起始基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療方案

起始基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療方案2016ADA指南診療推薦DiabetesCareJanuary201639:Supplement1S1-S112;2型糖尿病治療指南和胰島素應(yīng)用

中國(guó)2型糖尿病治療指南傾向于優(yōu)先推薦預(yù)混胰島素中國(guó)2型糖尿病患者治療指南2015ADA-EASD2型糖尿病胰島素啟動(dòng)和調(diào)整方案生活方式調(diào)整二甲雙胍如果未達(dá)標(biāo)（通常為HbA1c），則進(jìn)入下一步治療考慮一線治療磺脲類或

α-糖苷酶抑制劑考慮二線治療胰島素

促泌劑或α-GIα-糖苷酶抑制劑,DPP-4抑制劑或TZD二甲雙胍(如果一線時(shí)未使用)或考慮三線治療基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素QD/BIDGLP-1受體激動(dòng)劑或或胰島素

促泌劑,α-GI,TZD或DPP-IVinhibitor考慮四線治療基礎(chǔ)+餐時(shí)或預(yù)混胰島素類似物TID或基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素QD/BID主要治療路徑備選治療路徑DiabetesCare2015;38:140–1493從指南看胰島素起始中國(guó)2型糖尿病人群的特點(diǎn)用于起始治療的胰島素種類如何進(jìn)行個(gè)體化起始目錄從正常糖耐量進(jìn)展至2型糖尿病的β細(xì)胞功能變化：

種族差異DiabetesCare.2013Jun;36(6):1789-96.AIRg(pmol/L)AIRg：急性胰島素分泌反應(yīng)；NGT：糖耐量正常；IGR：葡萄糖調(diào)節(jié)受損NGTIGR2型糖尿病cerealAsiansCaucasians血糖增量（mmol/L)餐后時(shí)間（min)進(jìn)食谷類早餐后，亞洲人群的2小時(shí)血糖曲線下面積增量（iAUC）比高加索人高63%（95%CI：32%~102%）亞洲人群：谷類的血糖指數(shù)為77（95%CI：66~90）；高加索人：谷類的血糖指數(shù)為61（95%CI：55~67），組間比較，PVennBJ,etal.DiabetMed2010;27(10):1205-8.在相同的葡萄糖負(fù)荷下，亞洲人群的血糖反應(yīng)水平略高于非亞洲人群432100153045607590105120亞洲人群高加索人谷類餐后血糖對(duì)整體血糖的貢獻(xiàn)在A1c≥7.1%的中國(guó)患者中不少于空腹血糖的貢獻(xiàn)1.DiabetesCare26:881–885,20032.DiabetesMetabResRev2011;27:79–84.Monniervs許惠恒研究結(jié)果對(duì)比a，餐后vs空腹血糖有顯著差異b，與其他A1c分組相比有顯著差異2(7.3-8.4)1(<7.3)3(8.5-9.2)4(9.3-10.2)5(>10.2)806040200Contribution(%)a,bbccaaHbA1cquintiles*餐后vs空腹血糖有顯著差異?與其他A1c分組相比有顯著差異10090807002(7.1-7.5%)605040302010HbA1cquintilesP<0.001P<0.05PPGFG1(<7.1%)3(7.6-8.0%)4(8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)Contribution(%)Monnier研究：HbA1c<7.3%時(shí)PPG對(duì)總體高血糖貢獻(xiàn)更大HbA1c≥9.3%時(shí)FBG對(duì)總體高血糖貢獻(xiàn)更大許惠恒研究：HbA1c<7.1%時(shí)PPG對(duì)總體高血糖貢獻(xiàn)更大HbA1c≥7.1%時(shí)PPG與FBG對(duì)總體高血糖貢獻(xiàn)相似Liyanbing,etal.DiabetesResClinPract.2015May;108(2):250-7最新研究顯示：胰島素泵強(qiáng)化治療的中國(guó)患者，餐時(shí)胰島素比例始終高于基礎(chǔ)胰島素104名新診斷的T2DM患者中進(jìn)行短期胰島素泵強(qiáng)化治療，基線平均HbA1c10.9%餐時(shí)vs基礎(chǔ)占TDD比例：約60%vs40%

