中藥注射劑的不良反應(yīng)及臨床對(duì)策課件

中藥注射劑的不良反應(yīng)及臨床對(duì)策1/3/20231中藥注射劑的不良反應(yīng)及臨主要內(nèi)容中藥注射劑介紹中藥注射劑的不良反應(yīng)中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的根源對(duì)策1/3/20232主要內(nèi)容中藥注射劑介紹12/27/20222一、中藥注射劑介紹以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的、可供注入人體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。

《中藥制藥工藝技術(shù)解析》中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的，可供注入體內(nèi)，包括肌內(nèi)、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。

《中藥藥劑學(xué)》1/3/20233一、中藥注射劑介紹以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法（一）、給藥途徑1、靜脈給藥：靜脈注射優(yōu)點(diǎn)：吸收快、起效快、血藥濃度高有效原形吸收完全，無首過效應(yīng)與肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好缺點(diǎn)：沒有生物屏障，所有成分直接進(jìn)入血液，易引起溶血、過敏等不良反應(yīng)。1/3/20234（一）、給藥途徑12/27/202242、皮下給藥：肌肉注射藥物成分經(jīng)肌肉毛細(xì)血管吸收藥物成分經(jīng)肌肉毛細(xì)血管吸收，不經(jīng)胃腸道吸收。過去各地方批準(zhǔn)的老品種多為肌肉注射液優(yōu)點(diǎn)：有效成分原形吸收，藥效作用也較快。缺點(diǎn)：生物屏障弱，可引起過敏等不良反應(yīng)。刺激性大，易產(chǎn)生疼痛，患者依從性低。1/3/202352、皮下給藥：肌肉注射12/27/20225（二）、劑型小針劑（注射液）：常用劑型，相對(duì)要求低，成本低。輸液：增加劑型或需大容積藥液，要求嚴(yán)、難度高，價(jià)格高。粉針：藥液分裝凍干（西林瓶直接凍干）凍干粉分裝（盤凍、粉碎、分裝）噴干粉分裝（無菌噴霧干燥、分裝）成型技術(shù)要求較高，成本高。1/3/20236（二）、劑型12/27/20226液體制劑的小針劑、輸液：一般需加熱消毒，會(huì)對(duì)很多注射液的成分有一定影響，且貯存的穩(wěn)定性相對(duì)較差。固體制劑的粉針穩(wěn)定性較好，但凍干前分裝時(shí)除菌工藝要求較高；對(duì)溶解度要求較高；且凍干成型有一定難度。臨床上粉針更易接受，主要是認(rèn)為技術(shù)含量高，且穩(wěn)定性好利于貯藏。1/3/20237液體制劑的小針劑、輸液：一般需加熱消毒，會(huì)對(duì)很多注射液的成分（三）、處方形式有效部位注射劑：靜脈注射劑(有效成分含量80%以上)肌肉注射劑(有效成分含量70%以上)中藥復(fù)方注射劑：靜脈注射劑(有效成分含量25%以上以上)肌肉注射劑(有效成分含量20%以上以上)單體中藥注射液：?jiǎn)误w成分含量90%以上以上1/3/20238（三）、處方形式12/27/20228從產(chǎn)品質(zhì)量控制上來說，單體、有效部位、中藥復(fù)方依次越難控制。從有效性上來說，不是前面優(yōu)于后者。但從安全性上，前者優(yōu)于后者1/3/20239從產(chǎn)品質(zhì)量控制上來說，單體、有效部位、中藥復(fù)方依次(一)、長(zhǎng)期忽略的ADR——中藥ADR中藥比西藥安全？UMC（1968~2002.6）共收到懷疑植物藥引起的ADR報(bào)告共1500份，占全部ADR285萬多件的0.53%SDA-ADR中心10年收到與中藥相關(guān)的病例數(shù)和死亡人數(shù)，約占全部報(bào)告總數(shù)的5%。20世紀(jì)50年代ADR僅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年內(nèi)即達(dá)到3273例。

