chapter3.藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型

第3章

藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室吳慧哲第1節(jié)房室模型一、血藥濃度-時(shí)間曲線血藥濃度-時(shí)間曲線又稱時(shí)量曲線。給藥后，由于藥物的體內(nèi)過(guò)程，使藥物的血漿濃度隨時(shí)間的變化而變化，以血漿藥物濃度或?qū)?shù)濃度為縱座標(biāo)，用藥后時(shí)間為橫座標(biāo)，可繪制出一條曲線，稱時(shí)量曲線。單次口服給藥后的時(shí)量曲線，可反映藥物的吸收、分布、代謝、排泄與血藥濃度變化的關(guān)系（如圖所示）。圖1.血管外給藥途徑的血藥濃度-時(shí)間曲線

潛伏期殘留期二、房室模型理論（一）一房室模型假定身體有一個(gè)房室組成，藥物進(jìn)入體循環(huán)后迅速分布到機(jī)體各部位，并瞬時(shí)達(dá)到平衡，全身消除速率常數(shù)k相同1.靜脈注射的藥動(dòng)學(xué)1.靜脈注射的藥動(dòng)學(xué)2.血管外途徑給藥的藥動(dòng)學(xué)kC，VdX0FXaKaXa:t

時(shí)吸收部位的藥量X：t

時(shí)體內(nèi)的藥量Ka：一級(jí)吸收速率常數(shù)K：一級(jí)消除速率常數(shù)F：生物利用度圖2.一房室模型靜脈注射給藥和血管外給藥途徑的血藥濃度-時(shí)間曲線

3.靜脈滴注藥動(dòng)學(xué)X，Vdk0k藥代參數(shù)計(jì)算：若靜脈滴注停止后，體內(nèi)藥物按自身消除方式進(jìn)行消除，此時(shí)相當(dāng)于快速靜脈滴注后C的變化，體內(nèi)過(guò)程仍然按照一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)進(jìn)行消除：tt’CtC若靜脈滴注停止后，體內(nèi)藥物按自身消除方式進(jìn)行消除，此時(shí)相當(dāng)于快速靜脈滴注后C的變化，體內(nèi)過(guò)程仍然按照一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)進(jìn)行消除：tt’CssC靜脈滴注給藥的特征：按照恒速靜脈滴注給藥，C隨著t遞增，當(dāng)t→∞時(shí)，C到達(dá)Css，對(duì)于同一藥物Css取決于滴注速度；達(dá)到某一分?jǐn)?shù)所需的t取決于t1/2，與滴注速度無(wú)關(guān)。當(dāng)時(shí)間相當(dāng)于3.32t1/2時(shí)，C相當(dāng)于Css的90%，當(dāng)時(shí)間相當(dāng)于6.64t1/2時(shí)，C相當(dāng)于Css的99%；已知期望C，可以確定靜脈滴注速率k0：k0=CsskV（二）二房室模型二室模型快速靜脈注射（iv）1.靜脈注射：特點(diǎn)：開(kāi)始時(shí)血藥濃度高，安全范圍窄的藥物易出現(xiàn)毒性反應(yīng)血藥濃度在某一段時(shí)間內(nèi)急劇下降（分布相），然后出現(xiàn)比較平穩(wěn)的趨勢(shì)下降（消除相）。二室模型表達(dá)式α、β分別代表分布速率常數(shù)和消除速率常數(shù)。通常α＞β，故當(dāng)t充分大時(shí)，Ae–αt趨近0，此時(shí)方程可以簡(jiǎn)化為：殘差方程:Cr

為殘差濃度，即將分布相中血藥濃度實(shí)測(cè)值（C）減去β線上各相應(yīng)點(diǎn)的數(shù)值。logCr對(duì)t作圖應(yīng)得一條直線（α線）。速率常數(shù)表達(dá)式：AUC(areaunderthecurve)根據(jù)定義：二室模型靜脈注射：VdCL

