抗腫瘤教學(xué)講解課件

1、根據(jù)高血脂癥的定義，簡述調(diào)血脂藥的分類，并說明每類藥物的作用機(jī)制2、洛伐他汀為何成為前藥？說明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。1、根據(jù)高血脂癥的定義，簡述調(diào)血脂藥的分類，并說明每類藥物的1第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgent2惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是第二位僅次于心腦血管疾病惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病3第七章抗腫瘤課件4腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物以化學(xué)治療為主腫瘤的治療方法手術(shù)5抗腫瘤藥簡介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)有很大的進(jìn)展聯(lián)合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長病人的生命抗腫瘤藥簡介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)6基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展對腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展為研究提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)

細(xì)胞增殖動力學(xué)的研究細(xì)胞周期中不同時期對藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計合理的治療方案提供了依據(jù)基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展對腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物7抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA烷化劑代謝物作用于有絲分裂過程某些天然活性成分抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA8抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑9第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents10定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)11毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物對增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng)如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物12烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類:環(huán)磷酰胺

乙撐亞胺類:塞替派

甲磺酸酯及多元醇類:白消安二溴甘露醇亞硝基脲類:卡莫司汀

三嗪:達(dá)卡巴嗪肼類:丙卡巴肼

烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類:環(huán)13鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride一、氮芥類鹽酸氮芥ChlormethineHydrochlorid141、化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）1、化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽15發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器162、發(fā)現(xiàn)-芥子氣來源于芥子氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用芥子氣氮芥類烷化劑2、發(fā)現(xiàn)-芥子氣來源于芥子氣芥子氣氮芥類烷化劑173、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）載體部分（本品為甲基）3、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）18載體部分改善藥代動力學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布等載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥烷基化部分抗腫瘤活性的功能基載體部分改善藥代動力學(xué)性質(zhì)烷基化部分抗腫瘤活性的功能基19分類脂肪氮芥鹽酸氮芥芳香氮芥苯丁酸氮芥氨基酸氮芥美法倫雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺甾體氮芥

雌莫司汀

分類脂肪氮芥鹽酸氮204、作用機(jī)理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)游離狀態(tài)和生理pH（7.4）時，氮原子可使b-氯原子離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子成親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用

4、作用機(jī)理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)21脂肪氮芥的烷基化歷程

雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）

反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度

屬強(qiáng)烷化劑

對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣選擇性比較差，毒性比較大脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）22作用機(jī)理作用機(jī)理235、穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定

氮芥在pH7以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為3~5，水溶液注射劑的pH必須保持在3.0~5.05、穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定246、缺點(diǎn)只對淋巴瘤有效

對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差毒性大（特別是對造血器官）6、缺點(diǎn)只對淋巴瘤有效25結(jié)構(gòu)改造氮芥為先導(dǎo)化合物

降低其毒性的作用減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應(yīng)性同時，也降低了氮芥的抗瘤活性

結(jié)構(gòu)改造氮芥為先導(dǎo)化合物267、結(jié)構(gòu)改造鹽酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥7、結(jié)構(gòu)改造鹽酸氮芥27環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide28結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N，N-雙-（b-氯乙基）-N′-（3-羥丙基）磷酰二胺內(nèi)酯一水合物P-[N,N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N，N-雙-（b-氯乙基）-N′-（3-羥丙基）29結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯30發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組31發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子基團(tuán)磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档偷拥挠H核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子基團(tuán)磷酰基使氮原子上的電子云密度降低322、作用機(jī)理無毒2、作用機(jī)理無毒33作用機(jī)理具有選擇性？在正常組織中進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，經(jīng)非酶促反應(yīng)生成烷化劑具有較強(qiáng)的烷基化能力作用機(jī)理具有選擇性？343、穩(wěn)定性磷酰胺基不穩(wěn)定，易分解失去生物烷化作用3、穩(wěn)定性磷酰胺基不穩(wěn)定，易分解失去生物烷化作用354、抗瘤譜（了解）用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人觀察到有膀胱毒性可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)4、抗瘤譜（了解）用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性365、合成(了解)5、合成(了解)376、類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺6、類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺38二、乙撐亞胺類

塞替派（Thiotepa）熟悉1、性質(zhì)：脂溶性大，對酸不穩(wěn)定，不能口服；2、代謝：前藥，代謝生成替派，有活性；3、作用：治療膀胱癌的首選藥，可直接注入膀胱。二、乙撐亞胺類塞替派（T39三、亞硝基脲類卡莫司?。–armustine,卡氮芥）掌握1、命名：1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲；2、性質(zhì)：酸堿分解，放出N2和CO2；3、作用：親脂性強(qiáng)，適用于腦瘤；