中國(guó)藥學(xué)雜志2000(增刊):6~10二、中藥注射劑的不良反應(yīng)1/3/202310(一)、長(zhǎng)期忽略的ADR——中藥ADR二、中藥注射劑的不良反近10多年來，我國(guó)中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告不斷增加1960～1993年國(guó)內(nèi)期刊的780篇文獻(xiàn)共報(bào)告3009例中藥不良反應(yīng)，其中注射劑引起的僅占6.3％(不到200例)。1994～2002年9年間，國(guó)內(nèi)主要醫(yī)藥期刊的193篇文獻(xiàn)，就報(bào)道了355例中藥注射劑不良反應(yīng)。1/3/202311近10多年來，我國(guó)中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)增加的原因：一方面是由于中藥注射劑被越來越廣泛地使用，自然加大了不良反應(yīng)的出現(xiàn)頻率。另一方面，隨著醫(yī)療保險(xiǎn)制度的改革，不良反應(yīng)延長(zhǎng)了患者的治療時(shí)間，增加了治療費(fèi)用，患者也開始越來越重視不良反應(yīng)了。第三，歸功于我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度的不斷完善。1/3/202312不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)增加的原因：12/27/202212

1、國(guó)外對(duì)含麻黃堿或麻黃的藥物（大多為食品補(bǔ)充劑）安全性提出了質(zhì)疑，主要是麻黃堿導(dǎo)致心血管的不良反應(yīng)較多，美國(guó)中毒控制中心2001年報(bào)告，與其他植物藥相比，發(fā)生ADR的RR>100

AnnInternMed2003;138:6全球中藥ADR的四大事件1/3/2023131、國(guó)外對(duì)含麻黃堿或麻黃的藥物（大多為食品補(bǔ)充劑）安全FDA從1997年即要求修改劑量與標(biāo)簽，如6h內(nèi)服用含麻黃堿≥8mg/h，必須在標(biāo)簽上加注警告，并注明連用不得超過7d。加拿大則要求從市場(chǎng)中撤出所有含麻黃或麻黃堿的藥品2000年5月31日FDA正式通告，要求美國(guó)醫(yī)師密切關(guān)注植物藥、包括含馬兜鈴酸的食品補(bǔ)充劑的安全性1/3/202314FDA從1997年即要求修改劑量與標(biāo)簽，如6h內(nèi)服用含麻黃堿2、1989年發(fā)生含色氨酸的植物藥制劑引起嗜酸細(xì)胞性肌痛綜合征的暴發(fā)流行，共發(fā)生1500余例，其中至少37例死亡3、2001年發(fā)現(xiàn)Kava或Kavaine(麻醉椒或麻醉椒堿)引致嚴(yán)重肝損害，全球共68例，其中6例需行肝移植，3例死亡，為此德國(guó)、加拿大、英國(guó)、瑞士、愛爾蘭等國(guó)已從市場(chǎng)撤出含此成份的藥品和飲料1/3/2023152、1989年發(fā)生含色氨酸的植物藥制劑引起嗜酸細(xì)胞性肌痛綜合4、2002年發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可引致腎衰和腎乳頭癌。我國(guó)迄今已有157報(bào)告例。為此全球多國(guó)己將含此成份的中藥撤出市場(chǎng)

ClinPharmacolTherap2002;71:411~4131/3/2023164、2002年發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可引致腎衰和腎乳頭癌。我國(guó)比利時(shí)醫(yī)師Nortier等（2000）發(fā)表“中草藥廣防己并發(fā)腎乳頭癌”，并稱之為“中草藥腎病”（在減肥門診應(yīng)用含馬兜鈴酸廣防已1年導(dǎo)致腎癌及嚴(yán)重腎功能衰竭）。美國(guó)醫(yī)師Aschwanden（2001）發(fā)表題為“草藥有益于健康，但安全性如何？”的專題論文，要求對(duì)中藥的安全性進(jìn)行規(guī)范和評(píng)價(jià)，值得我們反思。FDA于2000年6月20日從市場(chǎng)撤出含馬兜鈴酸的13種中藥或中成藥,均含有關(guān)木通。馬兜鈴酸問題1/3/202317比利時(shí)醫(yī)師Nortier等（2000）發(fā)表“中草藥廣防己并臺(tái)灣常氏等（2001）報(bào)告自1994~1998年共20例中草藥腎病，認(rèn)為與馬兜鈴酸、植物毒素相關(guān)我國(guó)陳文等（2001）報(bào)告自1998~2000年共58例馬兜鈴酸腎病李曉玫等報(bào)告51例馬兜鈴酸腎?。ㄆ窆灿?57例）我國(guó)最早報(bào)告“急性木通中毒致死1例”是在1976年,實(shí)際是關(guān)木通?！笆撬幦侄尽?/3/202318臺(tái)灣常氏等（2001）報(bào)告自1994~1998年共20例中草(二)補(bǔ)藥維生素人參(三)中藥注射劑的不良反應(yīng)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心前十期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》有14種中成藥不良反應(yīng)，中藥注射劑占到9種。

