分析化學(xué)第二章

藥物化學(xué)教研室

葉連寶e-mailywpl110@163.com重點(diǎn)藥物地西泮美沙酮氯丙嗪溴新斯的明腎上腺素氯苯那敏普魯卡因普萘洛爾硝苯地平胺碘酮卡托普利西米替丁奧美拉唑阿司匹林布洛芬環(huán)磷酰胺氟尿嘧啶阿莫西林頭孢噻污鈉氯霉素環(huán)丙沙星異煙肼甲氧芐啶氟康唑利巴韋林甲磺丁脲雌二醇醋酸地塞米松維生素a維生素c

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

chaptwocentralnervoussystemdrugs

§1.

鎮(zhèn)靜催眠藥催眠藥—引起類似正常的睡眠鎮(zhèn)靜藥—使處于安靜或思睡狀態(tài)兩者無明顯的區(qū)別:

小劑量—鎮(zhèn)靜較大劑量—催眠大劑量—麻醉、抗驚厥鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型:

巴比妥類苯二氮卓類酰胺及其他類巴比妥酸:(環(huán)丙二酰脲)5-位雙取代:顯活性一.巴比妥類

化學(xué)名:

5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1h,3h,5h)-嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1h,3h,5h)-pyrimidinetrione異戊巴比妥(amobarbital)白色顆?；蚍勰?顯堿性理化性質(zhì)（1）弱酸性:(互變異構(gòu))

內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺醇(烯醇):溶于強(qiáng)堿本品為白色結(jié)晶性粉末,無臭、味苦.在乙醚和乙醇中易溶,在氯仿中可溶.(2)水解性(3)鑒別反應(yīng):(丙二酰脲)①機(jī)理:與cu2+發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)→雙縮脲②na2co3過量的agno3白色沉淀

agno3

體內(nèi)代謝在肝臟代謝→水解、氧化amobarbital

側(cè)鏈易氧化→羥基化合物→與葡萄糖醛酸結(jié)合→腎臟排泄中等時(shí)效藥物臨床用途巴比妥類藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程,阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng),使大腦皮層興奮性下降.amobarbital

用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥.久用成癮長(zhǎng)效

3.苯巴比妥(phenobarbital):

2.巴比妥(barbital):4.司可巴比妥(secobarbital):短時(shí)5.硫噴妥鈉(thiopentalsodium):超短時(shí)巴比妥類藥物為結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用強(qiáng)弱和起效時(shí)間→與pka及l(fā)gp密切相關(guān)藥物通常以分子形式透過生物膜,以離子的形式發(fā)生作用.pka:藥物的解離度不同,通過細(xì)胞膜和透過血腦屏障的藥物量有差異.lgp:藥物必須具有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)藥物具有親水性才能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn),具有親酯性才能透過血腦屏障,達(dá)到作用部位.作用時(shí)間→與藥物的體內(nèi)代謝難易相關(guān):5-位取代基的氧化是代謝的主要途徑當(dāng)5-位取代基:飽和直鏈烷烴或苯環(huán),不易氧化代謝→長(zhǎng)效支鏈烷烴或不飽和烷烴,易氧化代謝→短效構(gòu)效關(guān)系若r(r1)=h則無活性，為2-5碳鏈的取代基或有一苯基有活性，r、r1的總碳數(shù)為4-8最好r2為甲基起效快氧改為硫起效快（1）藥物作用與其解離常數(shù)和油水分配系數(shù)的關(guān)系藥物的解離程度越小，起效越快；油溶性越大，藥物的起效越快。（2）藥物作用時(shí)間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系藥物在體內(nèi)容易代謝藥物作用時(shí)間就短，反之則長(zhǎng)。5-位取代基為直鏈烷烴或苯不易氧化消除；為支鏈烷烴或不飽和烴氧化代謝迅速。二.苯二氮卓類:地西泮diazepam化學(xué)名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-one發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)改造:1.理化性質(zhì)(1)水溶性、穩(wěn)定性微溶于水(1:400)，遇酸或堿液，受熱易水解酸性中性水溶性增大1,2位開環(huán)4,5位開環(huán)7位,1,2位有吸電子基有利于4,5位開環(huán)(2)鑒定方法本品的稀鹽酸溶液加碘化鉍鉀溶液，產(chǎn)生橘紅色沉淀，放置顏色加深。2.藥理活性(1)作用機(jī)制本品與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，增強(qiáng)-氨基丁酸神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)。(2)吸收與代謝途徑本品經(jīng)胃腸道吸收，體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行。葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物3.構(gòu)效關(guān)系用長(zhǎng)鏈烴取代基，可延長(zhǎng)作用七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的引入吸電子基明顯增加活性4,5-位雙鍵被飽和并入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜，抗抑郁作用引入吸電子基明顯增加活性合成氯氮卓(chlordiazepoxide):硝西泮(nitrazepam):奧沙西泮(oxazepam):阿普唑侖三唑侖(triazolam)氯噁唑侖(cloxazolam)三.酰胺及其它類1.酒石酸唑吡坦（咪唑并吡啶類）(zolpidemtartrate)2.格魯米特(glutethimide):3.甲丙氨酯(meprobamate):氨基甲酸酯取代丙二醇