2.血管外途徑的藥動(dòng)學(xué)第2節(jié)非房室模型經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：以房室模型為基礎(chǔ)；忽略生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；模型可有選擇錯(cuò)誤；公式計(jì)算復(fù)雜。統(tǒng)計(jì)矩理論計(jì)算主要依據(jù)藥-時(shí)曲線下面積，不受數(shù)學(xué)模型的限制；計(jì)算簡(jiǎn)便；適用于任何隔室，為非房室分析的方法之一。統(tǒng)計(jì)矩本身屬于統(tǒng)計(jì)概率論范疇。是以矩來(lái)表示隨機(jī)變量的某種分布特征可認(rèn)為機(jī)體是一個(gè)系統(tǒng)，給藥后所有分子在最終離開(kāi)機(jī)體前，將在體內(nèi)殘留一段時(shí)間。不同的藥物殘留時(shí)間不同。體內(nèi)過(guò)程可看作是隨機(jī)變量的總和，而將藥時(shí)曲線視為某種概率統(tǒng)計(jì)曲線。零階矩（Zeromoment）血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積（時(shí)間從零到無(wú)限大）定義為藥-時(shí)曲線的零階矩。通常血藥濃度只觀察到某一時(shí)間t*，故t*至∞的曲線下面積應(yīng)用外延方程C*/k進(jìn)行計(jì)算。C*是t*時(shí)的血藥濃度；k為藥-時(shí)曲線末端直線求得的速度常數(shù)。時(shí)間由0到t*曲線下面積，可用梯形法或?qū)?shù)梯形法求出。一階矩（Firstmoment）MRT（meanresidencetime）為平均駐留時(shí)間；AUMC稱為一階矩曲線下的面積，即以（t×C）對(duì)t作圖，所得曲線下的面積。二階矩（Secondmoment）：平均駐留時(shí)間的方差（Varianceofmeanresidencetime，VRT）可表示如下：一般零階矩與一階矩用于藥物動(dòng)力學(xué)分析，二階矩在藥物動(dòng)力學(xué)中應(yīng)用不多。較高階的矩，由于誤差大，結(jié)果難以肯定，無(wú)應(yīng)用價(jià)值。MRT的原理將藥物進(jìn)行靜脈推注，劑量為X0，藥物分子大部分全身分布，這些藥物分子將在體內(nèi)駐留一定時(shí)間，有些藥物分子進(jìn)入以后立即從體內(nèi)消除，而其他藥物分子將在其后的時(shí)間逐漸自身體消除。MRT描述所有藥物分子在體內(nèi)駐留的平均時(shí)間，也稱為平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間或平均逗留時(shí)間。對(duì)一個(gè)劑量的藥物分子可以按照它們的駐留時(shí)間分為若干組i（i=1,2,3…m），則總的駐留時(shí)間是每個(gè)組i的分子數(shù)乘以每個(gè)組駐留時(shí)間ti的總和，每個(gè)組的分子數(shù)ni的總和就是全部分子數(shù)N。因此MRT就是在體內(nèi)所有分子總的駐留時(shí)間除以體內(nèi)的總分子數(shù)，即：MRT的原理MRT=體內(nèi)所有分子總的駐留時(shí)間/藥物分子的總數(shù)其中ni是第i個(gè)組分子數(shù)，ti是第i個(gè)組的駐留時(shí)間。通過(guò)靜脈推注對(duì)MRT的表達(dá)式說(shuō)明:

負(fù)荷單室模型的藥物靜注后體內(nèi)藥量為：體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的速度反映藥物分子在任何時(shí)間t時(shí)體內(nèi)消除的速度，雖然所有藥物分子同時(shí)進(jìn)入體內(nèi)，但每個(gè)分子消除或駐留的時(shí)間是不同的，靜注的微分方程為：以代入上式得：也就是說(shuō)在任何時(shí)間t時(shí)藥物分子消除的速度由下式給出：整理得：在dt時(shí)間內(nèi)，有dXE分子消除，因此對(duì)上式兩邊同乘以t得到（tdXE）為每個(gè)分子的駐留時(shí)間，每個(gè)藥物分子駐留時(shí)間的總和（）除以總的分子數(shù)（X0）就得到平均駐留時(shí)間：因?yàn)椋菏接疫呌肅0V代替X0消去V得：式分子分母除以k得到統(tǒng)計(jì)矩方程：因?yàn)椋骸捌骄倍质墙y(tǒng)計(jì)學(xué)上的含義，對(duì)于正態(tài)分布：平均但線性藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其“平均”實(shí)際上遵從“對(duì)數(shù)-正態(tài)分布”即：平均理論上，正態(tài)分布的累積曲線，“平均”發(fā)生在樣本總體的50%處，對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，則在63.2%處。靜注后的MRT就表示消除所給藥量的63.2%所需的時(shí)間。MRT應(yīng)用：一房室模型靜脈注射0.368例題：某藥物靜注100mg測(cè)得各時(shí)間的血藥濃度如下：求MRT（iv），Cl。t00.51.01.52.03.04.0681012C35.729.425.719.717.011.07.13.821.440.570.38t（h）C（μg/ml）t00.511.5234681012C35.729.425.72017117.13.821.440.570.38logC1.55271.46831.40991.29451.23041.04140.85130.58210.1584-0.2441-0.4202k=-2.303×-0.1712=0.3943/hMRT=1/k=2.5361hCl=Vd/MRT=100/(35.7×2.5361)=1.1045L/h解答：第3節(jié)生理藥動(dòng)學(xué)模型房室PK模型的不足：屬于數(shù)學(xué)概念，沒(méi)有機(jī)體解剖結(jié)構(gòu)或生理功能意義；信息量有限：只知道血藥濃度變化規(guī)律，機(jī)體其他重要組織器官中藥物濃度的變化是未知的；房室模型只從一個(gè)房室采樣（通常只從血中采樣），因此難以反映機(jī)體的客觀情況；對(duì)于靶向制劑而言，理想的情況應(yīng)該是靶部位藥物濃度高，而血中藥物濃度低，按房室模型，以血藥濃度來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯然有失偏頗。生理模型的優(yōu)點(diǎn)：每個(gè)隔室都有明確的解剖結(jié)構(gòu)和生理意義，機(jī)體的每一個(gè)器官或組織都可以成為一個(gè)隔室；可以描述機(jī)體內(nèi)任何組織或任何器官中藥物C的變化規(guī)律，包括作用部位或靶部位；使不同狀態(tài)之間的外推成為可能；通過(guò)改變生理或生化參數(shù)，可以預(yù)測(cè)不同種屬之間藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律，甚至不用人體試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)直接從動(dòng)物外推到人類的理想狀態(tài)。一、生理藥動(dòng)學(xué)模型的基礎(chǔ)從動(dòng)物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推至人二、藥物在組織中的命運(yùn)體形變異法１．變異增大方程：

Y為解剖或生理參數(shù)，W為體重，a為體形變異系數(shù)，b為體形變異指數(shù)肝重=0.037W0.85腎重=0.021W0.85250g大鼠肝、腎重量百分比：4.5%、0.9%70kg成人肝、腎重量百分比：2.0%、0.4%隨著動(dòng)物體積的增大，相對(duì)器官體積減??；藥物在小動(dòng)物體內(nèi)的消除速率要比人類快。血液循環(huán)時(shí)間=21W0.21250g大鼠血液循環(huán)時(shí)間為15秒70kg成人血液循環(huán)時(shí)間為50秒隨著動(dòng)物體積的增大，肝腎器官血流量減少藥物在小動(dòng)物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、消除速率要比人類快相關(guān)理論1.藥物的清除：高清除藥物：ｆｐClint>>Q,則方程為：低清除藥物：Q>>fｐClint,則方程為：

血漿蛋白結(jié)合和代謝能力決定低清除藥物的消除，與體重并不存在較好的變異關(guān)系。2.分布容積：

如果藥物的血漿、組織蛋白結(jié)合均降低，或僅分布在細(xì)胞外液，則藥物的Ｖd值實(shí)際上為細(xì)胞外液的體積，此時(shí)可以很容易地把動(dòng)物的Ｖd值外推到人。隨著動(dòng)物體積增大，總體水和細(xì)胞外液減少，兩者存在變異增大方程.總體水的變異增大指數(shù)為0.89細(xì)胞外液為0.68二、預(yù)測(cè)方法