1/3/202319(二)補(bǔ)藥12/27/2022191、葛根素風(fēng)波：

2005年底，因安全性問題，國(guó)家藥監(jiān)局停止了葛根素注射劑的注冊(cè)報(bào)批工作。葛根素注射液曾因過敏反應(yīng)及溶血性貧血在2003年1月國(guó)家不良反應(yīng)通報(bào)中出現(xiàn)，但由于使用量較大，所以不良反應(yīng)的發(fā)生也較多；06年國(guó)家不良反應(yīng)通報(bào)?？瘜?duì)此藥進(jìn)行警示，再次強(qiáng)調(diào)要合理使用，嚴(yán)格對(duì)癥應(yīng)用。2005年全國(guó)重點(diǎn)地區(qū)典型醫(yī)院臨床用藥百位排序中，葛根素注射劑排在49位，用量比胃病常用西藥泮托拉唑還大。1/3/2023201、葛根素風(fēng)波：12/27/2022202、魚腥草事件:

2006年6月，魚腥草注射液因存在不良反應(yīng)而被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局緊急暫停使用的事件在全國(guó)上下引起了強(qiáng)烈的反響。2006年9月，藥監(jiān)局發(fā)布了部分魚腥草注射劑（肌注類）解禁的通知。并修訂了說明書。2003年9月，國(guó)家不良反應(yīng)通報(bào)對(duì)其引起過敏性休克、呼吸困難就已通報(bào)過。3、雙黃連注射液、清開靈注射液1/3/2023212、魚腥草事件:12/27/202221三、中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的根源

面臨安全性危機(jī)的不止葛根素、魚腥草等幾個(gè)產(chǎn)品，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心前十期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》有14種中成藥不良反應(yīng)，中藥注射劑占到9種。

根源何在？！1/3/202322三、中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的根源面臨安全性危機(jī)的中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區(qū)中藥注射劑上市前臨床試驗(yàn)的局限中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的偏低中藥注射劑生產(chǎn)工藝相對(duì)落后中藥注射劑的臨床使用1/3/202323中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區(qū)12/27/202223中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區(qū)突出的兩種現(xiàn)象

復(fù)方制劑多：我國(guó)列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑有109種，復(fù)方制劑的有50種，其中原料藥3味以上的34種，超過5味的16種，超過7味的6種。而清熱解毒注射劑更是多達(dá)12味。

以非藥典品種作為原料使用多：59種單味中藥注射劑所涉及的51種原料中，非藥典法定品種就占了37%左右（19種），如雪上一枝蒿、毛冬青等。有的復(fù)方注射劑6味原料藥中，就有4味屬于非藥典法定品種。中藥注射劑的原料藥味數(shù)越多，制備工藝難度就越大，而大量非藥典品種原料的使用，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、毒性大小等少有參考資料和標(biāo)準(zhǔn)可依，增加了中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)會(huì)。1/3/202324中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區(qū)突出的兩種現(xiàn)象12/27/辨證論治的淡化

中藥注射劑產(chǎn)業(yè)化所導(dǎo)致：1、處方固定化，難以隨證加減。2、為使質(zhì)量可控性提高，研發(fā)時(shí)簡(jiǎn)化原方。

中醫(yī)學(xué)辨證論治的特點(diǎn)是中醫(yī)用藥具有高度的針對(duì)性和靈活性，處方可隨證加減，但是這種特點(diǎn)很難在中藥注射劑上得到體現(xiàn)。