§2.抗癲癇藥物antiepileptics癲癇—大腦局部神經(jīng)元過度興奮,產(chǎn)生陣發(fā)性放電,導(dǎo)致慢性、反復(fù)性、突發(fā)性的大腦功能失調(diào)抗癲癇藥物—可抑制大腦神經(jīng)的興奮性,用于控制和防止癲癇發(fā)作常用藥物巴比妥類：phenobarbital苯二氮卓類：diazepamclonazepam乙內(nèi)酰胺類：苯妥英鈉二苯并氮雜卓類：卡馬西平酰胺類：普羅加比由phenobarbital研究出的抗癲癇藥

失去3，4位酰胺基加3位氧失去2位氧失去6位羥羰基失去3，4位酰胺基加3位亞甲基氫化嘧啶二酮類撲米酮r1=-c2h5r2=-c6h5乙內(nèi)酰脲類苯妥因r1=-c6h5r2=-c6h5r3=-h口惡唑酮類三甲雙酮r1=-ch3r2=-ch3r3=-ch3丁二酰胺類苯琥胺r1=-hr2=-c6h5r3=-ch31.苯妥英鈉(phenytoinsodium):5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium理化性質(zhì)1、性狀：白色粉末,無臭，味苦,微有引濕性。2、水溶液呈堿性反應(yīng),在空氣中漸漸吸收co2,分解為苯妥英,水溶液變混濁,要密閉保存。3.

鑒別反應(yīng):①堿水解反應(yīng):

與堿加熱→分解→釋放nh3

②

汞鹽反應(yīng):

水溶液與二氯化汞→白色沉淀→nh3中不溶

(巴比妥類藥物發(fā)生的汞鹽反應(yīng),產(chǎn)生的沉淀可溶于氨水)

③絡(luò)合反應(yīng):

水溶液與吡啶/硫酸銅→藍(lán)色巴比妥類→藍(lán)紫色硫噴妥鈉→綠色

體內(nèi)代謝:

苯妥英鈉的口服吸收較慢,片劑的生物利用度為79%,治療指數(shù)較低,易產(chǎn)生毒性反應(yīng),個(gè)體差異大,須監(jiān)測(cè)血藥濃度來決定病人每日的給藥次數(shù)和用量在肝臟被肝微粒體酶代謝,氧化代謝物是:肝微粒體酶苯妥英鈉為肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑,可使合并應(yīng)用的藥物(如氯霉素、青霉素、異煙肼)代謝加快,血藥濃度降低.而本身氧化代謝卻受到抑制,血藥濃度增加.具“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”特點(diǎn),在短期內(nèi)反復(fù)使用或用量過大,可使代謝酶飽和,代謝速度將顯著減慢,易產(chǎn)生毒性反應(yīng).臨床作用作用機(jī)制尚未明確:抗癲癇作用與其穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用有關(guān)能增加大腦中g(shù)aba（抑制神經(jīng)遞質(zhì)）的含量，可能與其抗癲癇作用有關(guān)。癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥對(duì)小發(fā)作無效二、二苯并氮雜卓類：卡馬西平(carbamazepine):化學(xué)名:5h-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide結(jié)構(gòu)特點(diǎn):酰胺結(jié)構(gòu)、脲結(jié)構(gòu),共軛體系理化性質(zhì)性狀:白色或類白色的結(jié)晶性粉末,具多晶型.易溶于二氯甲烷,略溶于乙醇,幾乎不溶于水.穩(wěn)定性:干燥和室溫下穩(wěn)定.片劑在潮濕中,藥效降低(生成二水合表面硬化,溶解和吸收困難).長(zhǎng)時(shí)間光照,固體表面變橙色,部分生成二聚體和10,11-環(huán)氧化物.結(jié)構(gòu)呈一個(gè)大共軛體系,乙醇溶液235nm和285nm處有最大吸收.鑒別:體內(nèi)代謝水溶性差,口服吸收慢,不規(guī)則.在肝臟代謝,代謝物10,11-環(huán)氧卡馬西平仍具活性.普羅加比(progabide):鹵加比前藥:§3.抗精神病藥antipsychotics抗精神失常藥：一類治療精神疾病的藥物根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥,可分為:*抗精神病藥(抗精神分裂癥)*抗抑郁藥*抗焦慮藥（催眠鎮(zhèn)靜藥）*抗躁狂藥抗精神病藥的作用機(jī)制經(jīng)典的抗精神病藥—da受體阻斷劑:

阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的da受體→降低da功能但有錐體外系副作用.非經(jīng)典的抗精神病藥:

錐體外系副作用少抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類型吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪：噻噸類（硫雜蒽）：氯普噻噸三環(huán)類二苯(并)二氮卓類：氯氮平丁酰苯類及苯酰胺類：氟哌啶醇、舒必利其他類一.吩噻嗪類:鹽酸氯丙嗪chlorpromazinehydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)化學(xué)名

2-chloro-n,n-dimethyl-10h-phenothazine-10-propanaminehydrochloride又名：冬眠靈發(fā)現(xiàn)臨床—抗組胺藥物.觀察到有較強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用.經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究開發(fā)出第一個(gè)典型的抗精神病藥—氯丙嗪1.理化性質(zhì)(1)水溶性、穩(wěn)定性本品極易溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起變質(zhì)，ph值下降；部分病人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。日光-e+eh2ohh+2過敏反應(yīng)蛋白質(zhì)h2o(2)鑒定方法本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色。與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色。2.藥理活性(1)作用機(jī)制本品是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。(2)吸收與代謝途徑本品主要在肝經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代謝極為復(fù)雜。合成3.構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪類藥物分子的結(jié)構(gòu)氯丙嗪多巴胺氯丙嗪順式構(gòu)象與多巴胺氯丙嗪反式構(gòu)象與多巴胺2-位吸電子取代基是活性必要基團(tuán)，吸電子性越強(qiáng)，藥物活性越強(qiáng)。硫原子可由-c-、-c-c-、-c=c-取代，仍具有抗精神活性。氮原子可由-c-代替，仍保持藥效。側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代-n(ch3)2形成新的類型,改變油水分配系數(shù)。2.奮乃靜(perphenazine):3.氟奮乃靜(fluphenazine):4.氟奮乃靜庚酸酯(fluphenazineenanthate):二.噻噸類及二苯氮卓類:吩噻嗪環(huán)的10位n→c=側(cè)鏈相連吩噻嗪環(huán)的5位s→c=n1.氯普噻噸(chlorprothixene):治療伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥.側(cè)鏈雙鍵順式作用>反式2.氯氮平(clozapine):臨床用途非經(jīng)典的抗精神病藥.阻斷da受體的作用較經(jīng)典的抗精神病藥弱.錐體外系副作用和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙較輕.用于治療多種類型的精神分裂癥.三.丁酰苯類及苯酰胺類:1.氟哌啶醇(haloperidol):臨床用途丁酰苯類藥物.由哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到.臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥.有錐體外系副作用.2.舒必利(sulpiride):苯甲酰胺類.由普魯卡因胺結(jié)構(gòu)改造.