分別測(cè)定至少4個(gè)不同種屬成年動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；由藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)體重做雙對(duì)數(shù)線性回歸分析，得到各參數(shù)的體形變異增大方程；按體重70kg代入變異增大方程，預(yù)報(bào)人體的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；根據(jù)上述測(cè)參數(shù)寫出人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)方程；將預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值或文獻(xiàn)值對(duì)照，檢驗(yàn)符合度。第4節(jié)PK-PD模型藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics,PD）是按時(shí)間同步進(jìn)行著的兩個(gè)密切相關(guān)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程；前者著重闡明機(jī)體對(duì)藥物的作用，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄及其經(jīng)時(shí)過(guò)程；（C-t的關(guān)系）后者描述藥物對(duì)機(jī)體的作用，即效應(yīng)隨著時(shí)間和濃度而變化的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，后者更具有臨床實(shí)際意義。（E-C的關(guān)系）PK與PD：傳統(tǒng)的藥效動(dòng)力學(xué)（PD）主要在離體的水平進(jìn)行，此時(shí)藥物的濃度和效應(yīng)呈現(xiàn)出一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系，根據(jù)藥物的量效關(guān)系可以求得其相應(yīng)的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如親和力和內(nèi)在活性等。以往對(duì)于藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的研究是分別進(jìn)行的，但實(shí)際上藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)是兩個(gè)密切相關(guān)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，兩者之間存在著必然的內(nèi)在聯(lián)系。PK與PD：PK-PD的提出：隨著藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究的不斷研究發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)血藥濃度和效應(yīng)之間并非簡(jiǎn)單的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，出現(xiàn)了許多按傳統(tǒng)理論無(wú)法解釋的現(xiàn)象；例如效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，藥物效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于其在血漿中的滯留時(shí)間，有時(shí)血藥濃度和效應(yīng)的曲線并非S形曲線，而是一個(gè)逆時(shí)針滯后環(huán)。因?yàn)檠帩舛鹊淖兓⒉灰欢ㄆ叫杏谧饔貌课凰幬餄舛鹊淖兓猿霈F(xiàn)了上述的現(xiàn)象，在體內(nèi)不能用C簡(jiǎn)單地代替作用部位的濃度來(lái)反映藥物效應(yīng)的變化情況。Sheiner等人于1979年首次提出了PK-PD模型，并成功地運(yùn)用這一模型解釋了上述的現(xiàn)象。PK-PD模型的目的：PK-PD模型借助傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型，通過(guò)效應(yīng)室將兩者有機(jī)的結(jié)合起來(lái)；PK-PD模型可以揭示血藥濃度和效應(yīng)之間的內(nèi)在聯(lián)系，這將有助于了解藥物在體內(nèi)作用部位的動(dòng)力學(xué)特征，推出產(chǎn)生效應(yīng)的作用部位及藥物在作用部位的濃度；可定量地反應(yīng)其與效應(yīng)的關(guān)系，給出藥物在體內(nèi)的藥效學(xué)參數(shù)，通過(guò)這些參數(shù)進(jìn)一步了解藥物的效應(yīng)在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律性。

藥效指標(biāo)選擇的特點(diǎn)：一旦藥物到達(dá)作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；藥物的作用強(qiáng)度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。還應(yīng)具有可連續(xù)定量測(cè)定、效應(yīng)指標(biāo)變化對(duì)濃度相對(duì)敏感和可重復(fù)性等特點(diǎn)；例如給藥前后的血壓變化、心率變化、心臟電生理變化和尿量的變化等。血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型：Paalzow等人將其分為三種類型:1．血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線血藥濃度-效應(yīng)曲線呈S形曲線，其形狀與體外的量-效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)室就在血液室。血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線

2．血藥濃度-效應(yīng)的逆時(shí)針滯后曲線）

某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)出明顯的逆時(shí)針滯后環(huán)；圖中箭頭表示時(shí)間的走向，從曲線可以看出，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后于血藥濃度的現(xiàn)象。血藥濃度-效應(yīng)的逆時(shí)針滯后曲線3．血藥濃度-效應(yīng)的順時(shí)針曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)出明顯的順時(shí)針環(huán)；圖中箭頭表示時(shí)間的走向，從曲線可看出給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)也不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對(duì)應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這表明該藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。

