現(xiàn)代非甾體抗炎藥NSAIDs之王-塞來昔布和他親友復習進程

現(xiàn)代非甾體抗炎藥NSAIDs之王——塞來昔布和他親友NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛臨床應用廣泛1鎮(zhèn)痛但無抗炎作用鎮(zhèn)痛但無抗炎作用抗炎+鎮(zhèn)痛NSAIDs(除對乙酰氨基酚)對乙酰氨基酚麻醉性鎮(zhèn)痛劑強阿片類弱阿片類NSAIDs家族最新座次COX-2抑制劑于99年后應用于臨床2005年4月7日美國FDA發(fā)布針對已上市的非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的一系列重要變更信息環(huán)氧化酶-2(COX-2)的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構體Needleman,1990基礎性環(huán)氧化酶(COX-1；維持正常生理功能)誘導性環(huán)氧化酶(COX-2；引起炎癥)克隆出誘導型COX(COX-2):Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992用X線衍射獲得COX-1和COX-2結構Picotetal1994,Kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構效關系Kurumbailetal1996設計出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布)選擇性COX-2非甾體抗炎藥家族的歷史回顧1998年：根據(jù)COX理論研制的三個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆（我們的主角）羅非昔布——默沙東公司的萬絡（故去的基友）帕瑞昔布——輝瑞公司的特耐（忠實的兄弟）2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡導致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回“萬絡”1998年生于美國，從小由FDA大叔帶大，2000年和SFDA小哥相識，從此結下不解之緣。治療疼痛的不同機制示意圖阿片類藥物（揚湯止沸）COX-2抑制劑（西樂葆?）（釜底抽薪）阻止疼痛的神經(jīng)傳導消除導致疼痛的炎癥因子但是2000年以后的幾年里，嚴謹?shù)腇DA大叔根據(jù)好多童鞋的心血管不良反應，發(fā)起了對昔布類藥物的全面停用與藥物安全性核查。

優(yōu)等生塞來昔布也不例外，但身經(jīng)百戰(zhàn)的西樂葆君怎么會被這個挑戰(zhàn)嚇倒？心血管安全性：西樂葆vs傳統(tǒng)NSAIDs？1.26(0.57,2.80)0.86(0.59,1.26)0.81(0.49,1.35)0.88(0.43,1.82)1.11(0.41,3.01)vs.安慰劑vs.NSAIDvs.萘普生vs.雙氯芬酸vs.布洛芬0.11.010.0利于塞來昔布利于對照組0.33.0相對風險(95%CI)心源性猝死、心梗、卒中:

塞來昔布vs.安慰劑,NSAIDs合用或單用

塞來昔布每日劑量>200mg隨機對照試驗的心血管安全性研究結論與以下相比，使用塞來昔布一年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)相關的心血管風險增高NSAIDs合用單用萘普生，雙氯芬酸，或布洛芬國際專家對“患者轉用傳統(tǒng)NSAIDs”的看法“一些患者姑且認為傳統(tǒng)NSAIDs心血管安全性良好，從而開始轉向服用傳統(tǒng)NSAIDs。但是，這種做法需要有證據(jù)去支持。然而，在心血管安全性上，這些藥物缺乏隨機、對照的臨床研究。這些研究是必須要做的?！?/p>

－Dr.FrankRuschitzka瑞士蘇黎世大學心血管科主任FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的“由于其他NSAIDs沒有進行過類似的長期研究，這些藥物是否存在心血管風險是未知的。”----《FDA有關一項COX-2抑制劑西樂葆臨床試驗暫停的聲明》2004年12月17日“由于該試驗顯示萘普生的心血管風險，隨后，12月20日FDA建議患者，不可服用萘普生超過推薦劑量220mgbid。除非醫(yī)生有明確指導，患者不能連續(xù)服用該藥10日以上?！?/p>

