Cox比例風(fēng)險模型

Cox比例風(fēng)險模型 Hazardmodel方法簡介1概念界定COX回歸模型，全稱Cox比例風(fēng)險回歸模型(Cox’sproportionalhazardsregressionmodel),簡稱Cox回歸模型。是由英國統(tǒng)計學(xué)家D.R.Cox(1972)年提出的一種半?yún)?shù)回歸模型。該模型以生存結(jié)局和生存時間為因變量，可同時分析眾多因素對生存期的影響，能分析帶有截尾生存時間的資料，且不要求估計資料的生存分布類型。由于上述優(yōu)良性質(zhì)，該模型自問世以來，在醫(yī)學(xué)隨訪研究中得到廣泛的應(yīng)用，是迄今生存分析中應(yīng)用最多的多因素分析方法。(繞紹奇，徐天和，2013)與參數(shù)模型相比，該模型不能給出各時點的風(fēng)險率，但對生存時間分布無要求，可估計出各研究因素對風(fēng)險率的影響，因而應(yīng)用范圍更廣。2方法創(chuàng)始人：Cox(1972)proportional(成比例的)hazardregressionmodel.詳細(xì)介紹了該方法的具體推演過程以及相關(guān)的實例。參考文獻(xiàn)：Cox,D.R.(1992).Regressionmodelsandlife-tables.JournaloftheRoyalStatisticalSociety,34(2),187-220.3基礎(chǔ)知識Cox回歸模型將風(fēng)險函數(shù)表達(dá)為基準(zhǔn)風(fēng)險函數(shù)與相應(yīng)協(xié)變量函數(shù)的乘積，通過描述不同人群在不同時刻的風(fēng)險,來探索各危險因素對生存的影響。其基木形式為：h(/IX)=ho(/)exp(X/3)通過以上公式可以看出，該模型的參數(shù)估計不依賴于基準(zhǔn)風(fēng)險函數(shù)的分布類型，即對于不同個體％和X?,其風(fēng)險比h(t\XjHR=,/ 二h(t\X2)如⑺exp(Xg)Zgcxpg)=5(洋"服)與基準(zhǔn)風(fēng)險函數(shù)無關(guān)，且不隨時間。發(fā)生變化。這就是Cox回歸模型最基本的比例風(fēng)險(proportionalhazards,PH)假定。此外，Cox回歸模型還要求滿足對數(shù)線性假定，即協(xié)變量與對數(shù)風(fēng)險函數(shù)間呈線性⑶oCox回歸模型雖然使生存數(shù)據(jù)中的多因素分析成為可能，然而，由于它依賴于嚴(yán)格的假定條件，若資料無法滿足，則會較大程度地影響結(jié)果的解讀，甚至導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。因此,在統(tǒng)計分析前，對PH假定的檢驗是重要且必要的。目前Cox回歸模型存在一定濫用七表示生存時間；找刀」浸有自變量X的個體在七時刻的風(fēng)險函數(shù)，表示這些個體在七時刻的瞬時危險率；%(，)稱為基線風(fēng)險函數(shù)/基準(zhǔn)風(fēng)險率，表示所有自變量x=o時的個體在七時刻的基準(zhǔn)風(fēng)險情況(相當(dāng)于發(fā)病密度或死亡密度);參數(shù)Bi的含義：總體偏回歸系數(shù)，其估計值為國，可以從樣本中計算得出亡-假設(shè)扈險因素毛為0/占奩量：非暴露組取值0,暴露組取值L那么譬探=驊攝/沖破)衣R,上面得到的暴露組與非暴露組曲?！雎手增渴橇餍胁W(xué)中的RR,片在0〃變量的含義是RR的自然對數(shù)；?如果x為連續(xù)性變量，假設(shè)其取值為k與L+1,那么如土］=礎(chǔ)，)哩些少=沖3)=耕h(X,t)由兩部分組成：h/t)不要求特定的形式，具有非參數(shù)方法的特點，而exp(…)部分的自變量效應(yīng)具有參數(shù)模型的形式，所以Cox回歸屬于半?yún)?shù)模型。等比例風(fēng)險假設(shè)是最為關(guān)鍵的適用條件，類似于線性回歸模型中的線性相關(guān)假設(shè)。比例風(fēng)險(PH)假定的檢驗方法目前，檢驗Cox回歸模型PH假定的方法主要有圖示法和假設(shè)檢驗法［6］兩種。圖示法包括:(1)Cox&K-M比較法，(2)累積風(fēng)險函數(shù)法，(3)Schoenfeld殘差圖法；假設(shè)檢驗法包括:(1)時協(xié)變量法，(2)線性相關(guān)檢驗法，(3)加權(quán)殘差Score法；(4)Omnibus檢驗法。(了解每種方法的優(yōu)劣詳見嚴(yán)若華，&李衛(wèi).2016)。表11七例國隆檢蛛方法的伏野分析方法促點缺點土“*K-M此蛇法港晰點迎.計掠簡幌Jt以削斷白期間由差異來JE于抽作IS霍正是支笛起符.分析定1R既料時靂分刈阱受量家權(quán)風(fēng)險函取往清直哉?計算踞世寺甦據(jù)不滴足PH假定時卜無法槌俱修正模型的痕議，分析定量旌料時笥分割協(xié)支量SnhiM'nfeld映差圖彼渣』直卸*計黛1?