作用于da受體抗精神病、止吐作用.無鎮(zhèn)靜、少錐體外系副作用.

§4.抗抑郁藥antidepressants抑郁癥—情緒異常低落,常有強(qiáng)烈的自殺傾向,并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀.可能與腦內(nèi)ne和5-ht的濃度降低有關(guān).藥物分類去甲腎上腺素(ne)重?cái)z取抑制劑(三環(huán)類)

單胺氧化酶(mao)抑制劑選擇性5-羥色胺(5-ht)再攝取抑制劑1.鹽酸丙咪嗪(imipraminehydrochloride):吩噻嗪5位s→c-c(乙撐基)臨床用途三環(huán)類抑制ne重?cái)z取.用于治療內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥、小兒遺尿.2.鹽酸阿米替林(aamitrylinehydrochloride):吩噻嗪環(huán)的10位n→c=側(cè)鏈相連臨床用途用于治療內(nèi)源性抑郁癥.3.鹽酸氟西汀(fluoxetinehydrochloride):臨床用途選擇性5-羥色胺(5-ht)再攝取抑制劑提高突觸間隙中5-羥色胺的濃度,改善病人的情緒.用于抑郁癥.§5.鎮(zhèn)痛藥analgesics疼痛作用于身體的傷害性刺激，在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，引起血壓降低，呼吸衰竭、甚至導(dǎo)致休克而危及生命。鎮(zhèn)痛藥：對(duì)痛覺中樞選擇性的抑制，使疼痛減輕或消除的一類藥物。不影響意識(shí)、觸覺、聽覺不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。鎮(zhèn)痛藥嗎啡類（麻醉性）鎮(zhèn)痛藥－聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物藥品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺（易被濫用）用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”（成癮性）大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）按作用機(jī)制分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用*阿片受體激動(dòng)劑嗎啡美沙酮*阿片受體拮抗劑納洛酮*阿片受體部分激動(dòng)劑納洛啡*阿片受體部分拮抗劑鎮(zhèn)痛藥按來源分類嗎啡生物堿嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物合成鎮(zhèn)痛藥一.嗎啡生物堿:阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果實(shí)的漿汁,具有鎮(zhèn)痛止咳作用，為最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。阿片中含生物堿至少25種，其中嗎啡的含量最高(20%)，為主要鎮(zhèn)痛成分。嗎啡在1804年提前得到純品，1847年確定分子式，1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完全全合成，1968年完成絕對(duì)構(gòu)型的研究，1970年后，逐漸揭示出作用機(jī)制。鹽酸嗎啡

(morphinehydrochloride)化學(xué)名：17-甲基-3-羥基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物morphine的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):五環(huán)并合,含部分氫化的菲環(huán)（a、b、c環(huán)）,哌啶環(huán)（d），呋喃環(huán)（e），有固定的編號(hào).有5個(gè)手性碳:5r、6s、9r、13s、14r，有旋光性。天然morphine為左旋體，morphine右旋體無鎮(zhèn)痛作用。5,6,14位的h與9,13位的乙胺鏈呈順式,4,5位的氧橋與乙胺鏈呈反式理化性質(zhì)1、性狀:

morphinehydrocloride為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭。遇光易變質(zhì)。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。2、酸堿性morphine為兩性化合物:

酚羥基(酸性)叔胺基(堿性)

藥用鹽酸鹽3、還原性:morphinehydrochloride的水溶液在中性和堿性下易被氧化.配制注射劑應(yīng)注意:最適ph3~5,充入n2,加抗氧劑嗎啡偽嗎啡n-氧化嗎啡4、脫水重排：morphine

在酸性中加熱，脫水重排→阿撲嗎啡(apomorphine):阿撲嗎啡鄰醌化合物（紅色）阿撲嗎啡（apomorphine)多巴胺受體激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐劑。5、顏色鑒別反應(yīng)morphinehydrochloride的顏色鑒別反應(yīng):

①與中性fecl3試液反應(yīng)→藍(lán)色②與甲醛硫酸試液反應(yīng)→藍(lán)紫色

(marquis反應(yīng))③與鉬硫酸試液反應(yīng)→紫色→藍(lán)色→綠色

(frohde反應(yīng))6、限量檢查:原料中產(chǎn)生:可待因蒂巴因罌粟酸儲(chǔ)存中產(chǎn)生:偽嗎啡n-氧化嗎啡可待因蒂巴因罌粟酸體內(nèi)代謝口服，胃腸道易吸收，但肝臟有首過效應(yīng)，生物利用度低，常皮下注射。肝臟代謝:葡萄糖醛酸結(jié)合排出游離體排出去甲基嗎啡，活性低，毒性大二.嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物3-oh，6-oh，△7,8，17-n甲基可待因(codeine)鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥臨床上用其磷酸鹽，常含有一個(gè)半分子的水。適用于中度疼痛，臨床主要用于中樞性鎮(zhèn)咳藥。氫嗎啡酮(hydromorphone)嗎啡結(jié)構(gòu)c環(huán)改造，往往可增強(qiáng)活性。7、8位雙鍵氫化，6位羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的3~5倍。更易成癮被定為禁用的毒品。埃托啡(etorphine)6位甲基化，7,8位雙鍵還原，6,14位引入雙鍵，7位引入烷基側(cè)鏈。高效鎮(zhèn)痛藥用于野生動(dòng)物的捕捉。鹽酸納洛酮（naloxonehydrochloride)6位氧化成酮，14位羥基，7,8還原，17位引入烯丙基。嗎啡受體的純的拮抗劑（17位引入烯丙基或小環(huán)甲基）。研究阿片受體功能的重要工具藥，嗎啡類藥物中毒的解毒劑。嗎啡的構(gòu)效關(guān)系三.合成鎮(zhèn)痛藥:結(jié)構(gòu)類型:*開鏈氨基酮類:美沙酮*苯基哌啶類:哌替啶芬太尼安那度爾*苯嗎喃類:噴他佐辛*嗎啡烴類:左啡諾*其他類:奈福泮合成鎮(zhèn)痛藥的分類開鏈氨基酮類苯基哌啶類嗎啡烴類苯嗎喃類4,5-氧橋除去“保留”a,d環(huán)保留a,d環(huán)除去e,c環(huán)開鏈氨基酮類:美沙酮

(methadonehydrochloride)化學(xué)名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanonehydrochloride)藥用外消旋體(左旋體活性>右旋體)理化性質(zhì)1.無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末;無臭,味苦.易溶于醇和氯仿,溶于水,不溶于醚和甘油.2.藥用外消旋體(左旋體活性>右旋體).3.methadonehydrochloride水溶液光照易氧化:溶液變成棕色,ph改變,旋光率降低.4.鑒別反應(yīng):羰基位阻大,但叔胺可與生物堿沉淀反應(yīng):水溶液與苦味酸產(chǎn)生沉淀水溶液與甲基橙試液產(chǎn)生黃色沉淀體內(nèi)代謝主要代謝途徑:n-氧化、n-去甲基、苯環(huán)羥化、羰基氧化、羰基還原。臨床用途