三、亞硝基脲類卡莫司?。–armustine,卡氮芥）404、作用機(jī)制：形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引起鏈間交聯(lián)4、作用機(jī)制：形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引起鏈間415、衍生物：洛莫司汀，司莫司汀，鏈左星5、衍生物：洛莫司汀，42四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類

白消安（馬利蘭）了解化學(xué)名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性質(zhì)：堿性水解，脫水生成四氫呋喃；作用機(jī)制：雙功能烷化劑作用：慢性粒細(xì)胞白血??；

四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類白消安（馬利蘭）了解43五、金屬鉑配合物

順鉑（掌握）1、化學(xué)名：（Z）-二氨二氯鉑

首先用于臨床的抗腫瘤鉑配合物五、金屬鉑配合物順鉑（掌握）442、作用機(jī)理擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而喪失復(fù)制能力相鄰兩個鳥嘌呤堿基螯合，相鄰鳥嘌呤和腺嘌呤螯合反式鉑配合物無此作用2、作用機(jī)理擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而453、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等

為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物

與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用3、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌46不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會產(chǎn)生耐藥性不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短47卡鉑第二代鉑配合物Carboplatin碳鉑生化性質(zhì)，抗腫瘤活性，和抗瘤譜與Cisplatin類似但腎臟毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低但仍需靜脈注射給藥卡鉑第二代鉑配合物Carboplatin48第二節(jié)抗代謝藥物干擾DNA合成的藥物第二節(jié)抗代謝藥物干擾DNA合成的藥物49抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及50第七章抗腫瘤課件51抗代謝藥物PK烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡*與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物抗代謝藥物PK烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡52抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似

大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得利用生物電子等排原理

以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等

抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似53分類（掌握）嘧啶類尿嘧啶類氟尿嘧啶；胞嘧啶類阿糖胞苷；嘌呤類巰嘌呤；

葉酸類

甲氨蝶呤；

分類（掌握）嘧啶類54氟尿嘧啶（掌握）Fluorouracil，5-FU一、嘧啶類抗代謝藥物（一）尿嘧啶類

氟尿嘧啶（掌握）一、嘧啶類抗代謝藥物551、化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）1、化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮562、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以鹵原子代替氫原子（電子等排）

以5-FU抗腫瘤作用最好2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以鹵原子代替氫原子（電子等排）573、作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物3、作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑58FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脫氧核苷酸FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:594、抗瘤譜廣譜（對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸癌，直腸癌，胃癌和乳腺癌有效）治療實體腫瘤的首選藥物4、抗瘤譜廣譜（對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸605、不良反應(yīng)毒性較大引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用5、不良反應(yīng)616、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶

在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶起效作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低6、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶62（二）胞嘧啶類

鹽酸阿糖胞苷（了解）

作用：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA合成。治療急性粒細(xì)胞白血??；口服吸收差，靜脈連續(xù)滴注給藥；衍生物：依諾他濱，棕櫚酰阿糖胞苷；環(huán)胞苷（合成阿糖胞苷的中間體）（二）胞嘧啶類鹽酸阿糖胞苷（了解）作用：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性63二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，64巰嘌呤（掌握）

Mercaptopurine，6-MP1、化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物巰嘌呤（掌握）Mercaptopurine，6-MP1、化652、應(yīng)用用于各種急性白血病的治療對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效2、應(yīng)用用于各種急性白血病的治療663、作用機(jī)理（P240）巰嘌呤在體內(nèi)時替代次黃嘌呤參與腺嘌呤和鳥嘌呤的合成腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體3、作用機(jī)理（P240）巰嘌呤在體內(nèi)時替代次黃嘌呤參與腺嘌呤67溶癌呤SulfomercapineSodium增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低溶癌呤SulfomercapineSodium68巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸，影響DNA,RNA的合成用于各型白血病巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物69

三、葉酸類抗代謝藥物

甲氨蝶呤（了解）

Methotrexate，MTX

三、葉酸類抗代謝藥物

甲氨蝶呤（了解）

Methot70葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物71作用機(jī)理圖親和力強(qiáng)1000倍作用機(jī)理圖親和力強(qiáng)1000倍72抗癌譜治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有效抗癌譜治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎73中毒解救-亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時，用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸與Methotrexate合用可降低毒性，不降低腫瘤活性中毒解救-亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時，74第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotics第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiot75簡介抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板細(xì)胞周期非特異性藥物簡介抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)76分類一、多肽類抗生素放線菌素D

