超越降壓腎臟保護(hù)作用含解說(shuō)詞

ARB超越降壓的腎臟保護(hù)作用流行病學(xué)資料顯示：

慢性腎?。–KD）患者是心血管疾病高發(fā)人群605040302010016.5冠狀動(dòng)脈疾病58.5左心室肥厚27.7心力衰竭5.6卒中31.5大血管病變侯凡凡等.中華醫(yī)學(xué)雜志2005;85(7):458-463．心血管疾病發(fā)生率（%）我國(guó)5省市自治區(qū)7家三級(jí)甲等醫(yī)院1239例慢性腎臟病患者調(diào)查結(jié)果輕度腎功能不全即可顯著增加

心血管死亡率和發(fā)病率腎小球?yàn)V過(guò)率(mL/min/1.73m2)死亡的危險(xiǎn)比任何心血管事件的危險(xiǎn)比任何原因住院的危險(xiǎn)比>601.001.001.0045-491.21.41.130-441.82.01.515-293.22.82.1<155.93.43.1篩選1,120,295例受試者，在1996－2000年間持續(xù)監(jiān)測(cè)肌苷的變化情況GoASetal.

NEJM2004;351(13):1296-1305﹡

CRI：慢性腎功能不全慢性腎病的危險(xiǎn)因素傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素◆

高血壓◆糖尿病◆老年◆

吸煙侯凡凡.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志2005;2(1):15-16.與尿毒癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素◆蛋白尿◆脂質(zhì)代謝紊亂◆貧血◆氧化應(yīng)激◆

鈣、磷代謝紊亂◆

…蛋白尿是CKD重要的臨床表現(xiàn)和預(yù)后指標(biāo)之一蛋白尿的定義

>20>200>200>300大量蛋白尿2–2020–20020–20030–300微量白蛋白尿<2<20<20<30正常mg/mmol肌酐mg/Lμg/minmg/24h分類尿常規(guī)尿蛋白/24h蛋白尿與腎病進(jìn)展腎小球?qū)Υ蠓肿拥臐B透性近端腎小管對(duì)蛋白的過(guò)度重吸收

蛋白降解產(chǎn)物胞內(nèi)蓄積基因激活化學(xué)因子和細(xì)胞因子成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)增生

發(fā)生纖維化和腎萎縮Remuzzietal.KidneyInt1997;51:2–15蛋白尿和CV疾病Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE試驗(yàn),8,029名高血壓受試者

伴左心室肥大,平均年齡66歲患病率(%)403020100

糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病

冠狀血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿（白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol）大量蛋白尿（白蛋白/肌酐>35mg/mmol）PREVEND研究：

尿蛋白水平與心血管及非心血管死亡率顯著相關(guān)n=40,548受試者，年齡28–75歲（Groningen地區(qū)）Hillegeetal.Circulation2002;106(14):1777–82

風(fēng)險(xiǎn)比CV死亡非CV死亡6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50尿白蛋白濃度(mg/L)

1 10 100 1,000尿白蛋白濃度(mg/L)

1 10 1,00 1000風(fēng)險(xiǎn)比6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.502003ESH/ESC高血壓指南

高血壓危險(xiǎn)分層2003年指南中，未將心血管疾病和腎病明確列出，僅籠統(tǒng)稱為相關(guān)臨床情況（ACC），定義為高度危險(xiǎn)因素2007ESH/ESC高血壓指南

明確將心血管疾病和腎臟疾病定義為極高危險(xiǎn)因素體現(xiàn)對(duì)伴隨的腎臟疾病的重視性增強(qiáng)2013ESH/ESC高血壓指南指出：防止腎功能不全進(jìn)展的兩項(xiàng)基本要求：a嚴(yán)格控制血壓（<130/80mmHg，若尿蛋白>1g/d則應(yīng)更低）b降低尿蛋白水平，使其盡可能接近正常2013ESH/ESC高血壓指南：

ARB是微量白蛋白尿、腎功能不全、ESRD/蛋白尿首選的抗高血壓藥2013ESH/ESC高血壓指南指出，ARB是微量白蛋白尿、腎功能不全、ESRD/蛋白尿首選的抗高血壓藥之一2013ESH/ESC

