生產(chǎn)管理的一般要求(一)

生產(chǎn)管理的一般要求翟鐵偉2提綱生產(chǎn)管理的基本要求工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄生產(chǎn)和包裝操作防止污染和交叉污染3一、生產(chǎn)管理的基本要求對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程控制，實(shí)現(xiàn)藥品制造過(guò)程的有效性和適宜的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。最大限度減少生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。4二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（一）工藝規(guī)程的文件化要求：1．每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。2．工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。5二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（一）工藝規(guī)程的文件化要求：3．工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。4．制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個(gè)部分的文件內(nèi)容：生產(chǎn)處方

生產(chǎn)操作要求

包裝操作要求6二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：1．原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。7二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：2．批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯(cuò)。批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。8二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)1．確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)的基本思路：藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)9二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)2．制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例片劑成品的屬性檢驗(yàn)是否關(guān)鍵控制方式鑒別所有鑒別測(cè)試關(guān)鍵質(zhì)量體系外觀物理測(cè)試關(guān)鍵過(guò)程控制物料控制顏色厚度完整性硬度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度測(cè)試對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量很關(guān)鍵，對(duì)安全和有效不關(guān)鍵工藝過(guò)程脆碎度含量和含量均勻度片重差異關(guān)鍵工藝過(guò)程和原料藥含量均勻度純度有機(jī)雜質(zhì)關(guān)鍵原料藥溶出度釋放度崩解時(shí)限關(guān)鍵原料藥溶出度微生物限度微生物總量關(guān)鍵工藝過(guò)程、物料和環(huán)境控制菌生產(chǎn)性能（混合流動(dòng)性和壓片粘沖）壓片過(guò)程中的物料流動(dòng)性關(guān)鍵原料藥和工藝片重差異藥片表面缺陷（麻片）11二、、工藝藝規(guī)規(guī)程程和和批批生生產(chǎn)產(chǎn)記記錄錄、、批批包包裝裝記記錄錄（三三））從從風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)原原則則出出發(fā)發(fā)，，確確定定檢檢查查關(guān)關(guān)鍵鍵點(diǎn)點(diǎn)尋找找生生產(chǎn)產(chǎn)企企業(yè)業(yè)需需要要控控制制的的關(guān)關(guān)鍵鍵工工藝藝步步驟驟，，針針對(duì)對(duì)關(guān)關(guān)鍵鍵工工藝藝步步驟驟展展開開檢檢查查。。關(guān)注注關(guān)關(guān)鍵鍵屬屬性性的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管管理理方方法法工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度崩解度硬度含量含均降解穩(wěn)定性外觀鑒別水份微生物控制制策策略略處方方和和工工藝藝已有有知知識(shí)識(shí)EFPIAPATTG,2006質(zhì)量量屬屬性性考慮慮患患者者風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)工序序操操作作EFPIAPATTG,2006工序操作

/

質(zhì)量屬性

配制（原料藥性質(zhì))

制粒

干燥

混合(硬脂酸鎂）

壓片

包裝

分散度

API粒徑

動(dòng)力消耗

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

崩解度

API粒徑

水量及吸濕率

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

硬度

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

含量

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

紅外測(cè)定

已有知識(shí)

含均

已有知識(shí)

動(dòng)力消耗

非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素

紅外測(cè)定

已有知識(shí)

降解

已有知識(shí)

水量及吸濕率

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

穩(wěn)定性

已有知識(shí)

已有知識(shí)

控制水分含量

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

外觀

已有知識(shí)

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

鑒別

原料藥紅外檢測(cè)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

水份

已有知識(shí)

已有知識(shí)

控制水分t

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

微生物

起始物料標(biāo)準(zhǔn)