博萊霉素二、蒽醌類抗生素鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）米托蒽醌分類一、多肽類抗生素77放線菌素D

放線菌素D78結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個多肽酯環(huán)

由L-蘇氨酸（L-Thr）、D-纈氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基纈氨酸（L-Meval）組成與母核通過羧基與多肽側(cè)鏈相連3-氨基-1，8-二甲基-2-吩惡嗪酮-4，5-二甲酸

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個多肽酯環(huán)79來源從放線菌S.Parvullus和179號菌株培養(yǎng)液中提取出屬于放線菌素族的一種抗生素來源從放線菌S.Parvullus和179號菌株培養(yǎng)液中提80作用機(jī)制DactinomycinD與DNA結(jié)合能力較強(qiáng)，結(jié)合的方式可逆抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成

結(jié)合的方式可能是通過其母核吩惡噁嗪酮嵌入DNA的堿基對之間，和堿基對形成氫鍵肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)作用機(jī)制DactinomycinD與DNA結(jié)合能力較強(qiáng)，結(jié)81博萊霉素博萊霉素82來源為放線菌Streptomycesverticillus和72號放線菌培養(yǎng)液中分離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素用于臨床的是混合物以A-２和B-２為主要成分國產(chǎn)的平陽霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin經(jīng)分離所獲的純品A-５來源為放線菌Streptomycesverticillus83作用機(jī)制

Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA的合成應(yīng)用對鱗狀上皮細(xì)胞癌、宮頸癌和腦癌都有效與放射治療合并應(yīng)用，可提高療效作用機(jī)制Bleomycin和Pingyangmycin抑制84二、蒽醌類抗生素七十年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔紅霉素（Daunorubicin）二、蒽醌類抗生素七十年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素85（一）鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）（一）鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）861、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)易通過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)的藥理活性。堿性氨基酸性酚羥基脂溶性蒽環(huán)配基水溶性柔紅糖胺1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)易通過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)的藥理活性。堿性872、作用機(jī)制主要作用于DNA，產(chǎn)生抗腫瘤作用結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中

嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解

2、作用機(jī)制主要作用于DNA，產(chǎn)生抗腫瘤作用883、應(yīng)用廣譜的抗腫瘤藥物主要用于治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實體瘤3、應(yīng)用廣譜的抗腫瘤藥物89（二）米托蒽醌（二）米托蒽醌90作用米托蒽醌是細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成

