骨髓增殖性腫瘤診療培訓

骨髓增殖性腫瘤（MPNs）Cytosis:TooMuchofaGoodThingMPNMDS/MPNMPN-EoSMMPNWHO2016CMLPVETPMF（prePMF/overtPMF）ClassicCMMLJMMLaCMLMDS/MPN-uMDS/MPN-RS-TMDS/MPNCNLCEL-NOSMPN-uNon-classicPDGFRA重排PDGFRB重排FDFR1重排PCM-JAK2重排MPN-EoISMSSMAM-AHNASMMCL骨髓纖維化WHO2016MPNWHO2016MPN

什么時候需要懷疑MPNWBC>11x109/LHb>160g/LPLT>450x109/L脾大MDS病態(tài)造血全血細胞減少MPN增生活躍/纖維化一系/兩系增多急性白血病骨髓衰竭WHO2016MPN

MPN的診斷思路血常規(guī)骨髓分子除外其他克隆性反應性原始細胞異常免疫表型異常核型特定突變X細胞數(shù)量X病態(tài)造血X增生程度？脾大？臨床表現(xiàn)？非特異突變WHO2016MPN

經(jīng)典MPNs血常規(guī)骨髓分子除外其他CMLBCR/ABLt(9,22)PVHb/Hct三系增生活躍JAK2ETPLT成熟巨核增生活躍JAK2、CALR、MPL除外CML、PV、PMF等除外反應性血小板增多PMF貧血、白細胞↑、脾大、LDH↑纖維化2-3級JAK2、CALR、MPL除外CML、PV、ET、MDS等除外反應性骨髓纖維化

Case1F/44，體檢發(fā)現(xiàn)紅細胞升高2年血常規(guī)：WBC7.2，HB201，PLT194生化：肝腎功正常，IgG18.3骨髓：增生活躍，紅系中晚幼紅細胞比例增高，紅細胞排列緊密既往個人家族史：無殊主要標準：（1）HB>165g/L（男）、>160g/L（女），或HCT＞49%（男）、HCT＞48%（女）或紅細容量增加。（2）骨髓活檢示年齡矯正的高度增生和三系增生伴多形性、成熟巨核細胞；（3）JAK2突變PV診斷血常規(guī)骨髓分子除外其他次要標準：血清EPO水平降低

Case1續(xù)F/44，體檢發(fā)現(xiàn)紅細胞升高2年血常規(guī)：WBC7.2，HB201，PLT194生化：肝腎功正常，IgG18.3骨髓：增生活躍，紅系中晚幼紅細胞比例增高，紅細胞排列緊密既往個人家族史：無殊查體：四肢散在毛細血管擴張EPO15.05（4.5-31.9）SPEP：1.6g/L，IFEIgGλ（+）MPN套系（-）

JAK2（-）紅細胞增多癥鑒別流程病程家族史EPO水平呼吸系統(tǒng)疾病容量腎臟疾病腫瘤PV危險分層和治療改善癥狀

目標：HCT<45%

藥物：放血、羥基脲、干擾素、蘆可替尼預防血栓

分層：血栓病史，年齡>60

藥物：阿司匹林

延緩轉(zhuǎn)化

降低JAK2？

Case2F/22，體檢發(fā)現(xiàn)血小板升高血常規(guī)：WBC5.1，HB118，PLT802MPN基因（-）

Case2F/22，體檢發(fā)現(xiàn)血小板升高血常規(guī)：WBC5.1，HB118，PLT802MPN基因（-）MCV76.7SF4ng/ml補鐵治療后好轉(zhuǎn)主要標準：（1）血小板持續(xù)>450×109/L；（2）骨髓成熟及巨大的巨核細胞增多，不伴顯著的粒細胞左移或增加/紅系增殖，或伴輕度纖維化I級（3）存在JAK2、CALR或MPL基因突變。ET診斷血常規(guī)骨髓分子除外其他(4)不滿足其他MPN、MDS和診斷標準次要標準：存在其他克隆證據(jù)或排除反應性血小板增多。ET危險分層和治療改善癥狀