躺槍——FDA基于ADAPT試驗對“萘普生”的限制——2004年12月20日《FDA對萘普生的聲明》02.04.06.08.0布洛芬800mgtid(N=1985)患者比例％新發(fā)高血壓、高血壓加重中樞或外周水腫西樂葆400mgbid(N=3987)布洛芬800mgtid(N=1985)西樂葆400mgbid(N=3987)2.7%*4.2%4.1%*6.2%*P<0.05西樂葆vs布洛芬15項前瞻性研究的薈萃分析－White研究Whiteetal.TheAmericanJournalofCardiology,2002;89:425-430.00.51.01.52.0西樂葆(N=18,908)因CHF(充血性心力衰竭)入院的相對風險非選擇性NSAIDs(N=11,606)未用NSAIDs(N=100,000)羅非昔布(N=14,583)1.0（對照）1.01.41.8Mamdanietal.Lancet,2004;363:1751-1756.

加拿大臨床評價科學研究院－Mamdani研究相對風險值Mamdanietal.ArchInternMed2003;163:481-86心梗的相對風險

使用昔布類或傳統(tǒng)NSAIDs與未使用相比平均年齡>75歲>56%女性>5%有心梗高危因素>9%有冠心病高危因素塞來昔布15,271例

平均隨訪5.5個月1.201.000.901.0010123未使用塞來昔布羅非昔布萘普生其他傳統(tǒng)NSAIDs修正比1.061.0011.000.930123未使用塞來昔布<200mg塞來昔布>200mg羅非昔布<25mg羅非昔布>25mg萘普生美洛昔康其他NSAIDs心梗的相對風險

使用昔布類或傳統(tǒng)NSAIDs與未使用相比修正比Lévesqueetal.AnnInternMed2005;142(7),平均年齡>78歲67%女性

50%有高血壓高危因素17%有冠心病高危因素

事實勝于雄辯——兩項同期的長期研究、之前的40余項研究均沒有顯示心血管風險與APC試驗同期的兩項與安慰劑對照的西樂葆長期試驗PreSAP試驗:與安慰劑比，連續(xù)服用西樂葆最長達3年未發(fā)現(xiàn)差異（同一藥物安全監(jiān)督委員會、同樣方法）ADAPT試驗:與安慰劑比，西樂葆未顯示增加風險。然而，萘普生在服用超過1.5年后顯示了心血管風險?！拔鳂份嵩?998年被批準用于骨關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎。西樂葆之前的大型研究，包括臨床試驗和流行病學研究，均沒有顯示這種心血管風險?！?/p>

－FDA2004年12月17日聲明1997年美國各種疾病導致死亡統(tǒng)計白血病HIV哮喘宮頸癌霍奇金病死亡人數(shù)5,00010,00015,00020,00025,00016,68520,197NSAID16,500多發(fā)性胃腸損傷骨髓瘤10,5035,3384,4411,437胃腸道不耐受:發(fā)生率高達50％鏡下潰瘍:發(fā)生率15-25%潰瘍并發(fā)癥:每年1-2%伴有癥狀的潰瘍/潰瘍并發(fā)癥:每年2–4%傳統(tǒng)NSAIDs的胃腸道損傷傳統(tǒng)NSAIDs造成的潰瘍發(fā)生率約20%Cheatum,etal.ClinTher.1999;21:992–1003.NSAIDs與胃腸道損傷傳統(tǒng)NSAIDs:胃腸道損傷可以在1-2周內(nèi)產(chǎn)生有一項研究顯示:使用傳統(tǒng)NSAIDs萘普生僅1周,即有19%

的患者(6/32)發(fā)生胃鏡下確定的潰瘍1.另一項研究顯示:使用傳統(tǒng)NSAIDs萘普生僅1周,即有18%

的患者(6/32)發(fā)生胃鏡下確定的潰瘍2.膠囊內(nèi)窺鏡研究:健康人使用“萘普生+奧美拉唑”僅2周,即有超過50%的受試者發(fā)生至少1處小腸粘膜潰瘍樣變3.00.511.52塞來昔布潰瘍發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs降低71％*患者服用的NSAIDs雙氯芬酸75mgbid，萘普生500mgbid

或者布洛芬800mgtid.