藥效學(xué)模型1.線性模型（linearmodel）藥物的效應(yīng)與濃度之間呈直線關(guān)系，則可用線性模型來(lái)描述兩者之間的關(guān)系，其表達(dá)式為：E=SC+E0上式中E為效應(yīng)強(qiáng)度，C為藥物濃度，S為直線斜率，E0為給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)，此模型的參數(shù)可以通過(guò)簡(jiǎn)單的線性回歸求得，它能預(yù)報(bào)給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)是否為零，但不能預(yù)報(bào)藥物的最大效應(yīng)。

2.對(duì)數(shù)線性模型(lg-linearmodel)它是線性模型的另一種形式，藥物效應(yīng)強(qiáng)度與對(duì)數(shù)濃度或?qū)?shù)效應(yīng)強(qiáng)度與對(duì)數(shù)濃度之間呈直線關(guān)系：E=SlogC+IlogE=SlogC+I式中I為無(wú)生理意義的一種經(jīng)驗(yàn)的常數(shù);該模型最大優(yōu)點(diǎn)在于能夠預(yù)報(bào)最大效應(yīng)的20%~80%之間的藥物效應(yīng)強(qiáng)度，但不能預(yù)報(bào)藥物的基礎(chǔ)效應(yīng)和最大效應(yīng);因此上述兩種模型應(yīng)用于藥效動(dòng)力學(xué)時(shí)存在明顯的局限性，主要適合于藥物的效應(yīng)在其最大效應(yīng)的20%~80%之間時(shí)的藥效動(dòng)力學(xué)研究。

3.Emax模型(Emaxmodel)

Emax模型是一種常用的模型，其特點(diǎn)是可預(yù)報(bào)最大效應(yīng)：式中Emax為藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)，EC50為產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的藥物濃度。此模型適用于藥物效應(yīng)隨濃度呈拋物線遞增的情形。Emax濃度-效應(yīng)曲線

4．S形Emax模型（sigmoidEmaxmodel）Hill模型是一種最為常用的模型，其特點(diǎn)是可預(yù)報(bào)最大效應(yīng)：式中s為影響曲線斜率的一種陡度參數(shù)；當(dāng)s=1時(shí)，簡(jiǎn)化為Emax模型；當(dāng)s＜1時(shí)，曲線較為平坦；當(dāng)s＞1時(shí)，曲線變陡，且更趨向S形，同時(shí)最大效應(yīng)增大。藥物效應(yīng)隨濃度呈S形曲線。S形Emax濃度-效應(yīng)曲線

藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型Sheiner等人提出血藥濃度與作用部位的藥物濃度之間存在一個(gè)平衡過(guò)程，這是造成效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度的變化的主要原因之一。Sheiner等人在傳統(tǒng)的房室模型中引入一個(gè)效應(yīng)室，作為藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的橋梁，把經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)模型和藥效學(xué)模型有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，建立了PK-PD模型。藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型：藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型示意圖

假設(shè)效應(yīng)室E以一級(jí)過(guò)程與中央室相聯(lián)接，藥物按一級(jí)過(guò)程由中央室向效應(yīng)室轉(zhuǎn)運(yùn)；轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)為k1e，X1和Xe分別為中央室和效應(yīng)室的藥量，keo為藥物從效應(yīng)室消除的一級(jí)速率常數(shù)，V1和Ve分別為中央室和效應(yīng)室的分布容積。體外的藥效試驗(yàn)表明僅需很微量的藥物就足以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的藥理效應(yīng)，此外藥物需由血液運(yùn)送至作用部位方能發(fā)揮作用，因此假設(shè)效應(yīng)室與中央室相連也是可以理解的；Sheiner提出與中央室的藥量相比，效應(yīng)室中的藥量甚微，故由效應(yīng)室轉(zhuǎn)運(yùn)回中央室的藥量可以忽略不