目標：PLT<450

藥物：羥基脲、干擾素、蘆可替尼預防血栓

分層：血栓病史，年齡>60，JAK2

藥物：阿司匹林

延緩轉(zhuǎn)化

Case3F/44，血小板升高9年，貧血3年2012年P(guān)LT7002018年，血常規(guī)：WBC5.2，HB60，PLT154；LDH1039，腹部超聲：脾大，骨髓：增生活躍，巨核10個，MF2級，NGS：MPL（+）沙利度胺+激素+司坦唑醇治療主要標準：（1）有巨核細胞增生和異形巨核細胞，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維（MF-2或MF-3）（2）存在JAK2、CALR或MPL基因突變，或無這些突變但有其他克隆性標志。PMF診斷血常規(guī)骨髓分子除外其他(3)不滿足其他MPN、MDS和診斷標準，無繼發(fā)性骨髓纖維化證據(jù)次要標準：（1）非合并疾病導致貧血（2）WBC≥11x109/L（3）可觸及的脾臟腫大（4）幼粒幼紅血象（5）血清乳酸脫氫酶水平增高癥狀/脾腫大OvertMF/繼發(fā)性MF終末期PrePMFMF0

MF1

MF2

MF3

網(wǎng)狀纖維

膠原纖維化

骨硬化早期死亡18%骨髓功能不全31%急性白血病13%血栓形成11%感染17%第二腫瘤5%出血骨髓纖維化分級PV/ET血小板減少/貧血外周血幼紅幼粒細胞增多外周血原始細胞PMF診斷IPSSDIPSSDIPSS-plus年齡＞65歲11體質(zhì)性癥狀11Hb＜100g/L12WBC>25x109/L11外周血原始細胞≥1%11PLT＜100x1010/L1需要紅細胞輸注1預后不良染色體核型1DIPSS中危-11DIPSS中危-22DIPSS高危3癥狀1-10分的評定，1表示最佳，10表示最差疲勞（對過去24小時之內(nèi)最嚴重的乏力，疲倦進行評分）(無疲勞)012345678910(最糟糕)請您對您過去一周出現(xiàn)下述癥狀進行評分（0分無影響、10分最糟糕）早飽（在您吃飯時很快就飽了）012345678910腹部不適012345678910活動力不佳012345678910注意力缺乏（和您診斷前進行比較）012345678910盜汗（夜里出汗）012345678910瘙癢012345678910骨痛(彌漫的，不是關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛)012345678910發(fā)熱

(>37.8°C)(無)012345678910(每日)過去6個月體重降低（不是刻意減肥）012345678910PMF評分工具骨髓纖維化的癥狀評估工具MPN-10PMF纖維化脾大白血病轉(zhuǎn)化生存臨床癥狀貧血

PMF的治療糖皮質(zhì)激素雄激素EPO免疫調(diào)節(jié)劑正常的骨髓造血異?？寺?，成纖維細胞增多骨髓纖維化JAK/STAT信號通路過度活躍羥基脲脾切除脾區(qū)照射骨髓移植蘆可替尼JAK1/2i√纖維化√脾大?白血病轉(zhuǎn)化√生存√臨床癥狀?貧血

蘆可替尼在PMF的治療P<.0001脾臟體積縮小≥35%比例28.5RUXBAT纖維化改善

PV

vs

ET

vs

PMF

Case4F/63，全身皮疹3年，腹脹1年2017年起出現(xiàn)反復發(fā)作的全身紅斑、風團樣皮疹，伴瘙癢2019年，腹脹，CT提示腹腔積液2020年，血常規(guī)：WBC4.25×109/L,EOS#0.93×109/L,EOS%21.9％,PLT381×109/L,HGB112g/L，血涂片：嗜酸細胞28%，腹水常規(guī)：白細胞總數(shù)2325×106/L，EOS64.4%；結(jié)腸鏡病理：（回腸末段）小腸粘膜顯慢性炎，嗜酸性粒細胞小灶性聚集（達56個/HPF）考慮“嗜酸性粒細胞性胃腸炎”可能激素治療曾一過性好轉(zhuǎn)EOS>1.5X4w臟器受累嗜酸細胞增多癥Eosinophila高嗜酸細胞增多癥HEEOS>0.5高嗜酸細胞增多綜合征HESM-HESL-HES特發(fā)性HES相關(guān)性HES家族性HES重疊HES