所用純化水

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

1

低處方方和和工工藝藝控制制策策略略質(zhì)量量屬屬性性二、、工藝藝規(guī)規(guī)程程和和批批生生產(chǎn)產(chǎn)記記錄錄、、批批包包裝裝記記錄錄（四四））檢檢查查過(guò)過(guò)程程應(yīng)應(yīng)注注重重科科學(xué)學(xué)性性工藝控制及采采取的各種措措施，注重科科學(xué)性確保工藝穩(wěn)定定，降低各種種風(fēng)險(xiǎn)-控制-抑制-減少-消除15三、生產(chǎn)和包裝操操作1.審查工藝流程程圖與關(guān)鍵控控制點(diǎn)-典型的固體制制劑生產(chǎn)流程程圖散劑粉碎過(guò)篩混合（造粒）壓片膠囊劑顆粒劑藥物包衣16三、生產(chǎn)和包裝操操作1.審查工藝流程程圖與關(guān)鍵控控制點(diǎn)-典型的的固體體制劑劑質(zhì)量量控制制要點(diǎn)點(diǎn)口服固固體制制劑質(zhì)質(zhì)量控控制要要點(diǎn)工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過(guò)篩細(xì)度、異物每批配料投料品種、數(shù)量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次/班（批）篩網(wǎng)含量、水分干燥烘箱溫度、時(shí)間、清潔度隨時(shí)/班沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度隨時(shí)/班壓片藥片平均片重定時(shí)/班片重差異3-4次/班硬度、崩解時(shí)限、脆碎度1次以上/班外觀隨時(shí)/班含量、含量均勻度、溶出度每批灌裝硬膠囊溫度、濕度隨時(shí)/班裝量差異3-4次/班崩解時(shí)限1次以上/班外觀隨時(shí)/班含量、均勻度每批包衣包衣外觀隨時(shí)/班崩解時(shí)限定時(shí)/班內(nèi)包在包裝品裝量、密封性、標(biāo)簽隨時(shí)/班？18三、生產(chǎn)和和包裝裝操作作2.關(guān)注生生產(chǎn)和和包裝裝操作作過(guò)程程的科科學(xué)性性-舉例：：中間間控制制檢查查的取取樣-壓片機(jī)機(jī)壓片片過(guò)程程中進(jìn)進(jìn)行中中間控控制的的取樣樣-密封性性試驗(yàn)驗(yàn)樣品品的取取樣-舉例：：包衣衣片，，每批批包三三鍋-含量均均勻度度一致致的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：：±3σσ，±1.5σσ？19三、生產(chǎn)和和包裝裝操作作3.包裝期期間，，產(chǎn)品品的中中間控控制檢檢查應(yīng)應(yīng)當(dāng)至至少包包括下下述內(nèi)內(nèi)容：：（一））包裝裝外觀觀；（二））包裝裝是否否完整整；（三））產(chǎn)品品和包包裝材材料是是否正正確；；（四））打印印信息息是否否正確確；（五））在線線監(jiān)控控裝置置的功功能是是否正正常。。4.樣品從從包裝裝生產(chǎn)產(chǎn)線取取走后后不應(yīng)應(yīng)當(dāng)再再返還還，以以防止止產(chǎn)品品混淆淆或污污染。。三、生產(chǎn)和和包裝裝操作作5.在物料料平衡衡檢查查中，，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)待包包裝產(chǎn)產(chǎn)品、、印刷刷包裝裝材料料以及及成品品數(shù)量量有顯顯著差差異時(shí)時(shí)，應(yīng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)進(jìn)行調(diào)調(diào)查，，未得得出結(jié)結(jié)論前前，成成品不不得放放行。。-黑龍江江哈爾爾濱醫(yī)醫(yī)大藥藥業(yè)有有限公公司20090901批亞砷砷酸氯氯化鈉鈉注射射液四、防止污污染和和交叉叉污染染污染的的分類類：-物理的的-化學(xué)的的-生物或或微生生物的的-對(duì)環(huán)境境和人人員的的GMP中列舉舉了多多種防防止污污染和和交叉叉污染染的措措施：：第一百百九十十七條條生生產(chǎn)過(guò)過(guò)程中中應(yīng)當(dāng)當(dāng)盡可可能采采取措措施，，防止止污染染和交交叉污污染，，如：：（一））在分分隔的的區(qū)域域內(nèi)生生產(chǎn)不不同品品種的的藥品品；（二））采用用階段段性生生產(chǎn)方方式；；（三））設(shè)置置必要要的氣氣鎖間間和排排風(fēng)；；空氣氣潔凈凈度級(jí)級(jí)別不不同的的區(qū)域域應(yīng)當(dāng)當(dāng)有壓壓差控控制；；（四）應(yīng)當(dāng)當(dāng)降低未經(jīng)經(jīng)處理或未未經(jīng)充分處處理的空氣氣再次進(jìn)入入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)導(dǎo)致污染的的風(fēng)險(xiǎn)；（五）在易易產(chǎn)生交叉叉污染的生生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，，操作人員員應(yīng)當(dāng)穿戴戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)護(hù)服；（六）采用用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證證或已知有有效的清潔潔和去污染染操作規(guī)程程進(jìn)行設(shè)備備清潔；必必要時(shí)，應(yīng)應(yīng)當(dāng)對(duì)與物物料直接接接觸的設(shè)備備表面的殘殘留物進(jìn)行行檢測(cè)；（七）采用用密閉系統(tǒng)統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥燥設(shè)備的進(jìn)進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有有空氣過(guò)濾濾器，排風(fēng)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防防止空氣倒倒流裝置；；（九）生產(chǎn)產(chǎn)和清潔過(guò)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)當(dāng)避免使用用易碎、易易脫屑、易易發(fā)霉器具具；使用篩篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)應(yīng)當(dāng)有防止止因篩網(wǎng)斷斷裂而造成成污染的措措施；（十）液體體制劑的配配制、過(guò)濾濾、灌封、、滅菌等工工序應(yīng)當(dāng)在在規(guī)定時(shí)間間內(nèi)完成；；（十一）軟軟膏劑、乳乳膏劑、凝凝膠劑等半半固體制劑劑以及栓劑劑的中間產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)規(guī)定貯存期期和貯存條條件。企業(yè)可根據(jù)據(jù)實(shí)際情況況采用一種種或數(shù)種防防止污染和和交叉污染染的措施，，或者采用用其它防止止污染和交交叉污染的的措施。應(yīng)注意企業(yè)業(yè)是否根據(jù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別別選擇了不不同方式。。四、防止污染和和交叉污染染四、防止污染和和交叉污染染1.界定問(wèn)題或或疑問(wèn)-哪些地方需需要保護(hù)?-什么樣的保保護(hù)是適當(dāng)當(dāng)?shù)?四、防止污染和和交叉污染染2.確定風(fēng)險(xiǎn)的的程度-不同產(chǎn)品的的風(fēng)險(xiǎn)?顆粒物污染染（如.來(lái)自于設(shè)備備、環(huán)境的的顆粒）微生物污染染（如.物料易于微微生物生長(zhǎng)長(zhǎng)）交叉污染（（如.清潔不徹底底和（或））物料,空調(diào)系統(tǒng),使用密閉系系統(tǒng)）-同時(shí)操作的的風(fēng)險(xiǎn)？廠房設(shè)計(jì)(多功能,專用,密閉系統(tǒng))特殊產(chǎn)品組組的要求(如.高毒性)-產(chǎn)品由暴露露環(huán)境到生生產(chǎn)環(huán)境帶帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)暴露時(shí)間,情形(如.桶/容器)四、防止污染和和交叉污染染3.企業(yè)采取的的控制風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)的措施是是否與風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)的程度相相當(dāng)，采取取措施后風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)是否被被接受？-同時(shí)操作的的風(fēng)險(xiǎn)？-不同產(chǎn)品的的風(fēng)險(xiǎn)?-產(chǎn)品由暴露露的外界環(huán)環(huán)境到生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)境帶來(lái)來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)？？27總結(jié)根據(jù)產(chǎn)品工工藝的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估做出出檢查計(jì)劃劃，確定檢檢查重點(diǎn)檢查過(guò)程中中應(yīng)注重科科學(xué)性。檢查過(guò)程中中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)問(wèn)題不能孤孤立看待，，應(yīng)匯總分分析，得出出結(jié)論。第三百一十十一條企企業(yè)可以采采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)驗(yàn)證的替代代方法，達(dá)達(dá)到本規(guī)范范的要求。。28謝謝大家??！原料藥生產(chǎn)產(chǎn)管理的GMP檢查翟鐵偉30提綱從風(fēng)險(xiǎn)原原則出發(fā)發(fā)，確定定檢查關(guān)關(guān)鍵點(diǎn)：關(guān)鍵質(zhì)質(zhì)量屬性性、關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)和關(guān)關(guān)鍵工藝藝步驟工藝流程程和生產(chǎn)產(chǎn)操作特特點(diǎn)中間控制制和取樣樣混合不合格中中間產(chǎn)品品或原料料藥的處處理中藥制劑劑的生產(chǎn)產(chǎn)檢查31一、從風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)原則則出發(fā)，，確定檢檢查關(guān)鍵鍵點(diǎn)（一）檢檢查關(guān)鍵鍵區(qū)域的的確定藥物制劑原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在的關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)企業(yè)必須須考慮原原料藥最最終制劑劑的用途途屬性測(cè)試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵的GMP控制物理化學(xué)特性PH，熔點(diǎn)、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于API的物理特性及其使用的目的工藝控制和/或GMP控制，依賴于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵的GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測(cè)試關(guān)鍵的工藝控制純度有機(jī)雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無(wú)機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑埩羧苊街亟饘伲中噪s質(zhì)（手性含量和對(duì)映體）關(guān)鍵的工藝控制顆粒度顆粒大小堆密度關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制微生物純度總量?jī)?nèi)毒素控制微生物關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性晶形測(cè)試關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制＊如果工藝藝不進(jìn)行行控制或或不影響響屬性，，可以用用GMP控制。