促性腺激素釋放激素拮抗劑

促性腺激素釋放激素拮抗劑第一頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日一、促性腺激素釋放激素拮抗劑的結(jié)構(gòu)促性腺激素釋放激素拮抗劑是經(jīng)過(guò)人工改造后的一種應(yīng)用于臨床的藥物；促性腺激素釋放激素拮抗劑是在促性腺激素釋放激素(GnRH)的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)人工改造后使其在體內(nèi)不容易被肽鏈內(nèi)切酶裂解，穩(wěn)定性增強(qiáng)，半衰期延長(zhǎng)，臨床應(yīng)用更安全，與GnRH受體的親和力是GnRH的20倍；臨床上常用的促性腺激素釋放激素拮抗劑：西曲瑞克、加尼瑞克。第二頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日作用原理

GnRH拮抗劑主要通過(guò)快速競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GnRH受體結(jié)合來(lái)阻斷GnRH與其受體結(jié)合，從而阻斷二聚體復(fù)合物的形成和信號(hào)的傳遞。第三頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日作用原理（下圖）下丘腦GnRH神經(jīng)元（分泌GnRH）卵巢顆粒細(xì)胞（分泌雌二醇）GnRH拮抗劑阻斷GnRH的作用卵巢泡膜細(xì)胞（分泌雄激素）垂體促性腺激素細(xì)胞（分泌FSH、LH）+++第四頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日與GnRH激動(dòng)劑相比，GnRH拮抗劑在卵巢刺激過(guò)程中的作用特點(diǎn)：不發(fā)生“flare-up”效應(yīng)：也就是不會(huì)刺激垂體分泌FSH和LH控制性超排卵時(shí)無(wú)低雌激素癥狀：GnRH拮抗劑在卵巢刺激后才開(kāi)始使用，因此不會(huì)出現(xiàn)垂體—卵巢處于抑制狀態(tài)而引起低雌激素癥狀控制性超排卵的治療療程縮短：也就是與受體的作用時(shí)間短第五頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日4、控制性超排卵時(shí)減少促性腺激素（Gn)用量（有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)）5、具有靈活性：GnRH拮抗劑可應(yīng)用于月經(jīng)周期的任何階段，應(yīng)用后，能快速抑制垂體分泌FSH、LH6、快速逆轉(zhuǎn)性：由于GnRH拮抗劑應(yīng)用后，垂體GnRH受體仍保持功能。因此，足量的GnRH或GnRH激動(dòng)劑應(yīng)用后，可與GnRH拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)GnRH受體，從而使垂體分泌FSH、LH。第六頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日三.適應(yīng)證及用法促性腺激素釋放激素拮抗劑應(yīng)用于治療子宮肌瘤、卵巢癌、性早熟等目前根據(jù)拮抗劑的使用時(shí)機(jī)或應(yīng)用劑量分為以下方案：1、固定用藥方案：即在應(yīng)用促性腺激素（Gn）后點(diǎn)的第5-6天加用拮抗劑；第七頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日2、靈活用藥方案：即根據(jù)卵泡的大小加用拮抗劑：

1.多劑方案：在卵巢刺激過(guò)程中，當(dāng)達(dá)到注射拮抗劑標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，每日皮下注射西曲瑞克0.25mg，直至注射HCG日

2.單劑方案：在卵泡刺激過(guò)程中，當(dāng)達(dá)到注射拮抗劑標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，首先皮下注射西曲瑞克3mg。若在應(yīng)用96小時(shí)內(nèi)，達(dá)到注射HCG的標(biāo)準(zhǔn)，則注射HCG；若應(yīng)用第5天（即96小時(shí)后），未達(dá)到注射HCG的標(biāo)準(zhǔn)，則加用西曲瑞克0.25mg/d直至注射HCG日。第八頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日2.其他治療GnRH拮抗劑也可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤等雌激素依賴(lài)性疾病。不過(guò)目前國(guó)內(nèi)尚缺乏這方面的臨床報(bào)道。第九頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日四、不良反應(yīng)及禁忌癥1、注射部位的不良反應(yīng)輕微而短暫，表現(xiàn)為紅斑、瘙癢及腫脹。2、偶爾系統(tǒng)性不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、頭痛。然而，曾有報(bào)道1例應(yīng)用西曲瑞克(10mg/d)治療卵巢癌的患者，在治療7個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，伴隨咳嗽、皮疹和低血壓、但患者在20分鐘內(nèi)完全恢復(fù)，目前尚不能排除因果關(guān)系。第十頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日3、黃體功能不足可能造成黃體功能不足，適當(dāng)進(jìn)行黃體支持治療。4、禁忌癥對(duì)西曲瑞克、加尼瑞克、外源性肽類(lèi)或甘露醇過(guò)敏者，以及妊娠及哺乳期、絕經(jīng)期婦女禁用；中、重度肝腎功能損害者禁用。第十一頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日思則凱(注射用醋酸西曲瑞克)說(shuō)明書(shū)藥品名稱(chēng)：思則凱藥品通用名：注射用醋酸西曲瑞克思則凱規(guī)格：0.25mg思則凱單位：瓶第十二頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日【思則凱特性】