便起供協(xié)奏■的時■依貌性信息?有成子停正模型無需分割彌變IK羸：1由Ei冉壽以評供姑果電藤，M1-解沙可配合LHRFBL玲出比函的非律救估計無35S■甜時間很帙干時間昭數(shù)用選拜受樣木iik太小的^中握愷相美椎臉注站果可曲，她「辯讀遣用于彩樣與時間業(yè)晴此美的殘筮無flf分割時間受樣本質(zhì)大小的也響如枚戒茬Se狹法ifi果明州「易于新讀無蓄S"料時間計舁相對切柴仕寇F時間函數(shù)敢選捍堂樣.衣ift太小的形眼(^rnnibub校驗法站梁明酶，吊「解謹(jǐn)rfi丹割時珂「且皓果依tfc于分割點的選甲性樣tlX小的影響槍推效能畔低于其他三科佐設(shè)檢驗方法參考文獻(xiàn):嚴(yán)若華,&李衛(wèi).(2016).Cox回歸模型比例風(fēng)險假定的檢驗方法研究.中國衛(wèi)生統(tǒng)計,33(2),345-349.注意：如果CoxPHModel中的變量會隨時間變化，那么就成了extendedCoxmodel，此時HR不再是一個常量。很簡單的例子，如果病人的居住地也是一個變量，病人有可能會搬家，

例如在北京吸霾了5年，再跑去廈門生活，那么他舊病復(fù)發(fā)的概率肯定會降低。所以住所這個變量是和時間相關(guān)的。一種簡單的做法是，按照變量改變的時刻，把時間切割成區(qū)間，使得每個區(qū)間內(nèi)的變量沒有變化。然后再套用CoxPH模型。EshmcitionandFGsulia.ToestimateourmodetweuseaCox(1972)proportionalhazardregressionmodel.Relationshipformationisatime-basedbinaryevent,andtheprobabilityofrelationshipfonnationovertimeisafunctionoftime-varyingindependentvanables.Time-basedphenomenacanbemodeledeffectivelywithahazardfunction,whichcanidentifycrosssectionalandlongitudinaleffectsaswellashandlesampleselectionbiasessuchascensoring.Wethereforeestimateahazardmodelusingasemiparametricpartiallikelihoodmethod(MitraandGolder2002：ThompsonandSinha2008).Wesetthehazardrateh(t}toreflecttheprobabilityofrelationshipformationbetweenabuyerandaseller;itrepresentstheinstantaneousprobabilityofanevent(relationshipfonnation),giventhatithasnotoccurredyelattimet(KleinbaumandKlein2005).Equation1representsthemain-effectsonlymodel,andEquation2isthefullmodelwiththehypothesisedinteractionsweuseforhypothesistesting:⑴ h(t)ij=h()(t)exp(a+^COM^+&?RE以+旗OBS叩+P4EXPu+禺REG-■+SControls.+￡).⑵ ⑵ WUij=ho(i)exp(a4-p|COMij±+feREPj.i十但C?Sw+REXFd+f,REC±I+ XEXPL|+72REP|.iEXPU+7^OESLjsI*EXPU+為口臨山xCOM^十T.OBSjjjKREPj,*T6OBSiMilxRECn十的REP/RECj.s+SCunUnle斗E).Intheresultsreported,inTable3,Mode]2includestheinteRK^ioiiisijniJexhibitabeltertilthanliiemfljn-eftects-oilynicxlc](ModelI).Asarobu^uics^test,wcMaGaussianfrailt}'termineachuquatiofltoKooiwittorunohsen'edhetemgenertyacrossindhndualbuyere,andtheissulisremainoonsisient.TheGiiu^LuiihjilLyleniiiilHsig]Q]liLiinilineiEiitrMudels3or4.TheAkaikeinformatinncriterionvaluesundmodelcoeiTiciierits注意：考慮到不可觀測的個體異質(zhì)性問題，可以在模型中加入高斯弱項。例如——stata實現(xiàn)(參考ONFRAILTYMODELSINSTAT/)80subjects,timet=0correspondstodateofdiagnosis.Analysistimeinyearsuntildeathorcensoring.Covariatesareageatdiagnosis,smokingstatiis(0/1),andweeklyctdoriesfromfatindiet(xlO3).Subjectsobservedovertwo-yearintervalswheredietaryfatremeasuredoverea(rhinterval..Listid_t0_t_dageaaokingdietfatifid==35id_tO-dagesmokingdiet-t瘀.3502048O4.2272￡6.3524048O4.334257-3S4604004.239258.3S6804004h5142￡9.3581004804.389260.351011.0314804.324DatageneratedsothattimetofailuregiventhecovariatesisWeibull(韋布爾分布，即韋伯分布(Weibulldistribution),又稱韋氏分布或威布爾分布，是可靠性分析和壽命檢驗的理論基礎(chǔ)).Omittingacovariatehereandtherecreatesunexplainedheterogeneitywhichwecancaptureviaafrailtymodel.?etreg姓申smolcingdietfattdiet(uefb)nologWeibullregression—logrelative-hazardformNo.Nc.TimeLegof日ubjects=offailures=80sa.07006Numberofobfi=LRchi2(3) =Prcb>chi2 =671248.310.0000atrisklikelihood= 1257= -I4.67SI_t1Haz.RatioStd.Err.z P>|i| [95KConf.Interval]age11.710954.09062810.14 0.000 1.5422361.898129smoking15.574211,3316685,23D,DQD 2,92^39310.61416dietfatI7.9777461.7S189S9.4& 0.如0 5.1&750212.2688/ln_p1L405362.09S&30314.S1 0.000 1.216578L695146P14.077004,39477743,3722444,9290491/p1.2452782.0237S04.2028789.2965384TheLRtestcomparesWeibullfrailtymodeltothestandardWeibull

TABLE3Study1Res-uIts:OnlineBuyerRelationshipFormationIkidependentVariables Hypothes-isModel1Model2Model3Model4MainEffectsBidat^ralcommunicalioint %ISeller^reputation 時踏Suyer'srelationalobseryalionBuyersexperienceBuyeiTsreciprocalrelationshipintcraetiongBidot^niiccmmunicaliointxBuyeifsexpemnceH1E|MainEffectsBidat^ralcommunicalioint %ISeller^reputation 時踏Suyer'srelationalobseryalionBuyersexperienceBuyeiTsreciprocalrelationshipintcraetiongBidot^niiccmmunicaliointxBuyeifsexpemnceH1E|臺ElMrWreputationikBuyersexperienceSuj/er'srelaBonalobservalionxBuyers HgexperienceBtiiyecfsr@htonaloteervationxBilatsral 時冬comrniunicatioinBuyefsmlalionalobservationx■Seller息reputationBidatereic?mmuinica1k]iiixBuyeifsrecipuxalrolaUonsnipSellsr@putatK>nxBuyersrscaprocal H-trelationshipBuyersnelatiorialobservationxBuyers H&reciprocalrelationshipControl}SQlter'sdurationCommonevenlsBuyefsfollowersSeifersfoJIovversSellsproduclbrsadlhFrailly衛(wèi)331廣.33LM“.13toir.01(-03)-,i2(aoir-20槌1廣.35<03廣11#02廣,03匕1電湖啊??4)7)3)2)3)Jn—[IJnT22482NR-0-3.31R.138黑O4N的罰貌或JfflJJf.22看.31.12.14.is(soir*.25(.01rie(.oir04(.06)-14(.01)**-istoir*.26(.02)**-40網(wǎng)“.13(E廣.2E(.02)**_14(.0ir.14(.01廣18(.01)".17(.2:4).03(.31).2B(.02)**23(.0ir.03(.21).19L33)Hereweknowwhichmodelismoreappropriate,butinpracticeaskyourself:DoIwantobservation{levelfrailtyordoIwanttoimposeagroupingconstraintonthefrailties?