原料藥的的關(guān)鍵質(zhì)質(zhì)量屬性性與GMP的關(guān)聯(lián)33一、從風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)原則則出發(fā)，，確定檢檢查關(guān)鍵鍵點(diǎn)（一）檢檢查關(guān)鍵鍵區(qū)域的的確定并非所有有的關(guān)鍵鍵質(zhì)量屬屬性都受受工藝影影響，很很多屬性性是由GMP來(lái)控制的的。-鑒別：準(zhǔn)準(zhǔn)確使用用批記錄錄、原料料、和標(biāo)標(biāo)簽。溫溫度、摩摩爾比等等工藝參參數(shù)很難難影響。。需要關(guān)注注操作的的難易程程度和關(guān)關(guān)鍵工藝藝參數(shù)的的范圍關(guān)注污染染和交叉叉污染-污染的主主要來(lái)源源：異物物和雜質(zhì)質(zhì)34一、從風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)原則則出發(fā)，，確定檢檢查關(guān)鍵鍵點(diǎn)（二）HACCP方法確定定檢查關(guān)關(guān)鍵區(qū)域域中的關(guān)關(guān)鍵控制制點(diǎn)識(shí)別工藝藝中所有有的關(guān)鍵鍵工藝步步驟。需需要按照照工藝流流程圖，，對(duì)每個(gè)個(gè)單元操操作進(jìn)行行分析，，有潛在在污染的的那些單單元操作作被認(rèn)為為關(guān)鍵工工藝步驟驟。-一般說(shuō)來(lái)來(lái)，那些些無(wú)法在在工藝中中被有效效去除的的雜質(zhì)產(chǎn)產(chǎn)生的工工序被定定義為關(guān)關(guān)鍵工藝藝步驟。。關(guān)鍵控制制點(diǎn)的確確定，考考慮以下下兩個(gè)方方面-單元操作作中的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)是否否存在控控制措施施；-為了預(yù)防防、抑制制或減少少對(duì)產(chǎn)品品的危害害以及對(duì)對(duì)患者的的風(fēng)險(xiǎn)，，單元操操作的控控制措施施是否必必須的35二、原料料藥的工藝流程程和生產(chǎn)產(chǎn)特點(diǎn)（一）原原料藥生生產(chǎn)的特特點(diǎn)往往包含含復(fù)雜的的化學(xué)變變化和/或生物變變化過(guò)程程具有較為為復(fù)雜的的中間控控制過(guò)程程生產(chǎn)過(guò)程程中往往往會(huì)產(chǎn)生生副產(chǎn)物物，通常常需要有有純化過(guò)過(guò)程不同品種種的生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備與與操作工工藝大為為不同同一反應(yīng)應(yīng)設(shè)備有有時(shí)會(huì)于于不同的的反應(yīng)自動(dòng)化程程度越來(lái)來(lái)越高，，自動(dòng)化化生產(chǎn)設(shè)設(shè)施設(shè)備備、過(guò)程程分析技技術(shù)的應(yīng)應(yīng)用越來(lái)來(lái)越多有些化學(xué)學(xué)反應(yīng)和和生物反反應(yīng)的機(jī)機(jī)理尚未未徹底明明了污染更多多可能來(lái)來(lái)自設(shè)備備中物料料的降解解物，可可能會(huì)隨隨著工藝藝帶到別別的設(shè)備備中起始原料或中間體合成反應(yīng)過(guò)濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)過(guò)濾水解、分層脫色過(guò)濾結(jié)晶離心過(guò)篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機(jī)層去回收塔有機(jī)層去回收塔圖6-4典型的合合成工藝藝路線化學(xué)原料料藥的典典型工藝藝流程37三、中間間控制和和取樣（一）必要的中間控制制中間控制制數(shù)據(jù)有有助于對(duì)對(duì)工藝過(guò)過(guò)程進(jìn)行行監(jiān)控pH控制、反反應(yīng)終點(diǎn)點(diǎn)、結(jié)晶晶，水分分、殘留留溶媒等等干燥檢檢查應(yīng)當(dāng)綜合合考慮所所生產(chǎn)原原料藥的的特性、、反應(yīng)類類型、工工藝步驟驟對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)量影影響的大大小等因因素來(lái)確確定控制制標(biāo)準(zhǔn)、、檢驗(yàn)類類型和范范圍。前前期生產(chǎn)產(chǎn)的中間間控制嚴(yán)嚴(yán)格程度度可較低低，越接接近最終終工序（（如分離離和純化化）中間間控制越越嚴(yán)格。。38三、中間控制制和取樣（一）必要的中間控制有資質(zhì)的生產(chǎn)產(chǎn)部門人員可可進(jìn)行中間控控制，并可在在質(zhì)量管理部部門事先批準(zhǔn)準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)進(jìn)行必要的調(diào)調(diào)整。在調(diào)整整過(guò)程中發(fā)生生的中間控制制檢驗(yàn)結(jié)果超超標(biāo)通常不需需要進(jìn)行調(diào)查查。