治療過(guò)程中，餐時(shí)胰島素比例始終高于基礎(chǔ)胰島素；隨著HbA1c回落至接近正常范圍，餐時(shí)、基礎(chǔ)胰島素劑量同步減低，并沒(méi)有出現(xiàn)HbA1c高的時(shí)候基礎(chǔ)胰島素比例高，而HbA1c低時(shí)餐時(shí)胰島素比例高的情況。且這一情況持續(xù)到血糖穩(wěn)定后。604020080血糖正常后天數(shù)（天）135

791113PercentageinTDD(%)總基礎(chǔ)胰島素劑量總餐前胰島素劑量血糖正常后天數(shù)（天）806040200135

791113總胰島素劑量總基礎(chǔ)胰島素劑量總餐前胰島素劑量胰島素劑量(%)********************************新診斷的中國(guó)糖尿病患者多數(shù)存在餐后血糖升高我國(guó)新診斷的2型糖尿病(T2DM)患者以餐后血糖升高為主中國(guó)患者胰島β細(xì)胞功能的衰退更顯著飲食結(jié)構(gòu)多以碳水化合物為主YangWY,etal.NEnglJMed

2010;362(12):1090-1101.單純空腹血糖升高單純餐后血糖升高空腹和餐后血糖均升高OADs聯(lián)用血糖不達(dá)標(biāo)的中國(guó)T2DM患者治療現(xiàn)狀達(dá)標(biāo)率低1起始胰島素治療晚21.Jietal.BMCPublicHealth2013,13:602. 2.紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病雜志2011;79(10):746-751HbA1c＜7%的患者比例（%）從指南看胰島素起始中國(guó)2型糖尿病人群的特點(diǎn)用于起始治療的胰島素種類如何進(jìn)行個(gè)體化起始目錄胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長(zhǎng)效胰島素正常人基礎(chǔ)和進(jìn)餐時(shí)的胰島素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時(shí)間餐后血糖餐時(shí)胰島素胰島素分類起始胰島素治療方案方案可用胰島素舉例預(yù)混胰島素（每日一次）治療方案預(yù)混人胰島素預(yù)混胰島素類似物預(yù)混人胰島素30R/50R預(yù)混胰島素（每日兩次）治療方案低預(yù)混胰島素類似物中預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素+口服藥治療方案中效人胰島素NPH長(zhǎng)效胰島素類似物地特胰島素甘精胰島素中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見(jiàn)稿）(2013年）預(yù)混胰島素分類—預(yù)混胰島素類似物速效胰島素類似物（賴脯胰島素或門(mén)冬胰島素）與精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成的胰島素制劑低預(yù)混胰島素類似物75/25劑型：如賴脯胰島素25(25%賴脯胰島素+75%精蛋白鋅賴脯胰島素)70/30劑型：如門(mén)冬胰島素30(30%門(mén)冬胰島素+70%精蛋白鋅門(mén)冬胰島素)中預(yù)混胰島素類似物—50/50劑型賴脯胰島素50(50%賴脯胰島素+50%精蛋白鋅賴脯胰島素)門(mén)冬胰島素50(50%門(mén)冬胰島素+50%精蛋白鋅門(mén)冬胰島素)預(yù)混胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)種類起效時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間70/30劑型0.5h2-12h14-24h50/50劑型0.5h2-3h10-24h賴脯胰島素75/2515min30-70min16-24h門(mén)冬胰島素3010-20min1-4h14-24h賴脯胰島素5015min30-70min16-24h門(mén)冬胰島素5010-20min1-4h14-24hCDS2010版《2型糖尿病防治指南》NPH胰島素作用時(shí)間延長(zhǎng)基礎(chǔ)胰島素類似物出現(xiàn)之前，NPH胰島素被認(rèn)為是長(zhǎng)效胰島素TibaldiJM,etal.AdvTher.2012;29(7):590-619HirschIB,etal.DiabetesMetabResRev2015.

