第六章精神疾病治療藥精選課件

第六章精神疾病治療藥第六章精神疾病治療藥1優(yōu)選第六章精神疾病治療藥2優(yōu)選第六章精神疾病治療藥2作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑對精神活動有選擇性抑制作用在不影響病人意識清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯亂、憂郁、焦慮等癥狀作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性3化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,苯甲酰胺類化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類4一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類5第六章精神疾病治療藥精選課件6鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochloride）p99化學(xué)名

N,N二甲基2氯10H吩噻嗪10丙胺

鹽酸鹽鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochl7三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)8理化性質(zhì)還原性理化性質(zhì)還原性9還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變紅色部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)還原性苯并噻嗪母環(huán)，易氧化注射液在日光作用下變紅色10抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍B七環(huán)變六元環(huán)（氧化）②10位上的側(cè)鏈可以改變二、5HT重攝取抑制劑(SSRIs)④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性(三環(huán)類抗壓抑藥)具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽氟哌啶醇haloperidol注射液在日光作用下變紅色將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除用于治療精神分裂癥、躁狂癥等經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類光化毒反應(yīng)抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；光化11用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色12鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色13氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。代謝過程主要有：N-氧化硫原子氧化苯環(huán)的羥基化側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化等（詳見P99）氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。14代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化代謝過程側(cè)鏈去N-甲基苯核羥化硫原子氧化15氯丙嗪用途抗精神病藥用于治療精神分裂癥、躁狂癥等也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等氯丙嗪用途抗精神病藥16對精神活動有選擇性抑制作用也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的在不影響病人意識清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯亂、憂郁、焦慮等癥狀五氟利多（Penfluridol）在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。一、單胺氧化酶抑制劑P112用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)，代謝慢，易蓄積中毒，肝腎功能不全者慎用。②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)缬眠哙捍娑装坊纬尚碌念愋?，由于改善了油水分配系?shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍①苯環(huán)上取代基的影響X線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構(gòu)象對精神活動有選擇性抑制作用X線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpro172位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用2位的氯原子的作用引起分子不對稱性18構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低錐體外系副作用用其他吸電子基取代也有效取代基的吸電子作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，其中CF3>C1>COCH3>H見96構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響19②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)缬眠哙捍娑装坊纬尚碌念愋?，由于改善了油水分配系?shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍10位N原子與堿性氨基間保持直鏈3碳原子作用最強(qiáng)②10位上的側(cè)鏈可以改變20第六章精神疾病治療藥精選課件21③修飾成前藥可延長作用時間一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時間延長這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。97③修飾成前藥可延長作用時間22氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周23④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性(三環(huán)類抗壓抑藥)⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性24如五氟利多（Penfluridol）Chlorpromazine硫醚代謝物導(dǎo)致毒性，殺滅白細(xì)胞產(chǎn)物又與一個4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物一、單胺氧化酶抑制劑P112選擇性5羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。氟伏沙明Fluvoxamine抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色一、單胺氧化酶抑制劑P112產(chǎn)物又與一個4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時間延長去甲基腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)在體內(nèi)S體的代謝消除較慢Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系 如五氟利多（Penfluridol）Chlorpromazi25二、硫雜蒽類（噻噸類）p101

將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。二、硫雜蒽類（噻噸類）p101將N10更改為碳26結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵27解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊28作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥作用與Chlorpromazine相似29結(jié)構(gòu)改造泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸結(jié)構(gòu)改造泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸30三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類氟哌啶醇haloperidol三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)31此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)p105氟哌啶醇haloperidol此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)32氟哌啶醇的合成氟哌啶醇的合成33產(chǎn)物又與一個4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物產(chǎn)物又與一個4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物34SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代，作用減弱3個碳最好六元環(huán)堿基活性最好對位應(yīng)有取代基SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代，作35二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物不僅是多巴胺受體阻滯劑，也是鈣離子通道的拮抗劑作用時間長而廣譜如五氟利多（Penfluridol）二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物36可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）37四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐38五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。代表藥物有氯氮平和奧氮平，錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動障礙副作用很輕。五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體39代謝哌嗪環(huán)上的N氧化脫甲基苯環(huán)上的氯取代基羥基化硫醚化硫醚代謝物導(dǎo)致毒性，殺滅白細(xì)胞代謝哌嗪環(huán)上的N氧化40第六章精神疾病治療藥精選課件41為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小42第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍常有強(qiáng)烈的自殺傾向第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs43抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。

抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而44在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍五氟利多（Penfluridol）②10位上的側(cè)鏈可以改變五氟利多（Penfluridol）在體內(nèi)S體的代謝消除較慢提高5羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)用其他吸電子基取代也有效AN脫甲基或脫側(cè)鏈在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)，R體有毒性部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)2位氯原子取代是活性必必需的氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5羥色胺（5HT）

在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)45抗抑郁藥(antidepressantdrugs)多數(shù)是去甲基腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5HT再攝取抑制劑（SSRIs）α2腎上腺受體阻滯劑抗抑郁藥(antidepressantdrugs)多數(shù)是46一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺托洛沙酮均為可逆性酶抑制劑，不良反應(yīng)輕，但體內(nèi)代謝較快。一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺47二、5HT重攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。二、5HT重攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRIs的結(jié)48氟西汀Fluoxetine百憂解氟西汀Fluoxetine49結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽NMethyl3[4(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽50立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)，R體有毒性本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子51作用與機(jī)制選擇性5羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提高5羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)，代謝慢，易蓄積中毒，肝腎功能不全者慎用。與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性作用與機(jī)制選擇性5羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）52同類藥物其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram同類藥物其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀Paroxetin53同類藥物

結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究同類藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)54三、去甲腎上腺素重攝取抑制劑主要有丙米嗪阿米替林多塞平三、去甲腎上腺素重攝取抑制劑主要有55鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替代吩噻嗪的硫鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochlorid56丙米嗪的降解AN脫甲基或脫側(cè)鏈B七環(huán)變六元環(huán)（氧化）丙米嗪的降解AN脫甲基或脫側(cè)鏈57在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的②10位上的側(cè)鏈可以改變氟哌啶醇haloperidol取代基的吸電子作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，其中CF3>C1>COCH3>H對精神活動有選擇性抑制作用五氟利多（Penfluridol）結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。用其他吸電子基取代也有效加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類一、單胺氧化酶抑制劑P112B七環(huán)變六元環(huán)（氧化）在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)氟哌啶醇haloperidol鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochloride）p99在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的58丙米嗪的代謝丙米嗪的代謝59提高5羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒化學(xué)名

N,N二甲基2氯10H吩噻嗪10丙胺

鹽酸鹽五氟利多（Penfluridol）兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。①苯環(huán)上取代基的影響五氟利多（Penfluridol）④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性(三環(huán)類抗壓抑藥)Citalopram如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。優(yōu)選第六章精神疾病治療藥在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的Chlorpromazine代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障提高5羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒代謝途徑在60第六章精神疾病治療藥第六章精神疾病治療藥61優(yōu)選第六章精神疾病治療藥62優(yōu)選第六章精神疾病治療藥2作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑對精神活動有選擇性抑制作用在不影響病人意識清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯亂、憂郁、焦慮等癥狀作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性63化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,苯甲酰胺類化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類64一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類65第六章精神疾病治療藥精選課件66鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochloride）p99化學(xué)名