39三、中間控制制和取樣（二）取樣有應(yīng)當(dāng)制定操操作規(guī)程，詳詳細(xì)規(guī)定中間間產(chǎn)品和原料料藥的取樣方方法。應(yīng)當(dāng)按照操作作規(guī)程進(jìn)行取取樣，取樣后后樣品密封完完好，防止所所取的中間產(chǎn)產(chǎn)品和原料藥藥樣品被污染染。取樣工具應(yīng)當(dāng)當(dāng)具有一套清清洗規(guī)程來(lái)進(jìn)進(jìn)行控制，且且在不使用時(shí)時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以以避免污染。。在取樣過(guò)程中中，應(yīng)當(dāng)將外外部污染風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)降到最低。。-當(dāng)對(duì)API中間產(chǎn)品取樣樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考考慮使用原位位取樣探頭，，或者采用保保護(hù)性遮蓋物物來(lái)對(duì)有生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備打開的的區(qū)域進(jìn)行保保護(hù)。至少在在取樣點(diǎn)的周周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)當(dāng)進(jìn)行很好的的維護(hù)，以證證明不存在剝剝落的油漆、、鐵銹、灰塵塵或其他可能能的污染源。。40三、中間控制制和取樣（二）取樣取樣應(yīng)科學(xué)合合理，考慮的的風(fēng)險(xiǎn)因素如如下：–物料的關(guān)鍵程程度（與關(guān)鍵鍵質(zhì)量屬性相相關(guān)）–包裝控制–歷史數(shù)據(jù)–均勻性不同性質(zhì)物料料的取樣-固體-漿體-均勻的液體-托盤干燥產(chǎn)品品41四、混合（一）原料藥藥或中間產(chǎn)品品的混合（定定義）將符合同一質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原原料藥或中間間產(chǎn)品合并，，以得到均一一產(chǎn)品的工藝藝過(guò)程。將來(lái)自同一批批次的各部分分產(chǎn)品（如同同一結(jié)晶批號(hào)號(hào)的中間產(chǎn)品品分?jǐn)?shù)次離心心）在生產(chǎn)中中進(jìn)行合并，，或?qū)讉€(gè)批批次的中間產(chǎn)產(chǎn)品合并在一一起作進(jìn)一步步加工，可作作為生產(chǎn)工藝藝的組成部分分，不視為混混合。42四、混合（一）原料藥藥或中間產(chǎn)品品的混合（要要求）擬混合的每批批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)當(dāng)按照規(guī)定的的工藝生產(chǎn)、、單獨(dú)檢驗(yàn)，，并符合相應(yīng)應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。。不得將不合格格批次與其它它合格批次混混合。43四、混合（一）原料藥藥或中間產(chǎn)品品的混合（要要求）物理性質(zhì)至關(guān)關(guān)重要的原料料藥（如用于于口服固體制制劑或混懸劑劑的原料藥）），其混合工工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行行驗(yàn)證，驗(yàn)證證包括證明混混合批次的質(zhì)質(zhì)量均一性及及對(duì)關(guān)鍵特性性（如粒徑分分布、松密度度和堆密度））的檢測(cè)?；旌峡赡軐?duì)產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性性產(chǎn)生不利影影響的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)對(duì)最終混合合的批次進(jìn)行行穩(wěn)定性考察察。混合批次的有有效期應(yīng)當(dāng)根根據(jù)參與混合合的最早批次次產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)日期確定。。44四、混合（二）原料藥藥或中間產(chǎn)品品混合的情形形將數(shù)個(gè)小批批次混合以以增加批量量；將同一原料料藥的多批批零頭產(chǎn)品品混合成為為一個(gè)批次次。45五、不合格格中間產(chǎn)品品或原料藥藥的處理（一）返工和重新新加工不符合質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的中中間產(chǎn)品或或原料藥可可重復(fù)既定定生產(chǎn)工藝藝中的步驟驟，進(jìn)行重重結(jié)晶等其其它物理、、化學(xué)處理理，如蒸餾餾、過(guò)濾、、層析、粉粉碎方法。。多數(shù)批次都都要進(jìn)行的的返工，應(yīng)應(yīng)當(dāng)作為一一個(gè)工藝步步驟列入常常規(guī)的生產(chǎn)產(chǎn)工藝中。。除已列入常常規(guī)生產(chǎn)工工藝的返工工外，應(yīng)當(dāng)當(dāng)對(duì)將未反反應(yīng)的物料料返回至某某一工藝步步驟并重復(fù)復(fù)進(jìn)行化學(xué)學(xué)反應(yīng)的返返工進(jìn)行評(píng)評(píng)估，確保保中間產(chǎn)品品或原料藥藥的質(zhì)量未未受到生成成副產(chǎn)物和和過(guò)度反應(yīng)應(yīng)物的不利利影響。經(jīng)中間控制制檢測(cè)表明明某一工藝藝步驟尚未未完成，仍仍可按正常常工藝?yán)^續(xù)續(xù)操作，不不屬于返工工。46五、不合格格中間產(chǎn)品品或原料藥藥的處理（二）物料料和溶劑的的回收回收反應(yīng)物物、中間產(chǎn)產(chǎn)品或原料料藥（如從從母液或?yàn)V濾液中回收收），應(yīng)當(dāng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)準(zhǔn)的回收操操作規(guī)程，，且回收的的物料或產(chǎn)產(chǎn)品符合與與預(yù)定用途途相適應(yīng)的的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。