1946年通過(guò)在動(dòng)物胰島素中加入魚(yú)精蛋白、重金屬鋅，中性魚(yú)精蛋白胰島素問(wèn)世，延長(zhǎng)了動(dòng)物胰島素在體內(nèi)的作用時(shí)間但是，NPH胰島素來(lái)源于動(dòng)物，治療中會(huì)發(fā)生注射部位反應(yīng)與胰島素過(guò)敏隨著重組DNA技術(shù)的發(fā)展，魚(yú)精蛋白與人胰島素合成和重組，改善了純度和副反應(yīng)，同時(shí)由于無(wú)過(guò)多的魚(yú)精蛋白，可溶性降低，所以NPH胰島素胰島素釋放更慢，作用時(shí)間可持續(xù)13-18hNPH胰島素存在峰值，易發(fā)生低血糖NPH胰島素治療使得患者依從性提高，但低血糖依舊是主要的問(wèn)題HirschIB,etal.DiabetesMetabResRev2015.

注射后的時(shí)間（h）觀察期結(jié)束血糖利用率（mg/kg/min）注射NPH胰島素后的時(shí)間作用曲線作用時(shí)間13-18h，一天一次不能覆蓋24h，一般一天兩次注射6h后出現(xiàn)峰值，晚餐前注射一針的NPH容易發(fā)生夜間低血糖長(zhǎng)效胰島素類似物長(zhǎng)效胰島素類似物通過(guò)增加等電點(diǎn)或?；?，在空腹及兩餐之間提供持續(xù)穩(wěn)定的低水平的血漿胰島素以滿足機(jī)體對(duì)基礎(chǔ)胰島素的需求甘精胰島素地特胰島素當(dāng)前可使用的長(zhǎng)效胰島素類似物時(shí)間（h）01224賴脯胰島素，門(mén)冬胰島素，谷賴胰島素，吸入式胰島素短效胰島素NPH地特胰島素甘精胰島素臨床常用胰島素的時(shí)-效曲線OwensDR.NatRevDrugDiscov2002,1(7):529?540McMahonGT,etal.NEngJMed2007,357(1):1759-1761從指南看胰島素起始中國(guó)2型糖尿病人群的特點(diǎn)用于起始治療的胰島素種類如何進(jìn)行個(gè)體化起始目錄如何制定個(gè)體化胰島素治療方案預(yù)混；基礎(chǔ)；胰島素治療方案患者意愿患者能力生活方式血糖水平成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)Q1

如何起始：基礎(chǔ)胰島素（NPH

or長(zhǎng)效胰島素類似物？）PanC-Yetal.DiabetesResClinPract2007;76:111-118LEAD研究23睡前甘精胰島素+早餐格列美脲3mg睡前NPH+早餐格列美脲3mg1-2種OAD治療血糖控制不佳患者隨機(jī)研究設(shè)計(jì)(n=220)(n=223)PanC-Yetal.DiabetesResClinPract2007;76:111-118目的：探討對(duì)于OAD控制不佳的患者加用甘精胰島素或NPH的療效為期24周多中心、隨機(jī)開(kāi)放、平行對(duì)照、非劣效性研究，443例1-2種口服藥控制不佳的亞洲2型糖尿病患者，，加用睡前一次甘精胰島素或NPHOAD治療至少3個(gè)月：任何磺脲類,單獨(dú)治療或與雙胍類或