適用情境instantaneousprobabilityofanevent事件的瞬時概率，例如onlinerelationshipformation參考文獻(xiàn)：Kozlenkova,I.V.,Palmatier,R.W.,Fang,E.,Xiao,B.,&Huang,M.(2017).Onlinerelationshipformation.JournalofMarketin,81(3),21-40.1 co毗例風(fēng)險模型分祈孚1>瘤的刊后公司特麻制度環(huán)境與企業(yè)風(fēng)險管唾決策一一基于砌也_例.臉模型的研究外部融資約束加劇了企業(yè)生存風(fēng)險嗎■?——基于成比例風(fēng)險模型的登驗分析4 ：.???：*—京立「；.□隹二*芯勺?「.《〒?=《.?：?『一-己工，「|一.例■險硬5基于變量聚賣和ga匕例風(fēng)險模型的企業(yè)財務(wù)預(yù)薯研究,3::*-亡"kW.困“上二三亨一一蘭「*鳳沱硬互的，'二究寫日7me『I』電芝型Em三亍.m「芭.慌佇哼T.日基于g比例風(fēng)險菠型的皂力電場故障多比因素分析3免費政策實施后J底輟學(xué)問題實證研究一一基于co毗例忸部型朗仃Si?基于比例頃險模型的可靠性綜合評怙11成人骨肉瘤初例預(yù)后因素的頤比例風(fēng)險模型分析12BF神經(jīng)網(wǎng)蛤和匚m比例回險模型在生存分折應(yīng)用中的比較［一匕I外七』N，l：?,陛*二T利-fl；：自-fl'iZ』皇主言肝饒預(yù)后的翌響14農(nóng)村』童登教肓水平的?定因素研究一一基于頑協(xié)颯險模型的分析15我國城鐐居民白虱性工4流動的舫響因素分析一-基于'&K比例同,險模型的研究當(dāng)代醫(yī)學(xué)20D5-04-05W：F呂婭山酗學(xué)2014-11-13□6:55HIF.7再革飛.十活2015-09-15可刊7<b^：<農(nóng)燼術(shù)經(jīng)耳2013-09-265箜浙中;醐蕤Sffi宇舲切行+2U1M7-15Mil”.6Z+S：<中SA口帽2010-02-0121左洪福;注軍士片推空幼力學(xué)報洶蝕收利S6工石,：丑.M牛取僵>高電E校術(shù)201M8-1515:361~T=吉年LU2010-12-15卻14訣擊跑;馬d頊蛤岳統(tǒng)工租與電子2010-10-1520fr祥.?壬也：弓無您"S湖日||排2011-0^-25Mil”.16M'.氣S?平此朋徹大譯瞄2014-11-19Q8;293J.Vii^：S5=>■1汗睥條；.2009-D6-10叩..24作..頊.字2007-04-01利??.13'1^0!^.；-2013-09-1317：2B卻-.1（三）模型估計方法半?yún)?shù)偏似然方法（半?yún)?shù)偏似然方法（MitraandGolder2002;ThompsonandSinha2008）.（四）stata實現(xiàn)如何使用Stata進(jìn)行Cox回歸分析以及比例風(fēng)險假定（Proportionalhazardassumption,PH假定）的檢驗。問題與數(shù)據(jù)問題：在一個抗癌藥物的臨床試驗中，48名患者被隨機(jī)分配到新藥組（28人）和安慰劑組（20人），研究人員想知道新藥是否影響患者的生存情況。進(jìn)行過了數(shù)據(jù)的初步觀測、將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為生存數(shù)據(jù)格式。Cox回歸Step1：通過Statistics>Survivalanalysis>Regressionmodels>Coxproportionalhazardsmodel找到操作的對話框。Step2：選項設(shè)置。由于我們已經(jīng)在一開始將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為生存數(shù)據(jù)的時候指定過終點事件、時間變量，我們在這里只需要設(shè)置需要在回歸方程中控制的變量即可。例如，我們想看drug對于生存的影響，