溶劑可以回回收?；厥帐盏娜軇┰谠谕贩N相相同或不同同的工藝步步驟中重新新使用的，，應(yīng)當(dāng)對(duì)回回收過(guò)程進(jìn)進(jìn)行控制和和監(jiān)測(cè)，確確?；厥盏牡娜軇┓虾线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。?；厥盏娜苋軇┯糜谄淦渌贩N的的，應(yīng)當(dāng)證證明不會(huì)對(duì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量量有不利影影響。未使使用用過(guò)過(guò)和和回回收收的的溶溶劑劑混混合合時(shí)時(shí)，，應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)有有足足夠夠的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)表表明明其其對(duì)對(duì)生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的適適用用性性。?；厥帐盏牡哪改敢阂汉秃腿苋軇﹦┮砸约凹捌淦渌鼗厥帐瘴镂锪狭系牡幕鼗厥帐张c與使使用用，，應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)有有完完整整、、可可追追溯溯的的記記錄錄，，并并定定期期檢檢測(cè)測(cè)雜雜質(zhì)質(zhì)。。47五、、不不合合格格中中間間產(chǎn)產(chǎn)品品或或原原料料藥藥的的處處理理（二二））溶溶劑劑回回收收回收溶劑劑的檢驗(yàn)驗(yàn)項(xiàng)目：：-多于初始始進(jìn)廠溶溶劑？-等于初始始進(jìn)廠溶溶劑？-少于初始始進(jìn)廠溶溶劑？回收溶劑劑的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)：：-高于初始始進(jìn)廠溶溶劑？-等于初始始進(jìn)廠溶溶劑？-低于初始始進(jìn)廠溶溶劑？48五、不合合格中間間產(chǎn)品或或原料藥藥的處理理（三）經(jīng)經(jīng)檢驗(yàn)不合格的的中間產(chǎn)產(chǎn)品有無(wú)無(wú)可能被被直接使使用？49六、中藥藥制劑的的生產(chǎn)檢檢查（一）中藥材前前處理、、中藥提提取工藝藝的檢查查應(yīng)當(dāng)對(duì)中中藥材和和中藥飲飲片的質(zhì)質(zhì)量以及及中藥材材前處理理、中藥藥提取工工藝嚴(yán)格格控制。。在中藥藥材前處處理以及及中藥提提取、貯貯存和運(yùn)運(yùn)輸過(guò)程程中，應(yīng)應(yīng)當(dāng)采取取措施控控制微生生物污染染，防止止變質(zhì)。。中藥材來(lái)來(lái)源應(yīng)當(dāng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)穩(wěn)定。注注射劑生生產(chǎn)所用用中藥材材的產(chǎn)地地應(yīng)當(dāng)與與注冊(cè)申申報(bào)資料料中的產(chǎn)產(chǎn)地一致致，并盡盡可能采采用規(guī)范范化生產(chǎn)產(chǎn)的中藥藥材。50六、中藥藥制劑的的生產(chǎn)檢檢查（一）中藥材前前處理、、中藥提提取工藝藝的檢查查鮮用中藥藥材采收收后應(yīng)當(dāng)當(dāng)在規(guī)定定的期限限內(nèi)投料料，可存存放的鮮鮮用中藥藥材應(yīng)當(dāng)當(dāng)采取適適當(dāng)?shù)拇氪胧┵A存存，貯存存的條件件和期限限應(yīng)當(dāng)有有規(guī)定并并經(jīng)驗(yàn)證證，不得得對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)量和和預(yù)定用用途有不不利影響響。51六、中藥藥制劑的的生產(chǎn)檢檢查（二）在在生產(chǎn)過(guò)過(guò)程中應(yīng)應(yīng)當(dāng)采取取防止微微生物污污染的措措施處理后的的中藥材材不得直直接接觸觸地面，，不得露露天干燥燥；應(yīng)當(dāng)使用用流動(dòng)的的工藝用用水洗滌滌揀選后后的中藥藥材，用用過(guò)的水水不得用用于洗滌滌其它藥藥材，不不同的中中藥材不不得同時(shí)時(shí)在同一一容器中中洗滌。。毒性中藥藥材和中中藥飲片片的操作作應(yīng)當(dāng)有有防止污污染和交交叉污染染的措施施。中藥材洗洗滌、浸浸潤(rùn)、提提取用水水的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)不不得低于于飲用水水標(biāo)準(zhǔn)，，無(wú)菌制制劑的提提取用水水應(yīng)當(dāng)采采用純化化水。中藥提取取用溶劑劑需回收收使用的的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)制定回回收操作作規(guī)程。。回收后后溶劑的的再使用用不得對(duì)對(duì)產(chǎn)品造造成交叉叉污染，，不得對(duì)對(duì)產(chǎn)品的的質(zhì)量和和安全性性有不利利影響。。52總結(jié)原料藥的的生產(chǎn)特特殊性決決定了其其GMP檢查更需需要注重重風(fēng)險(xiǎn)原原則。應(yīng)根據(jù)企企業(yè)的產(chǎn)產(chǎn)品特性性確定檢檢查關(guān)鍵鍵區(qū)域和和檢查關(guān)關(guān)鍵點(diǎn)。。檢查過(guò)程程中應(yīng)注注重質(zhì)量量管理的的科學(xué)性性。第三百一一十一條條企業(yè)業(yè)可以采采用經(jīng)過(guò)過(guò)驗(yàn)證的的替代方方法，達(dá)達(dá)到本規(guī)規(guī)范的要要求。53謝謝大家家！無(wú)菌藥品品生產(chǎn)管管理李茜茜2010版藥品品GMP定義無(wú)菌藥品品是指法法定藥品品標(biāo)準(zhǔn)中中列有無(wú)無(wú)菌檢查查項(xiàng)目的的制劑和和原料藥藥，包括括無(wú)菌制制劑和無(wú)無(wú)菌原料料藥。