抗腫瘤作用是多柔比星的5倍，心臟毒性較小用于治療晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)作用米托蒽醌是細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成91第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物Anticancer92簡介在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾半合成一些衍生物尋找療效更好的藥物近年來發(fā)展較快已成為抗腫瘤藥物研究的一個重要組成部分簡介在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾93一、喜樹堿和羥基喜樹堿Camptothecin一、喜樹堿和羥基喜樹堿Camptothecin94喜樹喜樹95臨床用于腸癌，肝癌，白血病的治療水溶性差，應(yīng)用較困難作用靶點(diǎn)：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I衍生物：伊立替康，拓?fù)涮婵蹬R床用于腸癌，肝癌，白血病的治療96長春堿和長春新堿VinblastinVincristine長春堿和長春新堿Vinblastin97長春花長春花98作用機(jī)制：與微管蛋白的生長末端有較高親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管；又可誘導(dǎo)微管的解聚，使紡錘體不能形成，腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期。從而阻止癌細(xì)胞的分裂繁殖。應(yīng)用：對淋巴瘤，絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效衍生物：長春地辛、長春瑞濱作用機(jī)制：與微管蛋白的生長末端有較高親和力，從而阻止微管蛋白99紫杉醇（Taxol）紫杉醇（Taxol）100紅豆杉紅豆杉101作用機(jī)制：有絲分裂抑制劑（紡錘體毒素）促進(jìn)微管形成并抑制微管的解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性卵巢癌，乳腺癌衍生物：紫杉特爾作用機(jī)制：有絲分裂抑制劑（紡錘體毒素）1021.試從作用機(jī)制解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫瘤藥物的活性和毒性的差異。1.試從作用機(jī)制解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫瘤藥物的活性和103脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強(qiáng)，其對生物大分子的烷化歷程是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）。脂肪氮芥屬于強(qiáng)烷化劑，抗腫瘤活性強(qiáng)，但毒性也較大。芳香氮芥中氮原子上的孤對電子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，其作用機(jī)制也發(fā)生了改變，其烷化歷程為單分子親核取代反應(yīng)（SN1）。和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子堿性較弱，烷化能力也比較低，因此抗腫瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強(qiáng)，其對生物大分子的烷化歷程是雙分1042.簡述環(huán)磷酰胺的代謝途徑，分析其抗腫瘤作用機(jī)制，并解釋它為什么比其他烷化劑抗腫瘤藥毒性低？2.簡述環(huán)磷酰胺的代謝途徑，分析其抗腫瘤作用機(jī)制，并解釋它105環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)是在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺基。吸電子基團(tuán)的存在使氮原子上的電子云密度得到分散，降低了氮原子的親核性，也降低了藥物分子的烷基化能力，因而環(huán)磷酰胺在體外幾乎無抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟的活化發(fā)揮作用。環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)是在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺基106環(huán)磷酰胺首先在肝臟被氧化生成4-羥基環(huán)磷酰胺，通過互變異構(gòu)與開環(huán)的醛型磷酰胺平衡存在。二者在正常組織都可經(jīng)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為無毒的代謝物4-酮基環(huán)磷酰胺及羧基環(huán)磷酰胺，對正常組織一般無影響。腫瘤組織中因缺乏正常組織中所具有的酶，不能進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化。因代謝物開環(huán)的醛型磷酰胺不穩(wěn)定，經(jīng)消除產(chǎn)生丙烯醛、磷酰氮芥及水解產(chǎn)物氮芥，三者都是較強(qiáng)的烷化劑可與DNA分子共價結(jié)合，使之喪失活性或發(fā)生斷裂，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。因此環(huán)磷酰胺對正常組織影響較小，比其它氮芥類抗腫瘤藥毒性小。環(huán)磷酰胺首先在肝臟被氧化生成4-羥基環(huán)磷酰胺，通過互變異構(gòu)與1073、在尿嘧啶5位引入氟原子，得到抗腫瘤藥氟尿嘧啶，這種結(jié)構(gòu)改造的原理是采用了A.增大空間位阻原理 B.前藥原理C.致死合成原理 D.生物電子等排體原理E.軟藥原理3、在尿嘧啶5位引入氟原子，得到抗腫瘤藥氟尿嘧啶，這種結(jié)構(gòu)改1081、根據(jù)高血脂癥的定義，簡述調(diào)血脂藥的分類，并說明每類藥物的作用機(jī)制2、洛伐他汀為何成為前藥？說明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。1、根據(jù)高血脂癥的定義，簡述調(diào)血脂藥的分類，并說明每類藥物的109第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgent110惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是第二位僅次于心腦血管疾病惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病111第七章抗腫瘤課件112腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物以化學(xué)治療為主腫瘤的治療方法手術(shù)113抗腫瘤藥簡介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)有很大的進(jìn)展聯(lián)合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長病人的生命抗腫瘤藥簡介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)114基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展對腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展為研究提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)

細(xì)胞增殖動力學(xué)的研究細(xì)胞周期中不同時期對藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計合理的治療方案提供了依據(jù)基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展對腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物115抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA烷化劑代謝物作用于有絲分裂過程某些天然活性成分抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA116抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑117第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents118定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)119毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物對增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng)如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物120烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類:環(huán)磷酰胺

乙撐亞胺類:塞替派

甲磺酸酯及多元醇類:白消安二溴甘露醇亞硝基脲類:卡莫司汀

三嗪:達(dá)卡巴嗪肼類:丙卡巴肼

烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類:環(huán)121鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride一、氮芥類鹽酸氮芥ChlormethineHydrochlorid1221、化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）1、化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽123發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器1242、發(fā)現(xiàn)-芥子氣來源于芥子氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用芥子氣氮芥類烷化劑2、發(fā)現(xiàn)-芥子氣來源于芥子氣芥子氣氮芥類烷化劑1253、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）載體部分（本品為甲基）3、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）126載體部分改善藥代動力學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布等載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥烷基化部分抗腫瘤活性的功能基載體部分改善藥代動力學(xué)性質(zhì)烷基化部分抗腫瘤活性的功能基127分類脂肪氮芥鹽酸氮芥芳香氮芥苯丁酸氮芥氨基酸氮芥美法倫雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺甾體氮芥

雌莫司汀

分類脂肪氮芥鹽酸氮1284、作用機(jī)理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)游離狀態(tài)和生理pH（7.4）時，氮原子可使b-氯原子離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子成親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用