高血壓指南：ARB的適應(yīng)證包括－－糖尿病腎病、蛋白尿/微白蛋白尿ARB適用范圍共8種心衰心梗后糖尿病腎病蛋白尿/微白蛋白尿左室肥大房顫代謝綜合征

ACEI導(dǎo)致咳嗽ARB（RAS阻滯劑）治療CKD的機(jī)理局部RAS是指AngⅡ不是由循環(huán)而來(lái)，而是在特殊組織產(chǎn)生，其產(chǎn)生的AngⅡ并不作用于遠(yuǎn)處，而直接作用于產(chǎn)生的部位或其鄰近組織。根據(jù)許多直接測(cè)定的數(shù)據(jù)，腎組織中的AngⅡ水平大約較循環(huán)中高3～5倍，而腎間質(zhì)中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活力或AngⅡ水平則可較血中高達(dá)60～80倍，有的報(bào)告甚至達(dá)800～1000倍。間質(zhì)中極高濃度的AngⅡ不僅充分說(shuō)明其由局部產(chǎn)生，同時(shí)還說(shuō)明其在腎臟局部功能調(diào)節(jié)上處于十分重要的地位。而在糖尿病中又有眾多機(jī)制使腎臟局部RAS特別興奮，進(jìn)而在DN發(fā)病中起到重要作用。林善錟.腎臟局部RAS與糖尿病腎病-理論與實(shí)踐[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2006年學(xué)術(shù)年會(huì)專題講座.腎局部RAS狀態(tài)血管緊張素II與腎臟損傷血管緊張素II巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)細(xì)胞外間質(zhì)增生趨化因子↑TGF-β↑PAI-1

↑細(xì)胞增生膠原沉積細(xì)胞凋亡腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化腎單位減少腎小球壓力性損傷氧化應(yīng)激蛋白尿核因子-kB活化腎小球內(nèi)壓↑腎小球?yàn)V過(guò)率↓慢性腎臟疾病TGF-β：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；PAI-1：血漿纖溶酶原激活物抑制因子1型吳安邦.腎臟與透析.2004（16）：187血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中起到重要作用大量蛋白尿微量蛋白尿腎性蛋白尿內(nèi)皮功能障礙終末期腎?。‥RSD）死亡危險(xiǎn)因素糖尿病高血壓等AngII高血壓↑腎小球內(nèi)壓

壓力依賴性途徑細(xì)胞因子

細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)直接損傷腎臟非壓力依賴性途徑應(yīng)用大劑量AT1受體拮抗劑（ARB）可實(shí)現(xiàn)腎臟疾病逆轉(zhuǎn)VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；Ang：血管生成素；ECM：細(xì)胞外基質(zhì)；PAI-1:血漿纖溶酶原激活物抑制因子1型A.B.Fogo.NephrolDialTransplant(2006)21:281–284大劑量纈沙坦?降低微量白蛋白尿及蛋白尿最新循證解讀DROP研究

Valsartan

ReductionOfProteinuria

StudySMART研究ShigaMicroAlbumiuriaReductionTrialSMART研究研究目的：

1.評(píng)估纈沙坦和氨氯地平在嚴(yán)格控制血壓的情況下對(duì)2型糖尿病伴高血壓患者微量白蛋白尿的影響

2.評(píng)估在已應(yīng)用ACEI的患者中應(yīng)用纈沙坦或氨氯地平有無(wú)額外的益處研究設(shè)計(jì)：

前瞻性、多中心、隨機(jī)、活性藥物對(duì)照、平行組研究，導(dǎo)入期8周，治療期24周研究對(duì)象:

150例日本的2型糖尿病伴高血壓患者，平均年齡62歲，白蛋白/肌酐比值（ACR）為30-299ug/mg，經(jīng)抗高血壓治療血壓130/80-180/110mmHg，或未治療過(guò)血壓140/90-180/130mmHgSMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.周-8-404812162024篩查隨機(jī)

評(píng)估導(dǎo)入期治療期氨氯地平10mg/d氨氯地平5mg/d纈沙坦80mg/d纈沙坦160mg/d氨氯地平10mg/d+其它（如利尿劑）纈沙坦160mg/d+其它（如利尿劑）

