AUC〔三〕Cmax消滅在首個(gè)樣品的狀況Cmax種現(xiàn)象的消滅。第1個(gè)采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)在給藥后5-15分鐘以內(nèi)，之后在給藥后1小時(shí)以內(nèi)采集2-5個(gè)樣品，一般就足以獲得藥物的峰濃度。對(duì)首個(gè)樣品為Cmax〔5-15樣品的受試者數(shù)據(jù)，一般不納入整體數(shù)據(jù)分析?！菜摹澈凭嬃蠈?duì)調(diào)釋制劑的影響藥物釋放特性，導(dǎo)致藥物過(guò)快釋放，并轉(zhuǎn)變藥物體內(nèi)暴露量，進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性。時(shí)的生物等效性爭(zhēng)論?！参濉硟?nèi)源性化合物內(nèi)源性化合物在血中〔血漿中〕的基線值，再?gòu)慕o藥后測(cè)得的總血藥物來(lái)源不同，生物等效性爭(zhēng)論方法可能有所不同：1〕假設(shè)內(nèi)源性化合給藥后的血藥濃度中減去相應(yīng)的基線值。2〕假設(shè)內(nèi)源性化合物來(lái)源于者應(yīng)自試驗(yàn)前即進(jìn)入爭(zhēng)論中心，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化飲食。period數(shù)計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析。承受校正后的數(shù)據(jù)進(jìn)展生物等效性評(píng)價(jià)?！擦晨诜o藥發(fā)揮局部作用的藥物外試驗(yàn)作為補(bǔ)充或替代評(píng)價(jià)方法。附件：一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則試驗(yàn)的實(shí)施析方法、評(píng)估變異程度、優(yōu)化采樣時(shí)間，以及獲得其他相關(guān)信息。預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計(jì)分析?？崭乖囼?yàn)：一般狀況下，在空腹?fàn)顟B(tài)下用240mL水送服受試制劑和參比制劑?？谇槐澜馄忍貏e劑型參考說(shuō)明書(shū)規(guī)定服藥。餐后試驗(yàn)：試驗(yàn)前夜至少空腹10小時(shí)。受試者試驗(yàn)當(dāng)日給藥前3030分鐘內(nèi)用餐完畢，在開(kāi)頭進(jìn)餐后30分鐘時(shí)準(zhǔn)時(shí)服用試驗(yàn)藥，用240mL水送服。服藥前1小時(shí)至服藥后1小時(shí)內(nèi)制止飲水，其他時(shí)間可自由飲水。服藥后4小時(shí)內(nèi)禁食。每個(gè)試驗(yàn)周期受試者應(yīng)在一樣的特定時(shí)間點(diǎn)用標(biāo)準(zhǔn)餐。通常最高規(guī)格的制劑可以一個(gè)單位〔單片或單粒〕服用，服藥總量范圍內(nèi)可同時(shí)服用多片/粒最高規(guī)格制劑。試驗(yàn)周期之間應(yīng)有足夠長(zhǎng)的清洗期〔待測(cè)物7倍半衰期以上〕。應(yīng)說(shuō)明受試制劑和參比制劑的批號(hào)、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑藥物含量與參比制劑藥物含量差值小于5%。試藥品獲準(zhǔn)上市后2年。餐后生物等效性爭(zhēng)論的標(biāo)準(zhǔn)餐組成建議承受對(duì)胃腸道生理功能和藥物生物利用度影響大的餐飲進(jìn)展〔供給食物中約50%的熱量〔約800-1000千卡〕150千卡熱量，碳水化合物約供給250千卡熱量，脂肪約供給500-600千卡熱量。報(bào)告中應(yīng)供給試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)餐的熱量組成說(shuō)明。樣品采集其代謝物。有時(shí)分析全血樣品。建議恰當(dāng)?shù)卦O(shè)定樣品采集時(shí)間，使其包含吸取、分布、消退相。一般建議每位受試者每個(gè)試驗(yàn)周期采集12-18個(gè)樣品，其中包括給藥前的樣品。采樣時(shí)間不短于3個(gè)末端消退半衰期。依據(jù)藥物和制劑特性確定樣品采集的具體時(shí)間要求應(yīng)能準(zhǔn)確估量最大血藥濃〔C 〕max和消退速率常數(shù)〔K〕。末端消退相應(yīng)至少采集3-4個(gè)樣品以確保準(zhǔn)el確估算末端斜率。除可用AUC 來(lái)代替AUC 或AUC 的長(zhǎng)半衰期0-72hr 0-t 0-∞藥物外，AUC 至少應(yīng)掩蓋AUC

的80%。實(shí)際服藥和采樣時(shí)間與計(jì)0-t 0-∞劃時(shí)間可能有偏差，建議承受實(shí)際時(shí)間進(jìn)展藥代參數(shù)計(jì)算。給藥前血藥濃度不為零的狀況假設(shè)給藥前血樣的濃度小于C max于Cmax的5%，則該受試者的數(shù)據(jù)不應(yīng)納入等效性評(píng)價(jià)。因消滅嘔吐而需剔除數(shù)據(jù)的狀況假設(shè)受試者服用常釋制劑后，在Tmax中位數(shù)值兩倍的時(shí)間以內(nèi)發(fā)者的數(shù)據(jù)不應(yīng)納入等效性評(píng)價(jià)。建議在試驗(yàn)報(bào)告中提交的藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)信息：受試者編號(hào)、給藥周期、給藥挨次、制劑組別；血藥濃度和采血時(shí)間點(diǎn)；單次給藥：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax，以及Tmax、Kel和T1/2；穩(wěn)態(tài)爭(zhēng)論：AUC0-τ 、Cmax,ss、Cmin,ss、Cav,ss、Tmax,ss，以及波動(dòng)系數(shù)[(Cmax,ss-