4、作用機(jī)理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)129脂肪氮芥的烷基化歷程

雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）

反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度

屬強(qiáng)烷化劑

對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣選擇性比較差，毒性比較大脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）130作用機(jī)理作用機(jī)理1315、穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定

氮芥在pH7以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為3~5，水溶液注射劑的pH必須保持在3.0~5.05、穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定1326、缺點(diǎn)只對淋巴瘤有效

對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差毒性大（特別是對造血器官）6、缺點(diǎn)只對淋巴瘤有效133結(jié)構(gòu)改造氮芥為先導(dǎo)化合物

降低其毒性的作用減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應(yīng)性同時，也降低了氮芥的抗瘤活性

結(jié)構(gòu)改造氮芥為先導(dǎo)化合物1347、結(jié)構(gòu)改造鹽酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥7、結(jié)構(gòu)改造鹽酸氮芥135環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide136結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N，N-雙-（b-氯乙基）-N′-（3-羥丙基）磷酰二胺內(nèi)酯一水合物P-[N,N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N，N-雙-（b-氯乙基）-N′-（3-羥丙基）137結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯138發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組139發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子基團(tuán)磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档偷拥挠H核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子基團(tuán)磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档?402、作用機(jī)理無毒2、作用機(jī)理無毒141作用機(jī)理具有選擇性？在正常組織中進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，經(jīng)非酶促反應(yīng)生成烷化劑具有較強(qiáng)的烷基化能力作用機(jī)理具有選擇性？1423、穩(wěn)定性磷酰胺基不穩(wěn)定，易分解失去生物烷化作用3、穩(wěn)定性磷酰胺基不穩(wěn)定，易分解失去生物烷化作用1434、抗瘤譜（了解）用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人觀察到有膀胱毒性可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)4、抗瘤譜（了解）用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性1445、合成(了解)5、合成(了解)1456、類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺6、類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺146二、乙撐亞胺類

塞替派（Thiotepa）熟悉1、性質(zhì)：脂溶性大，對酸不穩(wěn)定，不能口服；2、代謝：前藥，代謝生成替派，有活性；3、作用：治療膀胱癌的首選藥，可直接注入膀胱。二、乙撐亞胺類塞替派（T147三、亞硝基脲類卡莫司?。–armustine,卡氮芥）掌握1、命名：1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲；2、性質(zhì)：酸堿分解，放出N2和CO2；3、作用：親脂性強(qiáng)，適用于腦瘤；

三、亞硝基脲類卡莫司?。–armustine,卡氮芥）1484、作用機(jī)制：形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引起鏈間交聯(lián)4、作用機(jī)制：形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引起鏈間1495、衍生物：洛莫司汀，司莫司汀，鏈左星5、衍生物：洛莫司汀，150四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類

白消安（馬利蘭）了解化學(xué)名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性質(zhì)：堿性水解，脫水生成四氫呋喃；作用機(jī)制：雙功能烷化劑作用：慢性粒細(xì)胞白血??；

四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類白消安（馬利蘭）了解151五、金屬鉑配合物

順鉑（掌握）1、化學(xué)名：（Z）-二氨二氯鉑

首先用于臨床的抗腫瘤鉑配合物五、金屬鉑配合物順鉑（掌握）1522、作用機(jī)理擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而喪失復(fù)制能力相鄰兩個鳥嘌呤堿基螯合，相鄰鳥嘌呤和腺嘌呤螯合反式鉑配合物無此作用2、作用機(jī)理擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而1533、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等

為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物

與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用3、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌154不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會產(chǎn)生耐藥性不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短155卡鉑第二代鉑配合物Carboplatin碳鉑生化性質(zhì)，抗腫瘤活性，和抗瘤譜與Cisplatin類似但腎臟毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低但仍需靜脈注射給藥卡鉑第二代鉑配合物Carboplatin156第二節(jié)抗代謝藥物干擾DNA合成的藥物第二節(jié)抗代謝藥物干擾DNA合成的藥物157抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及158第七章抗腫瘤課件159抗代謝藥物PK烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡*與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物抗代謝藥物PK烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡160抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似

大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得利用生物電子等排原理

以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等

抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似161分類（掌握）嘧啶類尿嘧啶類氟尿嘧啶；胞嘧啶類阿糖胞苷；嘌呤類巰嘌呤；