1/3/202325辨證論治的淡化12/27/202225臨床試驗(yàn)病例量較?。?/p>

我國(guó)藥品上市前臨床過敏試驗(yàn)僅500例，而國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家做到4000-5000例試驗(yàn)過程短、觀察期短受試者的選擇面窄年齡、體質(zhì)等用藥條件控制相對(duì)嚴(yán)格用法用量、服藥時(shí)間、療程中藥注射劑上市前臨床試驗(yàn)的局限1/3/202326臨床試驗(yàn)病例量較?。褐兴幾⑸鋭┥鲜星芭R床試驗(yàn)的局限12/27欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,0001/3/202327欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)ADR

中藥注射劑上市后，面對(duì)的是用藥病例數(shù)增加，患者和疾病呈多樣化，一些隱藏的不良反應(yīng)將會(huì)因不可控因素（年齡、性別、體質(zhì)、用法用量、相互作用）的影響而逐漸顯現(xiàn)。1/3/202328中藥注射劑上市后，面對(duì)的是用藥病例數(shù)增加成分多而復(fù)雜，無法一一質(zhì)控

現(xiàn)行的魚腥草注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是98年修訂后的，只能對(duì)1種成分進(jìn)行控制，而該注射液含多種成分。藥典收載品種僅4種，其中雙黃連、清開靈的ADR也一度引起人們關(guān)注。相當(dāng)一部分中藥注射劑對(duì)反映其內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)——主要有效成分的含量也未規(guī)定。指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展緩慢。安全性藥理試驗(yàn)不全面現(xiàn)行中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的安全性藥理試驗(yàn)中的熱原、溶血、異常毒性，均不能反映致敏原。中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的偏低1/3/202329成分多而復(fù)雜，無法一一質(zhì)控中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的偏低12/27中藥注射劑的制備工藝：提取有效成分單體、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法、綜合法等。109個(gè)品種中，除去12個(gè)保密品種，其余97個(gè)品種中很少有新方法、新技術(shù)、新工藝的應(yīng)用。工藝落后的直接后果：成分復(fù)雜、雜質(zhì)蛋白等殘留多、微粒過大——ADR增多中藥注射劑生產(chǎn)工藝的落后1/3/202330中藥注射劑的制備工藝：提取有效成分單體、提取有效部位、水煎醇（一）中藥注射劑的使用現(xiàn)狀用量：量大的中藥產(chǎn)品主要以“中藥西制”為主分類：主要集中在抗腫瘤和抗心血管疾病兩大類藥物：最具有代表性有銀杏、三七、香菇多糖等銀杏葉、葛根素、三七中醫(yī)理論：2005年醫(yī)院購(gòu)入金額最大的是祛瘀劑，其次是扶正劑，再次是清熱劑、祛濕劑、理氣劑等。

祛瘀劑：銷售量比較大的品種主要是丹參類、銀杏類、血塞通注射液和舒血寧注射液。扶正劑：銷售量比較大是參麥注射液、生脈注射液和康萊特注射液。2006年全國(guó)典型城市樣本醫(yī)院用藥中我們不難發(fā)現(xiàn)其中的佼佼者：舒血寧注射液、醒腦靜注射液、血塞通注射液、復(fù)方丹參滴丸、血栓通注射液、通心絡(luò)膠囊、刺五加注射液、參附注射液、魚腥草注射液、百令膠囊、參芪扶正注射液、心血康、速效救心丸等都值得業(yè)界關(guān)注。中藥注射劑的臨床應(yīng)用1/3/202331（一）中藥注射劑的使用現(xiàn)狀中藥注射劑的臨床應(yīng)用12/27/2（二）臨床應(yīng)用現(xiàn)狀合并用藥