N,N二甲基2氯10H吩噻嗪10丙胺

鹽酸鹽鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochl67三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)68理化性質(zhì)還原性理化性質(zhì)還原性69還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變紅色部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)還原性苯并噻嗪母環(huán)，易氧化注射液在日光作用下變紅色70抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍B七環(huán)變六元環(huán)（氧化）②10位上的側(cè)鏈可以改變二、5HT重攝取抑制劑(SSRIs)④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性(三環(huán)類抗壓抑藥)具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽氟哌啶醇haloperidol注射液在日光作用下變紅色將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除用于治療精神分裂癥、躁狂癥等經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類光化毒反應(yīng)抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；光化71用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色72鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色73氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。代謝過程主要有：N-氧化硫原子氧化苯環(huán)的羥基化側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化等（詳見P99）氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。74代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化代謝過程側(cè)鏈去N-甲基苯核羥化硫原子氧化75氯丙嗪用途抗精神病藥用于治療精神分裂癥、躁狂癥等也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等氯丙嗪用途抗精神病藥76對精神活動有選擇性抑制作用也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的在不影響病人意識清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯亂、憂郁、焦慮等癥狀五氟利多（Penfluridol）在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。一、單胺氧化酶抑制劑P112用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)，代謝慢，易蓄積中毒，肝腎功能不全者慎用。②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)缬眠哙捍娑装坊纬尚碌念愋停捎诟纳屏擞退峙湎禂?shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍①苯環(huán)上取代基的影響X線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構(gòu)象對精神活動有選擇性抑制作用X線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpro772位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用2位的氯原子的作用引起分子不對稱性78構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低錐體外系副作用用其他吸電子基取代也有效取代基的吸電子作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，其中CF3>C1>COCH3>H見96構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響79②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)缬眠哙捍娑装坊纬尚碌念愋?，由于改善了油水分配系?shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍10位N原子與堿性氨基間保持直鏈3碳原子作用最強(qiáng)②10位上的側(cè)鏈可以改變80第六章精神疾病治療藥精選課件81③修飾成前藥可延長作用時間一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時間延長這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。97③修飾成前藥可延長作用時間82氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周83④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性(三環(huán)類抗壓抑藥)⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性84如五氟利多（Penfluridol）Chlorpromazine硫醚代謝物導(dǎo)致毒性，殺滅白細(xì)胞產(chǎn)物又與一個4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物一、單胺氧化酶抑制劑P112選擇性5羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。氟伏沙明Fluvoxamine抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色一、單胺氧化酶抑制劑P112產(chǎn)物又與一個4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時間延長去甲基腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)在體內(nèi)S體的代謝消除較慢Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系 如五氟利多（Penfluridol）Chlorpromazi85二、硫雜蒽類（噻噸類）p101

將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。二、硫雜蒽類（噻噸類）p101將N10更改為碳86結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵87解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊88作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥作用與Chlorpromazine相似89結(jié)構(gòu)改造泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸結(jié)構(gòu)改造泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸90三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類氟哌啶醇haloperidol三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)91此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)p105氟哌啶醇haloperidol此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)92氟哌啶醇的合成氟哌啶醇的合成93產(chǎn)物又與一個4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物產(chǎn)物又與一個4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物94SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代，作用減弱3個碳最好六元環(huán)堿基活性最好對位應(yīng)有取代基SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代，作95二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物不僅是多巴胺受體阻滯劑，也是鈣離子通道的拮抗劑作用時間長而廣譜如五氟利多（Penfluridol）二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物96可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）97四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐98五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。代表藥物有氯氮平和奧氮平，錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動障礙副作用很輕。五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體99代謝哌嗪環(huán)上的N氧化脫甲基苯環(huán)上的氯取代基羥基化硫醚化硫醚代謝物導(dǎo)致毒性，殺滅白細(xì)胞代謝哌嗪環(huán)上的N氧化100第六章精神疾病治療藥精選課件101為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小102第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍常有強(qiáng)烈的自殺傾向第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs103抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。

抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而104在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍五氟利多（Penfluridol）②10位上的側(cè)鏈可以改變五氟利多（Penfluridol）在體內(nèi)S體的代謝消除較慢提高5羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)用其他吸電子基取代也有效AN脫甲基或脫側(cè)鏈在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)，R體有毒性部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)2位氯原子取代是活性必必需的氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5羥色胺（5HT）

在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)105抗抑郁藥(antidepressantdrugs)多數(shù)是去甲基腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5HT再攝取抑制劑（SSRIs）α2腎上腺受體阻滯劑抗抑郁藥(antidepressantdrugs)多數(shù)是106一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺托洛沙酮均為可逆性酶抑制劑，不良反應(yīng)輕，但體內(nèi)代謝較快。一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺107二、5HT重攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。二、5HT重攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRIs的結(jié)108氟西汀Fluoxetine百憂解氟西汀Fluoxetine109結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽NMethyl3[4(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽110立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)，R體有毒性本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子111作用與機(jī)制選擇性5羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提高5羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)，代謝慢，易蓄積中毒，肝腎功能不全者慎用。與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性作用與機(jī)