阿卡波糖合并治療之前的磺脲類劑量格列美脲3mg/dWeek–4toweek–1篩選期（停用原OAD）第0周(基線)第24周(終點(diǎn))治療期研究主要終點(diǎn)：A1C降幅研究次要終點(diǎn)：A1C及FPG達(dá)標(biāo)率、低血糖、其他不良事件24PanC-Yetal.DiabetesResClinPract2007;76:111-118-0.99-0.77p=0.0319來(lái)得時(shí)(n=220)NPH(n=223)平均

HbA1c降低

(%)-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20主要研究終點(diǎn)：甘精組平均A1c降幅顯著高于NPH任何低血糖事件，甘精組均顯著低于NPH

全部

癥狀性

嚴(yán)重

夜間來(lái)得時(shí)

NPH低血糖事件數(shù)020040060080010001200研究結(jié)果25甘精胰島素組平均每日血糖降低值更優(yōu)PanC-Yetal.DiabetesResClinPract2007;76:111-118BaselineEndpoint甘精胰島素(n=220)NPH(n=223)平均每日血糖值

(mg/dL)276269182189-94-80050100150200250300研究結(jié)果26Philis-TsimikasA,etal.ClinTher.2006;28(10):1569-81.與NPH相比，諾和平?治療低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著減少-65%P=0.019P=0.031一天一次NPH一天一次諾和平?0.50.60.70.80.91.00.30.20.40.1024小時(shí)低血糖夜間低血糖相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)-53%SOLVE?研究：中國(guó)患者使用諾和平?

治療，體重優(yōu)勢(shì)隨BMI增加而增加PanCYetal.ChinJInternMed.2013,52(1):11-15.平均體重變化(kg)BMI＜2525≤BMI＜3030≤BMI＜3535≤BMI0.3*-0.4*-1.3*-1.8NSBMI分級(jí)（kg/m2），NS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異在2型糖尿病患者中，諾和平?

減少體重增加多項(xiàng)研究表明，無(wú)論在2型糖尿病患者的基礎(chǔ)-餐時(shí)治療模式，還是OAD-基礎(chǔ)治療模式中，諾和平?一天一次注射，均能顯著減少患者體重增加。與NPH和甘精胰島素相比，諾和平?都顯示出一致的體重優(yōu)勢(shì)1.2.3.4.5.6.7.諾和平?NPH胰島素甘精胰島素********

P<0.051.Raslováetal.DiabetesResClinPract.2004;66:193–2012.Haaketal.DiabetesObesMetab.2005;7:56–64.3

Hermansenetal.DiabetesCare2006;29:1269–12744.Philis-Tsimikasetal.ClinTher2006;28:1569–1581.5.FajardoMonta?anaetal.DiabetMed.2008;25:916–923.6.Hollanderetal.ClinTher.2008;30:1976–1987.7.Rosenstocketal.Diabetologia2008;51:408–16體重增加

(Kg）諾和平被批準(zhǔn)可以用于妊娠諾和平是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于妊娠糖尿病患者的基礎(chǔ)胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素起始方案中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范(2011).第30-31頁(yè).中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版).第24-5頁(yè).繼續(xù)口服降糖藥治療，同時(shí)聯(lián)合NPH/長(zhǎng)效胰島素類似物睡前注射若治療3月后空腹血糖控制理想但HbA1C不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)餐后血糖及調(diào)整治療方案模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌不能模擬餐時(shí)胰島素分泌，無(wú)法兼顧餐后血糖控制有效性嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)性較低(尤其是長(zhǎng)效胰島素類似物)體重增加比率較低安全性方案簡(jiǎn)單，患者容易接受劑量調(diào)整相對(duì)簡(jiǎn)單方便性和可接受度Q2

如何起始：基礎(chǔ)胰島素or預(yù)混胰島素？基礎(chǔ)胰島素對(duì)比賴脯胰島素75/25療效持久性的研究(DURABLE)