中藥注射劑多用于危急重癥，經(jīng)常和其他藥物合并使用，而多藥合用往往導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，100例中藥注射劑不良反應(yīng)中，合用藥占55％。使用雙黃連注射劑的9027個(gè)病例中，無合并用藥的僅45例（占1.03％），而且合并用藥數(shù)在6～10種的占32％，即所謂的“西藥打頭陣，中藥作陪襯”劑型選擇目前在臨床上，“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用香丹針”，已經(jīng)是包括中醫(yī)和西醫(yī)圈內(nèi)不成文的法則。1/3/202332（二）臨床應(yīng)用現(xiàn)狀12/27/202232從根源抓起提倡單一成分、提高質(zhì)控要求（指紋圖譜）、重視上市后評(píng)價(jià)建立上市后再評(píng)價(jià)體系，對(duì)安全性、藥物組成、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和功能療效等各個(gè)環(huán)節(jié)一一進(jìn)行再評(píng)價(jià)加強(qiáng)臨床合理應(yīng)用

能口服不肌注，能肌注不輸液講究辯證施治，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥臨床應(yīng)用中藥注射劑，應(yīng)當(dāng)衡量利弊，“只有確認(rèn)沒有其他更好的辦法時(shí)才使用中藥注射劑”重視ADR的監(jiān)測(cè)與上報(bào)加強(qiáng)藥物警戒國(guó)家不良反應(yīng)信息通報(bào)、我院的不良反應(yīng)快報(bào)四、對(duì)策1/3/202333從根源抓起提倡單一成分、提高質(zhì)控要求（指紋圖譜）、四、對(duì)結(jié)束語藥物是一把雙刃劍，必須抓好兩頭學(xué)習(xí)、落實(shí)“埃利斯宣言”（TheEriceDeclaration,1997年9月27日)，該宣言核心是：把藥物安全性監(jiān)測(cè)工作當(dāng)作衡量從業(yè)人員職業(yè)道德水平的標(biāo)準(zhǔn)；消除隱藏、壓制及忽視ADR的風(fēng)氣；促進(jìn)藥物安全信息的交流，為全球公眾服務(wù)積極與國(guó)際接軌，交流溝通，為我所用。使患者真正能放心地—安全合理用藥1/3/202334結(jié)束語藥物是一把雙刃劍，必須抓好兩頭12/27/20沒有安全的藥物只有安全的醫(yī)師請(qǐng)記?。?/3/202335沒有安全的藥物請(qǐng)記?。?2/27/202235謝謝大家！1/3/202336謝謝大家！12/27/202236中藥注射劑的不良反應(yīng)及臨床對(duì)策1/3/202337中藥注射劑的不良反應(yīng)及臨主要內(nèi)容中藥注射劑介紹中藥注射劑的不良反應(yīng)中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的根源對(duì)策1/3/202338主要內(nèi)容中藥注射劑介紹12/27/20222一、中藥注射劑介紹以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的、可供注入人體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。

《中藥制藥工藝技術(shù)解析》中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的，可供注入體內(nèi)，包括肌內(nèi)、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。