治療方案：起始劑量纈沙坦80mg/d或氨氯地平5mg/d；治療4周血壓仍>130/80mmHg，則劑量加倍（160mg/10mg），治療8周血壓仍未控制，則開(kāi)放性加用其他抗高血壓藥治療（ACEI除外）SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.纈沙坦組和氨氯地平組降壓療效相同P=NS131纈沙坦組14875纈沙坦組82131氨氯地平組14875氨氯地平組810204060801001201401601800123456月血壓變化(mmHg)P=NS纈沙坦組

80-160mg/d

（n=73）氨氯地平組5-10mg/d（n=77）

SMART研究結(jié)果：收縮壓舒張壓SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.纈沙坦

顯著降低微量白蛋白尿時(shí)間(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR較基線變化率(%)纈沙坦組

80-160mg/d

（n=73)氨氯地平組5-10mg/d（n=77）從第1個(gè)月開(kāi)始纈沙坦即顯著降低蛋白尿水平，而且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療效果逐漸加強(qiáng)

SMART研究結(jié)果：SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.纈沙坦降低蛋白尿作用獨(dú)立于血壓的降低1600204060801001201400123456月ACR(mg/gCr)纈沙坦-血壓控制組（n=37）纈沙坦-血壓未控制組（n=36）氨氯地平-血壓控制組（n=37）氨氯地平-血壓未控制組（n=40）注：血壓控制目標(biāo)為收縮壓<130mmHg蛋白尿隨時(shí)間的改變–根據(jù)收縮壓的控制情況

SMART研究結(jié)果：SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.-382517-3421-36-50-40-30-20-1001020304050ACR較基線變化值（mg/gCr）所有患者(n=150)未用ACEI治療組(n=78)ACEI治療組(n=72)纈沙坦亞組(n=34)氨氯地平亞組(n=38)P=0.00001P=0.042p=0.00001對(duì)合并使用ACEI的患者，纈沙坦仍顯著降低蛋白尿纈沙坦組

80-160mg氨氯地平組5-10mg

SMART研究結(jié)果：SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.纈沙坦維持HbA1c水平，而氨氯地平增加HbA1c水平7.37.37.57.25.06.07.08.09.010.0

月HbA1c(%)纈沙坦組80-160mg

（n=73）氨氯地平組5-10mg（n=77）p=0.0025p=0.00750146HbA1c水平隨時(shí)間的變化

SMART研究結(jié)果：SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.SMART研究總結(jié)纈沙坦和CCB可同等程度顯著降低血壓，使患者血壓達(dá)標(biāo)纈沙坦顯著降低蛋白尿水平，作用獨(dú)立降壓之外；而CCB對(duì)蛋白尿的作用依賴于血壓的降低在CCB與ARB同等降壓的情況下，只有纈沙坦不論在單藥還是合并使用ACEI的情況下均能進(jìn)一步降低蛋白尿水平纈沙坦能夠維持HbA1c水平；CCB持續(xù)增加

HbA1c水平SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.SMART研究結(jié)論:

不論是纈沙坦單藥治療還是與ACEI聯(lián)合治療，大劑量纈沙坦強(qiáng)化血壓控制可帶來(lái)更加顯著的蛋白尿的下降。纈沙坦應(yīng)該成為2型糖尿病伴蛋白尿合并高血壓患者的一線藥物，而且不論是單藥治療還是與ACEI聯(lián)合治療。SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.研究目的：評(píng)估大劑量纈沙坦是否比常規(guī)劑量更有效降低糖尿病腎病患者的蛋白尿研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組對(duì)照研究，安慰劑導(dǎo)入期3周，治療期30周研究對(duì)象:

391例2型糖尿病伴蛋白尿、高血壓患者，尿蛋白20-700μg/分，平均年齡57.6歲Valsartan

ReductionOfProteinuria

StudyDROP研究

Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921-1926.患者基線特點(diǎn)類別纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg患者數(shù)N130130131平均年齡（SD）