=風險度

=95%可信區(qū)間

在5個臨床試驗中(n=2,742),服用塞來昔布患者的潰瘍發(fā)生率較NSAIDs患者降低71％塞來昔布0.29(0.21to0.41)傳統(tǒng)NSAIDs為1鏡下潰瘍發(fā)生率風險度(95%Cl)Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.00.511.52*治療24周內(nèi)穿孔、出血和梗阻的發(fā)生率?患者服用的NSAIDs

雙氯芬酸75mgbid或者布洛芬800mgtid.在一個大型臨床試驗中(n=7,968)，患者服用塞來昔布的嚴重上消化道事件的發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs降低45％

嚴重上消化道事件0.55(0.26to1.14)嚴重上消化道事件+

癥狀性潰瘍0.61(0.39to0.96)風險度(95%Cl)傳統(tǒng)NSAIDs為對照值1Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.塞來昔布嚴重上消化道事件的發(fā)生率

較傳統(tǒng)NSAIDs降低45％塞來昔布塞來昔布塞來昔布的小腸粘膜損傷數(shù)目顯著低于萘普生＋PPI

——小萘再次躺槍

0123塞來昔布200mgBID2W,N=120萘普生500mgBID＋奧美拉唑20mgQD

2W,N=118安慰劑N=118小腸粘膜損傷的平均數(shù)目/患者

P<0.001

P<0.001Celebrexvs.placeboP=0.042,byCMH0.320.112.99小腸粘膜潰瘍樣變9倍時間（天）住院患者(%)00.000.250.300.35060120180240295比率（95%CI）安慰劑組1.0羅非昔布1.9（1.3-2.8）西樂葆1.0（0.7-1.6）雙氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6）傳統(tǒng)NSAIDs4.0（2.3-6.9）>55%女性平均年齡>75>16%使用胃粘膜保護劑>12%使用阿司匹林

Mamdanietal.BMJ2002;325(7365):624-7

塞來昔布因胃腸道出血而入院的風險顯著低于傳統(tǒng)NSAIDs流行病學研究I塞來昔布的自白非甾體抗炎藥(NSAIDs)的臨床常見副作用是胃腸道損傷,大量研究顯示,我具有卓越的全消化道安全性41項雙盲、對照研究、兩項長達3年的研究均未顯示我心血管風險增高。傳統(tǒng)NSAIDs的長期心血管安全性,目前FDA認為其缺乏研究我的心血管安全性與萬絡醬截然不同。與傳統(tǒng)NSAIDs比是相似的,甚至在有些研究中,西樂葆還要好于后者。只有符合循證醫(yī)學的臨床證據(jù),而不是各種理論假說,才能支持臨床用藥選擇哦，所以用好我用對我才是關鍵哈。FDA-Meloxicam-說明書（未批準為COX-2抑制劑）：“…Themechanismofactionofmeloxicam,likethatofotherNSAIDs,mayberelatedtoprostaglandinsynthetase(cyclooxygenase)inhibition.”FDA-CELEBREX-說明書：“…ThemechanismofactionofCELEBREXisbelievedtobeduetoinhibitionofprostaglandinsynthesis,primarilyviainhibitionifcyclooxygenase-2(COX-2),andatthetherapeuticconcentrationsinhumans,CELEBREXdoesnotinhibitthecyclooxygenase-1(COX-1)isoenzyme…FDA認可的COX-2抑制劑只有塞來昔布、羅非昔布可惜的是默克爺爺家的萬絡（羅非昔布）卻在2004年的