《中藥藥劑學(xué)》1/3/202339一、中藥注射劑介紹以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法（一）、給藥途徑1、靜脈給藥：靜脈注射優(yōu)點(diǎn)：吸收快、起效快、血藥濃度高有效原形吸收完全，無首過效應(yīng)與肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好缺點(diǎn)：沒有生物屏障，所有成分直接進(jìn)入血液，易引起溶血、過敏等不良反應(yīng)。1/3/202340（一）、給藥途徑12/27/202242、皮下給藥：肌肉注射藥物成分經(jīng)肌肉毛細(xì)血管吸收藥物成分經(jīng)肌肉毛細(xì)血管吸收，不經(jīng)胃腸道吸收。過去各地方批準(zhǔn)的老品種多為肌肉注射液優(yōu)點(diǎn)：有效成分原形吸收，藥效作用也較快。缺點(diǎn)：生物屏障弱，可引起過敏等不良反應(yīng)。刺激性大，易產(chǎn)生疼痛，患者依從性低。1/3/2023412、皮下給藥：肌肉注射12/27/20225（二）、劑型小針劑（注射液）：常用劑型，相對(duì)要求低，成本低。輸液：增加劑型或需大容積藥液，要求嚴(yán)、難度高，價(jià)格高。粉針：藥液分裝凍干（西林瓶直接凍干）凍干粉分裝（盤凍、粉碎、分裝）噴干粉分裝（無菌噴霧干燥、分裝）成型技術(shù)要求較高，成本高。1/3/202342（二）、劑型12/27/20226液體制劑的小針劑、輸液：一般需加熱消毒，會(huì)對(duì)很多注射液的成分有一定影響，且貯存的穩(wěn)定性相對(duì)較差。固體制劑的粉針穩(wěn)定性較好，但凍干前分裝時(shí)除菌工藝要求較高；對(duì)溶解度要求較高；且凍干成型有一定難度。臨床上粉針更易接受，主要是認(rèn)為技術(shù)含量高，且穩(wěn)定性好利于貯藏。1/3/202343液體制劑的小針劑、輸液：一般需加熱消毒，會(huì)對(duì)很多注射液的成分（三）、處方形式有效部位注射劑：靜脈注射劑(有效成分含量80%以上)肌肉注射劑(有效成分含量70%以上)中藥復(fù)方注射劑：靜脈注射劑(有效成分含量25%以上以上)肌肉注射劑(有效成分含量20%以上以上)單體中藥注射液：?jiǎn)误w成分含量90%以上以上1/3/202344（三）、處方形式12/27/20228從產(chǎn)品質(zhì)量控制上來說，單體、有效部位、中藥復(fù)方依次越難控制。從有效性上來說，不是前面優(yōu)于后者。但從安全性上，前者優(yōu)于后者1/3/202345從產(chǎn)品質(zhì)量控制上來說，單體、有效部位、中藥復(fù)方依次(一)、長(zhǎng)期忽略的ADR——中藥ADR中藥比西藥安全？UMC（1968~2002.6）共收到懷疑植物藥引起的ADR報(bào)告共1500份，占全部ADR285萬多件的0.53%SDA-ADR中心10年收到與中藥相關(guān)的病例數(shù)和死亡人數(shù)，約占全部報(bào)告總數(shù)的5%。20世紀(jì)50年代ADR僅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年內(nèi)即達(dá)到3273例。

中國(guó)藥學(xué)雜志2000(增刊):6~10二、中藥注射劑的不良反應(yīng)1/3/202346(一)、長(zhǎng)期忽略的ADR——中藥ADR二、中藥注射劑的不良反近10多年來，我國(guó)中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告不斷增加1960～1993年國(guó)內(nèi)期刊的780篇文獻(xiàn)共報(bào)告3009例中藥不良反應(yīng)，其中注射劑引起的僅占6.3％(不到200例)。1994～2002年9年間，國(guó)內(nèi)主要醫(yī)藥期刊的193篇文獻(xiàn)，就報(bào)道了355例中藥注射劑不良反應(yīng)。1/3/202347近10多年來，我國(guó)中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)增加的原因：一方面是由于中藥注射劑被越來越廣泛地使用，自然加大了不良反應(yīng)的出現(xiàn)頻率。另一方面，隨著醫(yī)療保險(xiǎn)制度的改革，不良反應(yīng)延長(zhǎng)了患者的治療時(shí)間，增加了治療費(fèi)用，患者也開始越來越重視不良反應(yīng)了。第三，歸功于我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度的不斷完善。1/3/202348不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)增加的原因：12/27/202212

1、國(guó)外對(duì)含麻黃堿或麻黃的藥物（大多為食品補(bǔ)充劑）安全性提出了質(zhì)疑，主要是麻黃堿導(dǎo)致心血管的不良反應(yīng)較多，美國(guó)中毒控制中心2001年報(bào)告，與其他植物藥相比，發(fā)生ADR的RR>100