便在Independentvariables的下拉菜單中選擇drug,點擊OK。屏幕上出現(xiàn)結(jié)果:?stcoxdruganalysisfailure_d:diedtime:studytimeIteration&:Iteration1：Iteration2:Iteration3:logloglog1。9likelihood=-93,911448likelihood=-88.254734likelihood=-BB.001551likelihoodRefininqestimates:Iteration0:laglikelihood=Co）（regression--Breslowmethodofsub]ectsoffBilnresTimeatriskMd.Numberofobs48Haz.RatioStd.Err.zP小1【95珞Conf.Interval1drug,13Z7581.0504042-4.59e.aH，部60555,3144157Lngtikelihflfld-83.00019LRchl2(l)Prob>chi2我們可以看到,Drug變量的HazardRatio（風(fēng)險比）是0.133,95%置信區(qū)間為0.056至0.314。這說明和Drug=0（安慰劑組）相比，Drug=1（新藥）可顯著降低終點事件（died=1）發(fā)生的風(fēng)險（p<0.001）。然而，在這個模型中，我們沒有調(diào)整其他的混雜因素。研究人員思考，有沒有可能患者的年齡也是終點事件發(fā)生的一個獨立危險因素呢？為了解決這個問題，我們可以把a(bǔ)ge也納入cox回歸的模型。得到的結(jié)果如下:得到的結(jié)果如下:HazRatioStd.Er廣*z51195%Conf.Interval]drug,1040772.0477017-4.96&.Q00.043605/.2557622age1,120325,64177113.65L.0413751.20526我們可以看到，drug變量的風(fēng)險比變成了0.105（95%CI:0.043,0.256）,age變量的風(fēng)險比為1.120（95%CI:1.041,1.205）。我們得出結(jié)論：1）在控制了患者年齡后，和安慰劑相比，新藥可顯著降低終點事件發(fā)生的風(fēng)險（p<0.001）。

患者年齡是終點事件發(fā)生的獨立危險因素。在控制了治療方法后，患者年齡每增加1歲，發(fā)生終點事件的風(fēng)險增加到原來的1.120倍(p=0.002)。3.PH假定的檢驗在cox回歸之后，我們需要檢驗?zāi)Ｐ褪欠駶M足PH假定。通過Statistics>Survivalanalysis>Regressionmodels>Testproportional-hazardsassumption找到操作的對話框。mstmt-PostestEmationstatisticsReportsandstatisties：(subcommand)Ccsnoorcimncie口「口b^lgility(仁口nc;口「dmnicis]assumQilonbasEid S仁h。誥nf自Edn&siHuails(口htgsl)Informiaiioncriteria(ie)SurnmprizeestimatiQnsample(summarize)rL—k?■-bk.aab■>i*?>*■??—ia9■,j Ai*q.，iKiM.■■TOptionsSubmitCancelOKSubmitCancelOK我們選擇默認(rèn)的SchoenfeldResiduals方法，點擊OK。屏幕上出現(xiàn)結(jié)果如下:.estatphtestTestofproportional-hazardsassumptionTime:Timechi2dfProb>chi2globaltest0.4320.8064請注意，PH假定的檢驗基于上一步cox回歸納入的變量。如果上一步?jīng)]有進(jìn)行cox回歸分析，屏幕上會顯示“l(fā)astestimatesnotfound”的錯誤代碼。.estatphtestlastestimatesnotfoundr(301):

在這個例子中，在stcoxdrugage這個命令后，我們進(jìn)行了PH假定的檢驗。該檢驗的零假設(shè)是納入Cox回歸模型的變量滿足PH假定（drug變量和age變量滿足PH假定），因為p=0.8064,大于0.05，不能拒絕零假設(shè)。因此，PH假定成立。我們也可以通過圖像直觀地觀測某個變量是否滿足PH假定，更加直觀地在論文中展現(xiàn)結(jié)果。不同于上述的檢驗方法，在使用圖像展示時，我們只能看某一個變量是否滿足PH假定（我們可以控制其他變量，下文提到）。我們可以通過Statistics>Survivalanalysis>Regressionmodels>Graphicallyassessproportional-hazardsassumption找到操作的對話框。我們在Independentvariable這里選擇drug,看一看drug是否滿足PH假定。點擊OK。stphplot-Log-logplotofsurvivalMainCptinnaPlotAddplotsXaxisMainCptinnaPlotAddplots