“昔布嚴打”中退市了。好機油之間為什么會有顯著差別？SCH3OOOOCH3NNSOONH2塞來昔布羅非昔布F3C“每個藥物都有不同的化學結構，也從而有不完全相同的效果和安全特性”因為對藥物的命名和歸類都是人為的，每個化合物本質(zhì)上并不同西樂葆與萬絡（羅非昔布）之間的顯著差別對藥物的命名和歸類都是人為的，每個化合物本質(zhì)上并不同PainDrugMobicShowsIncreasedRisk-FDAScientist(Reuters)Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medicaid醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，分析了15，000例猝發(fā)性心臟病，是目前關于該風險的最大研究。他們發(fā)現(xiàn)HeartAttack的風險，莫比可是1.37，萬絡是1.32，西樂葆是1.09…alongwithotherscientistsoutsidetheFDA,analyzeddataculledfromCalifornia'sMedicaidprogramofmorethan15,000heartattackpatients,makingitthelargeststudytodateonsuchrisks.Theyfoundthestatisticalriskofheartattackwas1.37forMobic,comparedto1.32withVioxxand1.09withCelebrex.

/news/58596——PostedThursday,February17,2005,9:00am

NSAIDs的心血管風險比較

－FDA資助的涉及140萬患者的Graham研究0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs西樂葆布洛芬萘普生羅非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛雙氯芬酸校正后比值比(95%可信區(qū)間)1.00

(對照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(0.99-1.21)1.18

(1.04-1.35)3.15

(1.14-8.75)1.16

(1.04-1.30)1.33

(1.09-1.63)1.69

(0.97-2.93)P=0.01P<0.01P=0.005羅非昔布

25mg1.29

(0.93-1.79)P<0.01P=0.06AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.?對年齡、性別、健康計劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應用校正。GrahamDJ,CampenD,HuiR,etal.Lancet.2005.布洛芬、萘普生、小劑量羅非昔布(25mg)的心血管風險分別是西樂葆的1.26倍（P=0.054）、1.36倍（P=0.016）、1.47倍（P=0.04）未使用塞來昔布塞來昔布<200mg塞來昔布>200mg羅非昔布羅非昔布<25mg羅非昔布>25mgSolomonetal.Circulation2004;109:2068-73&

ArthritisRheum2003;48(Suppl9)S697(PresentationACROct2003)心梗的相對風險

使用昔布類與未使用相比1.581.140.941.110.930.9210123修正比平均年齡>80歲77%女性57%有高血壓高危因素14%有心絞痛高危因素9%有心梗高危因素Kimmeletal.AnnInternMed2005;142:157-164心梗的相對風險

使用昔布類或傳統(tǒng)NSAIDs與未使用相比修正比0.610.431.1610123未使用塞來昔布羅非昔布傳統(tǒng)NSAIDs平均年齡>52歲59%女性

31%有高血壓高危因素4%有心絞痛/冠心病高危因素塞來昔布與羅非昔布不同的幾種機理假說抑制碳酸酐酶的能力差異酶動力學和晶體X-線圖譜分析發(fā)現(xiàn)，含芳香磺胺基團的塞來昔布與每一碳酸酐酶家族成員，在納摩爾水平均有顯著結合力，表現(xiàn)輕微利尿作用。而含甲砜基團的羅非昔布無此作用。（Weber,etal.JMedChem2004;47:550-557）代謝途徑差異塞來昔布經(jīng)CYPP4502C9代謝，而羅非昔布經(jīng)胞質(zhì)還原作用代謝。一些假說認為羅非昔布可與醛固酮競爭胞質(zhì)還原酶，會導致醛固酮增多的血壓、電解質(zhì)、心血管等方面的表現(xiàn)。（Krum,etal.ExpertRevCardiovascTher.2004;2(2):265-270）羅非昔布促進脂蛋白顆粒（特別是LDL）的氧化損傷這種潛在引發(fā)動脈粥樣硬變的損傷，未在用塞來昔布時觀察到無奈，在2004年

萬絡君只能遠遠望著小葆依依不舍地退出歷史舞臺風波之后，重新起航探索西樂葆“預防癌癥”的長期試驗－APC試驗（塞來昔布腺瘤預防試驗）由美國國家癌癥研究院（NCI）申辦平均用藥時間為33個月試驗組