AnnInternMed2003;138:6全球中藥ADR的四大事件1/3/2023491、國(guó)外對(duì)含麻黃堿或麻黃的藥物（大多為食品補(bǔ)充劑）安全FDA從1997年即要求修改劑量與標(biāo)簽，如6h內(nèi)服用含麻黃堿≥8mg/h，必須在標(biāo)簽上加注警告，并注明連用不得超過7d。加拿大則要求從市場(chǎng)中撤出所有含麻黃或麻黃堿的藥品2000年5月31日FDA正式通告，要求美國(guó)醫(yī)師密切關(guān)注植物藥、包括含馬兜鈴酸的食品補(bǔ)充劑的安全性1/3/202350FDA從1997年即要求修改劑量與標(biāo)簽，如6h內(nèi)服用含麻黃堿2、1989年發(fā)生含色氨酸的植物藥制劑引起嗜酸細(xì)胞性肌痛綜合征的暴發(fā)流行，共發(fā)生1500余例，其中至少37例死亡3、2001年發(fā)現(xiàn)Kava或Kavaine(麻醉椒或麻醉椒堿)引致嚴(yán)重肝損害，全球共68例，其中6例需行肝移植，3例死亡，為此德國(guó)、加拿大、英國(guó)、瑞士、愛爾蘭等國(guó)已從市場(chǎng)撤出含此成份的藥品和飲料1/3/2023512、1989年發(fā)生含色氨酸的植物藥制劑引起嗜酸細(xì)胞性肌痛綜合4、2002年發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可引致腎衰和腎乳頭癌。我國(guó)迄今已有157報(bào)告例。為此全球多國(guó)己將含此成份的中藥撤出市場(chǎng)

ClinPharmacolTherap2002;71:411~4131/3/2023524、2002年發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可引致腎衰和腎乳頭癌。我國(guó)比利時(shí)醫(yī)師Nortier等（2000）發(fā)表“中草藥廣防己并發(fā)腎乳頭癌”，并稱之為“中草藥腎病”（在減肥門診應(yīng)用含馬兜鈴酸廣防已1年導(dǎo)致腎癌及嚴(yán)重腎功能衰竭）。美國(guó)醫(yī)師Aschwanden（2001）發(fā)表題為“草藥有益于健康，但安全性如何？”的專題論文，要求對(duì)中藥的安全性進(jìn)行規(guī)范和評(píng)價(jià)，值得我們反思。FDA于2000年6月20日從市場(chǎng)撤出含馬兜鈴酸的13種中藥或中成藥,均含有關(guān)木通。馬兜鈴酸問題1/3/202353比利時(shí)醫(yī)師Nortier等（2000）發(fā)表“中草藥廣防己并臺(tái)灣常氏等（2001）報(bào)告自1994~1998年共20例中草藥腎病，認(rèn)為與馬兜鈴酸、植物毒素相關(guān)我國(guó)陳文等（2001）報(bào)告自1998~2000年共58例馬兜鈴酸腎病李曉玫等報(bào)告51例馬兜鈴酸腎?。ㄆ窆灿?57例）我國(guó)最早報(bào)告“急性木通中毒致死1例”是在1976年,實(shí)際是關(guān)木通?！笆撬幦侄尽?/3/202354臺(tái)灣常氏等（2001）報(bào)告自1994~1998年共20例中草(二)補(bǔ)藥維生素人參(三)中藥注射劑的不良反應(yīng)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心前十期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》有14種中成藥不良反應(yīng)，中藥注射劑占到9種。

1/3/202355(二)補(bǔ)藥12/27/2022191、葛根素風(fēng)波：

2005年底，因安全性問題，國(guó)家藥監(jiān)局停止了葛根素注射劑的注冊(cè)報(bào)批工作。葛根素注射液曾因過敏反應(yīng)及溶血性貧血在2003年1月國(guó)家不良反應(yīng)通報(bào)中出現(xiàn)，但由于使用量較大，所以不良反應(yīng)的發(fā)生也較多；06年國(guó)家不良反應(yīng)通報(bào)?？瘜?duì)此藥進(jìn)行警示，再次強(qiáng)調(diào)要合理使用，嚴(yán)格對(duì)癥應(yīng)用。2005年全國(guó)重點(diǎn)地區(qū)典型醫(yī)院臨床用藥百位排序中，葛根素注射劑排在49位，用量比胃病常用西藥泮托拉唑還大。1/3/2023561、葛根素風(fēng)波：12/27/2022202、魚腥草事件:

2006年6月，魚腥草注射液因存在不良反應(yīng)而被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局緊急暫停使用的事件在全國(guó)上下引起了強(qiáng)烈的反響。2006年9月，藥監(jiān)局發(fā)布了部分魚腥草注射劑（肌注類）解禁的通知。并修訂了說明書。2003年9月，國(guó)家不良反應(yīng)通報(bào)對(duì)其引起過敏性休克、呼吸困難就已通報(bào)過。3、雙黃連注射液、清開靈注射液1/3/2023572、魚腥草事件:12/27/202221三、中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的根源

面臨安全性危機(jī)的不止葛根素、魚腥草等幾個(gè)產(chǎn)品，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心前十期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》有14種中成藥不良反應(yīng)，中藥注射劑占到9種。

根源何在？！1/3/202358三、中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的根源面臨安全性危機(jī)的中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區(qū)中藥注射劑上市前臨床試驗(yàn)的局限中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的偏低中藥注射劑生產(chǎn)工藝相對(duì)落后中藥注射劑的臨床使用1/3/202359中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區(qū)12/27/202223中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區(qū)突出的兩種現(xiàn)象

復(fù)方制劑多：我國(guó)列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑有109種，復(fù)方制劑的有50種，其中原料藥3味以上的34種，超過5味的16種，超過7味的6種。而清熱解毒注射劑更是多達(dá)12味。

以非藥典品種作為原料使用多：59種單味中藥注射劑所涉及的51種原料中，非藥典法定品種就占了37%左右（19種），如雪上一枝蒿、毛冬青等。有的復(fù)方注射劑6味原料藥中，就有4味屬于非藥典法定品種。中藥注射劑的原料藥味數(shù)越多，制備工藝難度就越大，而大量非藥典品種原料的使用，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、毒性大小等少有參考資料和標(biāo)準(zhǔn)可依，增加了中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)會(huì)。1/3/202360中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區(qū)突出的兩種現(xiàn)象12/27/辨證論治的淡化

中藥注射劑產(chǎn)業(yè)化所導(dǎo)致：1、處方固定化，難以隨證加減。2、為使質(zhì)量可控性提高，研發(fā)時(shí)簡(jiǎn)化原方。

中醫(yī)學(xué)辨證論治的特點(diǎn)是中醫(yī)用藥具有高度的針對(duì)性和靈活性，處方可隨證加減，但是這種特點(diǎn)很難在中藥注射劑上得到體現(xiàn)。

1/3/202361辨證論治的淡化12/27/202225臨床試驗(yàn)病例量較?。?/p>

我國(guó)藥品上市前臨床過敏試驗(yàn)僅500例，而國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家做到4000-5000例試驗(yàn)過程短、觀察期短受試者的選擇面窄年齡、體質(zhì)等用藥條件控制相對(duì)嚴(yán)格用法用量、服藥時(shí)間、療程中藥注射劑上市前臨床試驗(yàn)的局限1/3/202362臨床試驗(yàn)病例量較?。褐兴幾⑸鋭┥鲜星芭R床試驗(yàn)的局限12/27欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,0001/3/202363欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)ADR

中藥注射劑上市后，面對(duì)的是用藥病例數(shù)增加，患者和疾病呈多樣化，一些隱藏的不良反應(yīng)將會(huì)因不可控因素（年齡、性別、體質(zhì)、用法用量、相互作用）的影響而逐漸顯現(xiàn)。1/3/202364中藥注射劑上市后，面對(duì)的是用藥病例數(shù)增加成分多而復(fù)雜，無法一一質(zhì)控

現(xiàn)行的魚腥草注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是98年修訂后的，只能對(duì)1種成分進(jìn)行控制，而該注射液含多種成分。藥典收載品種僅4種，其中雙黃連、清開靈的ADR也一度引起人們關(guān)注。相當(dāng)一部分中藥注射劑對(duì)反映其內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)——主要有效成分的含量也未規(guī)定。指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展緩慢。安全性藥理試驗(yàn)不全面現(xiàn)行中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的安全性藥理試驗(yàn)中的熱原、溶血、異常毒性，均不能反映致敏原。中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的偏低1/3/202365成分多而復(fù)雜，無法一一質(zhì)控中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的偏低12/27中藥注射劑的制備工藝：提取有效成分單體、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水