EOS升高的分類腫瘤性家族性意義不明反應性EOS>1.5x4w家族性

Case4續(xù)既往史：類固醇糖尿病，個人家族史無特殊

家族HES便寄生蟲（-）ANA、抗ENA、ANCA、抗磷脂抗體（-）T-IgE225.0KU/L

相關(guān)HES骨髓涂片：增生活躍，EOS%22%；骨髓活檢（-）；融合基因BCR/ABL、骨髓活檢TCR重排、融合基因FIP1L1/PDGFRα:（-）

M-HES腹水流式細胞學：T淋巴細胞CD4、CD8雙陰占14%,另發(fā)現(xiàn)一群CD4+CD3-細胞，占淋巴細胞12%；考慮部分異常表型T細胞。

L-HES皮膚病理：真皮淺層血管周圍少量淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤。肺功能：限制性通氣功能障礙伴彌散功能減低。HRCT：右肺中葉及左肺下葉多發(fā)小斑片影；雙肺散在微小結(jié)節(jié)影；右側(cè)胸腔積液；胸水常規(guī)：EOS%30.7%；尿常規(guī):BLD25Cells/μl,N.RBC%100%；24hUP0.86g；超聲：雙腎皮質(zhì)回聲稍增強，右腎多發(fā)囊腫；ECHO：LVEF63%，微量心包積液，心臟標志物（-）；下肢深靜脈、門靜脈超聲（-）?！啊癕PN-Eo的治療伊馬替尼有效率95%PDGFRA（4q12）重排伊馬替尼有效率96%PDGFRB（5q31-33）重排以CML樣起病迅速進展，急變?yōu)锳ML蘆可替尼→allo-HSCTPCM-JAK2（9q24）重排進展迅速，轉(zhuǎn)化為急性白血病化療/米哚妥林/普納替尼+allo-HSCTFGFR1（8p11-12）重排

HES的治療潑尼松1mg/kg/d是絕大多數(shù)HES的一線治療選擇不要因為診斷延誤治療M71發(fā)現(xiàn)全血細胞減少9年，鼻衄1年2016WBC11

MONO1.83Hb107PLT882020WBC18MONO3.55HB83PLT55骨穿：增生活躍，粒：紅=4.25:1，原粒始2%，幼單2%，單核26%NGS：TET2、ASXL1、SRSF2、CBL

Case5

Case4F/63，全身皮疹3年，腹脹1年2017年起出現(xiàn)反復發(fā)作的全身紅斑、風團樣皮疹，伴瘙癢2019年，腹脹，CT提示腹腔積液2020年，血常規(guī)：WBC4.25×109/L,EOS#0.93×109/L,EOS%21.9％,PLT381×109/L,HGB112g/L，血涂片：嗜酸細胞28%，腹水常規(guī)：白細胞總數(shù)2325×106/L，EOS64.4%；結(jié)腸鏡病理：（回腸末段）小腸粘膜顯慢性炎，嗜酸性粒細胞小灶性聚集（達56個/HPF）考慮“嗜酸性粒細胞性胃腸炎”可能激素治療曾一過性好轉(zhuǎn)CMML的診斷血常規(guī)骨髓分子除外其他Mono>1x109/L&≥10%&>3m（除外反應性）原始（原粒、原單、幼單）細胞<20%除外CML、PV、ET、PMF除外MPN-Eo感染：如結(jié)核、慢性真菌感染、感染性心內(nèi)膜炎、病毒及原蟲感染。結(jié)締組織病:

SLE、結(jié)節(jié)病、脂質(zhì)貯積癥*急性感染恢復期或化療后骨髓恢復期也可出現(xiàn)單核細胞增多。NGS：TET2、ASXL1、SRSF2免疫分型：CD14+CD16-CMML的預