無(wú)菌藥品品按生產(chǎn)產(chǎn)工藝可可分為兩兩類：采采用最終終滅菌工工藝的為為最終滅滅菌產(chǎn)品品；部分分或全部部工序采采用無(wú)菌菌生產(chǎn)工工藝的為為非最終終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品。無(wú)菌藥品品特性無(wú)菌無(wú)熱原或或細(xì)菌內(nèi)內(nèi)毒素?zé)o不溶性性微粒高純度57無(wú)菌藥品品生產(chǎn)管管理原則則無(wú)菌藥品品的生產(chǎn)產(chǎn)須滿足足其質(zhì)量量和預(yù)定定用途的的要求，，應(yīng)當(dāng)最大限度度降低微微生物、、各種微微粒和熱熱原的污污染。生產(chǎn)人人員的技技能、所所接受的的培訓(xùn)及及其工作作態(tài)度是是達(dá)到上上述目標(biāo)標(biāo)的關(guān)鍵鍵因素，，無(wú)菌藥藥品的生生產(chǎn)必須嚴(yán)格格按照精精心設(shè)計(jì)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)證的方方法及規(guī)規(guī)程進(jìn)行行，產(chǎn)品的的無(wú)菌或或其它質(zhì)質(zhì)量特性性絕不能只只依賴于于任何形形式的最最終處理理或成品品檢驗(yàn)（（包括無(wú)無(wú)菌檢查查）。58最終滅滅菌產(chǎn)產(chǎn)品常見(jiàn)的的有：：大容容量注注射劑劑、小小容量量注射射劑產(chǎn)品通通常是是耐熱熱的，，能通通過(guò)熱熱處理理的方方式去去除產(chǎn)產(chǎn)品中中可能能存在在的微微生物物；保證產(chǎn)產(chǎn)品無(wú)無(wú)菌性性的主主要措措施是是內(nèi)包包裝完完畢的的產(chǎn)品品在工工藝過(guò)過(guò)程的的最終終有一一個(gè)可可靠的的滅菌菌措施施，通通常采采用濕濕熱滅滅菌。。終端滅滅菌產(chǎn)產(chǎn)品——大容量量注射射劑起始物物料制造工藝/設(shè)備注射用用水微生物物控制制API及輔料料受控的的生物物負(fù)荷荷、內(nèi)毒素素溶液制制備：：加入并并攪拌拌至溶溶解為降低低生物物負(fù)荷荷進(jìn)行行過(guò)濾灌裝及及加塞塞直接接接觸藥藥品包裝材材料無(wú)菌無(wú)無(wú)熱原原放置時(shí)時(shí)間放置時(shí)時(shí)間經(jīng)確認(rèn)認(rèn)的C或D級(jí)環(huán)境境，微生物物監(jiān)測(cè)測(cè)，設(shè)備清清潔及及消毒毒（滅滅菌））過(guò)濾完完成后后的過(guò)濾器器測(cè)試試經(jīng)確認(rèn)認(rèn)的C級(jí)環(huán)境境，微生物監(jiān)測(cè)測(cè)終端滅菌產(chǎn)產(chǎn)品——大容量注射射劑起始物料制造工藝/設(shè)備軋蓋滅菌目檢放置時(shí)間設(shè)備及滅菌菌工藝的確確認(rèn)，過(guò)程監(jiān)測(cè)次級(jí)包裝經(jīng)確認(rèn)的D級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)測(cè)討論基于大容量量注射劑生生產(chǎn)過(guò)程中中微生物污污染風(fēng)險(xiǎn)，，可以從哪哪些方面來(lái)來(lái)進(jìn)行檢查查？大容量注射射劑檢查思思路大容量注射劑無(wú)菌保證滅菌前微生生物污染控控制人員現(xiàn)場(chǎng)操作衛(wèi)生著裝培訓(xùn)監(jiān)測(cè)有調(diào)查表明明，在大容容量注射劑劑生產(chǎn)中，，有70%的污染是來(lái)來(lái)自于人！！操作人員的的著裝、衛(wèi)衛(wèi)生、操作作習(xí)慣等各各方面都有有可能帶來(lái)來(lái)污染的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)滅菌前微生生物污染控控制確認(rèn)驗(yàn)證日常監(jiān)測(cè)OOS注射用水是是注射劑主主要的原料料水中主要為為革蘭氏陰陰性菌，其其細(xì)胞壁上上的脂多糖糖，是細(xì)菌菌類毒素的的主要來(lái)源源注射用水滅菌前微生物物污染控制空氣潔凈度OOS調(diào)查監(jiān)測(cè)驗(yàn)證大容量注射劑劑在灌裝過(guò)程程是暴露在空空氣中的，有有些配制過(guò)程程也不是在密密閉容器中進(jìn)進(jìn)行的?？諝庵写蠖酁闉楦锾m氏陽(yáng)性性菌，這種菌菌容易形成孢孢子，孢子一一旦和塵埃結(jié)結(jié)合，其耐熱熱程度就會(huì)增增加。小結(jié)以大容量注射射劑為例介紹紹基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)進(jìn)行檢查的方方法針對(duì)不同產(chǎn)品品、不同劑型型、不同工藝藝等檢查的重重點(diǎn)也有所不不同非最終滅菌藥藥品常見(jiàn)的有：凍凍干粉針劑、、部分小容量量注射劑制品通常是不不耐熱的，不不能通過(guò)最終終熱處理的方方式去除制品品中可能存在在的微生物；；保證產(chǎn)品無(wú)菌菌性主要是通通過(guò)對(duì)生產(chǎn)的的每個(gè)階段微微生物污染的的控制。