葉酸類

甲氨蝶呤；

分類（掌握）嘧啶類162氟尿嘧啶（掌握）Fluorouracil，5-FU一、嘧啶類抗代謝藥物（一）尿嘧啶類

氟尿嘧啶（掌握）一、嘧啶類抗代謝藥物1631、化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）1、化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮1642、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以鹵原子代替氫原子（電子等排）

以5-FU抗腫瘤作用最好2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以鹵原子代替氫原子（電子等排）1653、作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物3、作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑166FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脫氧核苷酸FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:1674、抗瘤譜廣譜（對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸癌，直腸癌，胃癌和乳腺癌有效）治療實體腫瘤的首選藥物4、抗瘤譜廣譜（對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸1685、不良反應(yīng)毒性較大引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用5、不良反應(yīng)1696、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶

在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶起效作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低6、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶170（二）胞嘧啶類

鹽酸阿糖胞苷（了解）

作用：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA合成。治療急性粒細(xì)胞白血??；口服吸收差，靜脈連續(xù)滴注給藥；衍生物：依諾他濱，棕櫚酰阿糖胞苷；環(huán)胞苷（合成阿糖胞苷的中間體）（二）胞嘧啶類鹽酸阿糖胞苷（了解）作用：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性171二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，172巰嘌呤（掌握）

Mercaptopurine，6-MP1、化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物巰嘌呤（掌握）Mercaptopurine，6-MP1、化1732、應(yīng)用用于各種急性白血病的治療對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效2、應(yīng)用用于各種急性白血病的治療1743、作用機(jī)理（P240）巰嘌呤在體內(nèi)時替代次黃嘌呤參與腺嘌呤和鳥嘌呤的合成腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體3、作用機(jī)理（P240）巰嘌呤在體內(nèi)時替代次黃嘌呤參與腺嘌呤175溶癌呤SulfomercapineSodium增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低溶癌呤SulfomercapineSodium176巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸，影響DNA,RNA的合成用于各型白血病巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物177

三、葉酸類抗代謝藥物

甲氨蝶呤（了解）

Methotrexate，MTX

三、葉酸類抗代謝藥物

甲氨蝶呤（了解）

Methot178葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物179作用機(jī)理圖親和力強(qiáng)1000倍作用機(jī)理圖親和力強(qiáng)1000倍180抗癌譜治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有效抗癌譜治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎181中毒解救-亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時，用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸與Methotrexate合用可降低毒性，不降低腫瘤活性中毒解救-亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時，182第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotics第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiot183簡介抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板細(xì)胞周期非特異性藥物簡介抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)184分類一、多肽類抗生素放線菌素D

博萊霉素二、蒽醌類抗生素鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）米托蒽醌分類一、多肽類抗生素185放線菌素D

放線菌素D186結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個多肽酯環(huán)

由L-蘇氨酸（L-Thr）、D-纈氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基纈氨酸（L-Meval）組成與母核通過羧基與多肽側(cè)鏈相連3-氨基-1，8-二甲基-2-吩惡嗪酮-4，5-二甲酸

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個多肽酯環(huán)187來源從放線菌S.Parvullus和179號菌株培養(yǎng)液中提取出屬于放線菌素族的一種抗生素來源從放線菌S.Parvullus和179號菌株培養(yǎng)液中提188作用機(jī)制DactinomycinD與DNA結(jié)合能力較強(qiáng)，結(jié)合的方式可逆抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成

結(jié)合的方式可能是通過其母核吩惡噁嗪酮嵌入DNA的堿基對之間，和堿基對形成氫鍵肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)作用機(jī)制DactinomycinD與DNA結(jié)合能力較強(qiáng)，結(jié)189博萊霉素博萊霉素190來源為放線菌Streptomycesverticillus和72號放線菌培養(yǎng)液中分離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素用于臨床的是混合物以A-２和B-２為主要成分國產(chǎn)的平陽霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin經(jīng)分離所獲的純品A-５來源為放線菌Streptomycesverticillus191作用機(jī)制

Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA的合成應(yīng)用對鱗狀上皮細(xì)胞癌、宮頸癌和腦癌都有效與放射治療合并應(yīng)用，可提高療效作用機(jī)制Bleomycin和Pingyangmycin抑制192二、蒽醌類抗生素七十年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔紅霉素（Daunorubicin）二、蒽醌類抗生素七十年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素193（一）鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）（一）鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）1941、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)易通過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)的藥理活性。堿性氨基酸性酚羥基脂溶性蒽環(huán)配基水溶性柔紅糖胺1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)易通過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)的藥理活性。堿性1952、作用