TheDURAbilityofBasalversusLispromix75/25insulinEfficacy(DURABLE)Trial

——BuseJB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.治療目標(biāo)：％A組治療方案：優(yōu)泌樂(lè)25(LM25)BID+OADsB組治療方案：甘精胰島素(GL)QD+OADs1.BuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.2.BuseJBetal.DiabetesCare2011;34:249-255.DURABLE研究介紹n=918完成B組n＝1046YESYES030個(gè)月起始階段24周n=900完成A組n＝1045HbA1c7%維持階段24月(2年)隨機(jī)分組HbA1c7%入組患者n=2091優(yōu)泌樂(lè)25終末HbA1c低于甘精胰島素次要終點(diǎn)：每次隨訪時(shí)的HbA1c*P<0.050研究時(shí)間(周)10.09.59.08.58.07.57.06.56.001224364660728496108120HbA1c(%)LM25+OADGL+OAD***BuseJB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.優(yōu)泌樂(lè)25組HbA1c維持達(dá)標(biāo)患者比例更高自達(dá)標(biāo)測(cè)試起維持HbA1c目標(biāo)的時(shí)間(月)維持達(dá)標(biāo)患者比例0610141822263010.80.60.40.20維持達(dá)標(biāo)患者比例1.00.80.60.40.2006101418222630整體人群N＝892P=0.040老年人群N＝224P=0.007LM25+OADGL+OADBuseJB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.自達(dá)標(biāo)測(cè)試起至達(dá)標(biāo)維持失敗中位時(shí)間(月)N＝224N＝892LM25+OADGL+OADBuseJB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.預(yù)混起始方案，達(dá)標(biāo)更持久低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年總體低血糖

P=0.581優(yōu)泌樂(lè)25與甘精胰島素低血糖發(fā)生相似夜間低血糖

低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年P(guān)=0.065嚴(yán)重低血糖

低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年P(guān)=0.233LM25+OADGL+OADBuseJB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.Q3如何起始：中預(yù)混胰島素或低預(yù)混胰島素的療效、

安全性及適用人群？?jī)?yōu)泌樂(lè)25和優(yōu)泌樂(lè)50作為2型糖尿病患者起始胰島素治療的對(duì)比(CLASSIFY研究)：一項(xiàng)隨機(jī)、平行、開(kāi)放性標(biāo)簽、多種族、多中心的4期試驗(yàn)ComparisonbetweeninsulinlisproMix25andinsulinlisproMix50asstarterinsulinforpatientswithtype2diabetesmellitus(CLASSIFYStudy):arandomized,parallelarm,openlabel,multination,multicenter,phase4trial

WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368研究目的：對(duì)比LM25BID與LM50BID在使用口服降糖藥血糖未能獲得良好控制的T2DM患者的療效與安全性納入：中、日、韓、土耳其的403例T2DM患者CLASSIFY研究：中預(yù)混vs低預(yù)混第3次訪規(guī)：停止除雙胍類和TZD的其他口服降糖藥賴脯胰島素（LM）25和LM50作為2型糖尿病患者起始胰島素治療的對(duì)比(CLASSIFY研究)：一項(xiàng)隨機(jī)、平行、開(kāi)放性標(biāo)簽、多種族、多中心的4期試驗(yàn)WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368LM50與LM25均可有效降低HbA1c，LM50的HbA1c達(dá)標(biāo)率更高；LM25更顯著降低空腹血糖，LM50更顯著降低餐后血糖；在體重增加、低血糖事件、總胰島素劑量方面二者無(wú)顯著差異。整體研究結(jié)果平均值

(SD)N基線終點(diǎn)LM252078.607.04LM50196

8.52

6.81CLASSIFY研究：中預(yù)混vs低預(yù)混0.17(-0.01,0.35)p=0.072HbA1c自基線起的降幅(%)LM25LM50從臨床療效角度，以下患者使用LM50比LM25獲益更大：基線HbA1c≥8.4%；基線PPG≥mmol/L；每日碳水化合物攝入量≥230.75g；每日碳水化合物提供能量/總能量≥54%。WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368整體研究預(yù)定義分析CLA