非最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品——凍干制劑起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水微生物控制API及輔料受控的生物負(fù)負(fù)荷、內(nèi)毒素溶液制備：加入并攪拌至至溶解無(wú)菌過(guò)濾（2級(jí)柱式過(guò)濾器，0.2μm）灌裝及加塞直接接觸藥品品包裝材料無(wú)菌無(wú)熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的C級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)，，設(shè)備清潔及消消毒（滅菌））經(jīng)驗(yàn)證的無(wú)菌菌過(guò)濾；過(guò)濾器試驗(yàn)：：無(wú)菌過(guò)濾器在在濾前濾后預(yù)過(guò)濾器在過(guò)過(guò)濾后經(jīng)確認(rèn)的B級(jí)背景下的A級(jí)微生物監(jiān)測(cè)放置時(shí)間非最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品——凍干制劑起始物料制造工藝/設(shè)備使用滅菌的蓋蓋子凍干加蓋及軋蓋目檢放置時(shí)間在經(jīng)確認(rèn)的A級(jí)環(huán)境中運(yùn)送，裝載及及卸載，對(duì)微生物進(jìn)行行檢測(cè)加蓋及軋蓋需需在A級(jí)環(huán)境下或A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行次級(jí)包裝培養(yǎng)基模擬灌灌裝試驗(yàn)是評(píng)評(píng)價(jià)一個(gè)無(wú)菌菌工藝操作能能力的最有用用方法之一。。通過(guò)模擬灌裝裝試驗(yàn)，可以以證明：采用無(wú)菌工藝藝生產(chǎn)無(wú)菌藥藥品的能力無(wú)菌工藝人員員的資格符合現(xiàn)行的GMP要求培養(yǎng)基模擬灌灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)基模擬灌灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)無(wú)菌生產(chǎn)工藝藝，包括所有對(duì)對(duì)無(wú)菌結(jié)果有有影響的關(guān)鍵鍵操作，及生生產(chǎn)中可能出出現(xiàn)的各種干干預(yù)和最差條條件。重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)業(yè)模擬灌裝試試驗(yàn)設(shè)計(jì)：是否能體現(xiàn)生生產(chǎn)線上產(chǎn)生生的污染危險(xiǎn)險(xiǎn)因子是否能夠準(zhǔn)確確評(píng)價(jià)生產(chǎn)過(guò)過(guò)程控制狀況況是否采用“最最差條件”有有意對(duì)工藝、、系統(tǒng)、設(shè)備備在更高條件件下進(jìn)進(jìn)行挑戰(zhàn)。培養(yǎng)基模擬灌灌裝試驗(yàn)的首首次驗(yàn)證，每每班次應(yīng)當(dāng)連連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。。空氣凈化系系統(tǒng)、設(shè)備、、生產(chǎn)工藝及及人員重大變變更后，應(yīng)當(dāng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培培養(yǎng)基模擬灌灌裝試驗(yàn)。培培養(yǎng)基模擬灌灌裝試驗(yàn)通常常應(yīng)當(dāng)按照生生產(chǎn)工藝每班班次半年進(jìn)行行1次，每次至少少一批。驗(yàn)證頻率首次驗(yàn)證變更后驗(yàn)證周期性驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝容容器的數(shù)量應(yīng)應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)價(jià)的有效性。批量較小的的產(chǎn)品，培養(yǎng)養(yǎng)基灌裝的數(shù)數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少少等于產(chǎn)品的的批量。培養(yǎng)養(yǎng)基模擬灌裝裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染染，應(yīng)當(dāng)遵循以以下要求：（一）灌裝數(shù)數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢檢出污染品。。（二）灌裝數(shù)數(shù)量在5000至10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)調(diào)查，可考慮慮重復(fù)試驗(yàn)；；2.有2支污染，需調(diào)調(diào)查后，進(jìn)行行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)數(shù)量超過(guò)10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)調(diào)查后，進(jìn)行行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任何微生生物污染時(shí)，，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行行調(diào)查。灌裝數(shù)量及試試驗(yàn)可接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境監(jiān)測(cè)2010版藥品GMP附錄一中對(duì)環(huán)環(huán)境監(jiān)測(cè)提出出了明確要求求，包括“靜靜態(tài)”和“動(dòng)動(dòng)態(tài)”。應(yīng)當(dāng)根據(jù)潔凈凈級(jí)別和空氣氣凈化系統(tǒng)確確認(rèn)的結(jié)果及及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，，確定環(huán)境監(jiān)監(jiān)測(cè)計(jì)劃。計(jì)劃內(nèi)容至少少包括：取樣頻率；取樣時(shí)間；取樣量；取樣點(diǎn)的位置置；取樣設(shè)備和技技術(shù)；警戒限度和糾糾偏限度，以以及應(yīng)采取的的措施。檢查員應(yīng)重點(diǎn)點(diǎn)關(guān)注企業(yè)制制訂環(huán)境監(jiān)測(cè)測(cè)計(jì)劃的依據(jù)據(jù)以及所做的的趨勢(shì)分析，，以評(píng)估企業(yè)業(yè)對(duì)無(wú)菌操作作環(huán)境的控制制能力以及企企業(yè)員工無(wú)菌菌操作的能力