≥65歲N(%)57.3(10.7)39(30.0)58.1(9.3)37(28.5)57.5(11.6)40(30.5)性別：女性N(%)43(33.1)47(36.2)48(36.6)種族，N(%)CaucasianBlackOrientalOther74(56.9)34(26.2)6(4.6)16(12.3)69(53.1)38(29.2)3(2.3)20(15.4)71(54.2)38(29.0)2(1.5)20(15.3)

Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921-1926.類別纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mgN130130131身高,cm(SD)170.2(10.3)170.5(10.5)170.8(10.6)體重,kg(SD)104.3(25.6)103.9(25.1)98.9(21.5)BMI,kg/m2(SD)35.8(7.7)35.5(7.4)33.8(6.9)心率,bpm(SD)76.7(9.2)75.9(10.0)76.5(10.2)收縮壓,mmHg(SD)150.2(14.8)150.3(13.4)150.3(12.9)舒張壓,mmHg(SD)88.1(8.4)87.7(8.5)87.8(9.1)尿蛋白排泄率,ug/min—Median(SD)112.0(192.8)99.0(183.7)96.0(177.3)血清肌酐水平,

mg/dL(SD)0.92(0.3)0.91(0.3)0.90(0.3)血清K+,mEq/L(SD)4.25(0.5)4.16(0.4)4.21(0.4)HbA1c,%(SD)7.3(1.1)7.4(1.4)7.5(1.4)患者基線特點(diǎn)

Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921-1926.安慰劑導(dǎo)入期隨機(jī)纈沙坦640mg纈沙坦320mg纈沙坦160mg篩選期纈沙坦160mg纈沙坦160mg纈沙坦160mg-6-3-2041630周

治療方案：纈沙坦160mg/d治療4周，從第5周開(kāi)始至30周，患者分別接受纈沙坦160mg/d、320mg/d及640mg/d治療

Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921-1926.注：治療6周后如血壓未達(dá)到<130/80mmHg，可加用其他抗高血壓藥治療（除ACEI外）各治療組均顯著降低血壓水平30周時(shí)收縮壓變化（mmHg）-13.7-14.7-17.4*-20-10030周時(shí)舒張壓變化（mmHg）-8.3-7.7-10.28*-20-100

DROP研究結(jié)果：P=NSP=NS纈沙坦160mg(n=130)纈沙坦320mg(n=130)纈沙坦

640mg(n=131)*p<0.05vs.160mg和320mg

Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921-1926.*p<0.001vs.160mg（30周vs.4周）纈沙坦?320mg和640mg顯示了更強(qiáng)的降低蛋白尿作用纈沙坦160mg

(n=130)纈沙坦

320mg

(n=130)纈沙坦

640mg

(n=131)30周時(shí)UAER較基線變化率

(%)-25%-51%*-49%*-55-45-35-25-15-5在降壓相同的情況下，纈沙坦320mg比160mg更顯著降低蛋白尿，說(shuō)明大劑量纈沙坦降低蛋白尿作用獨(dú)立于降壓之外纈沙坦640mg在降壓幅度稍大的情況下，并未比320mg表現(xiàn)出更強(qiáng)的降低蛋白尿作用

DROP研究結(jié)果：

Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921-1926.對(duì)血壓<130/80mmHg的患者，

纈沙坦640mg同樣顯示了更強(qiáng)的降低蛋白尿作用纈沙坦

160mg

(n=32)纈沙坦

320mg

(n=32)纈沙坦

640mg

(n=44)30周時(shí)UAER較基線變化率

(%)-25%-57%-66%*-50-40-30-20-100-60-70*p<0.05vs.160mg

Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921-1926.

DROP研究結(jié)果：*尿蛋白恢復(fù)正常定義：基線時(shí)UAER>20ug/min，而30周時(shí)<20ug/min*P=NSvs.160mg

**P<0.05vs.160mg且P=NSvs.320mg

Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921-1926.12.4%19.2%*24.3%**0510152025纈沙坦

160mg

(n=130)纈沙坦

320mg

(n=130)纈沙坦

640mg

(n=131)尿蛋白恢復(fù)正常*的患者比率(%)纈沙坦

320mg和640mg使更多患者尿蛋白恢復(fù)正常水平

DROP研究結(jié)果：各組患者均耐受性良好，纈沙坦640mg頭痛、頭暈稍有增多纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg頭痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)頭暈7