Cetrotide是一種促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑。GnRH與垂體細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，刺激黃體生成素(LH)及促卵泡成熟激素(FSH)釋放。Cetrotide與內(nèi)源性GnRH競(jìng)爭(zhēng)垂體細(xì)胞上的受體，從而抑制內(nèi)源性L(fǎng)H及FSH的釋放。Cetrotide的抑制作用在注射后即時(shí)產(chǎn)生，沒(méi)有刺激作用。在女性，Cetrotide的作用是推遲LH峰的出現(xiàn)，從而控制排卵。Cetrotide的作用是劑量依賴(lài)性的，Cetrotide3mg可維持4天的藥效，第4天的抑制作用約為70%。每24小時(shí)注射一次Cetrotide0.25mg可以使抑制作用持續(xù)。動(dòng)物試驗(yàn)及人體試驗(yàn)均顯示，停止注射Cetrotide后，內(nèi)源性的LH及FSH的分泌可迅速恢復(fù)。

第十三頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日【思則凱適應(yīng)癥】

在接受控制性超排卵輔助生殖治療的婦女，防止過(guò)早出現(xiàn)的LH峰及控制隨后的排卵；子宮內(nèi)膜異位癥。第十四頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日【思則凱禁忌】

對(duì)cetrorelix、外源性多肽激素及甘露醇過(guò)敏者；妊娠及哺乳期；絕經(jīng)期婦女；嚴(yán)重的肝腎功能損害者。

第十五頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日【思則凱給藥方案】

方案一：在促排卵的第七天(相當(dāng)于開(kāi)始促性腺素治療后132-144小時(shí))給予Cetrotide3mg，如果卵泡發(fā)育不同步，則在注射Cetrotide后的96小時(shí)開(kāi)始每天注射0.25mgCetrotide直至誘發(fā)排卵。

第十六頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日方案二：在促排卵的五天或第六天(相當(dāng)于開(kāi)始促性腺素治療后96-120小時(shí))每天注射Cetrotide0.25mg直至誘發(fā)排卵，注射時(shí)間可選擇早上或晚上，如果選擇在早上，則最后一支Cetrotide應(yīng)在誘發(fā)排卵當(dāng)日早上注射；如果選擇在晚上，則最后一支Cetrotide應(yīng)在誘發(fā)排卵前一日晚上注射。第十七頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日醋酸加尼瑞克注射劑藥理作用

醋酸加尼瑞克是一合成的與內(nèi)源性促性腺素釋放素（GnRH）（又稱(chēng)促黃體生成素釋放素，LHRH）類(lèi)似的十肽化合物，是GnRH的拮抗劑。

本品競(jìng)爭(zhēng)性拮抗促性腺的GnRH受休，從而變異途徑，引起快速、可逆性地抑制促性腺激素（黃體生成素LH和促卵泡激素FSH）分泌。其抑制垂體分泌LH比抑制分泌FSH更顯著，從而降低性激素的產(chǎn)生。通過(guò)抑制中周期GnRH對(duì)LH誘導(dǎo)波動(dòng)，本品能夠抑制排卵、卵母細(xì)胞成熟分裂和黃體化。

對(duì)患卵巢過(guò)度刺激癥婦女，本品能夠預(yù)防LH波動(dòng)及相關(guān)刺激，并提高植入和妊娠比率。第十八頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日本品從大鼠垂體LHRH受體處取代放射性125I標(biāo)記過(guò)的亮丙瑞林的pKi值為10.78，因此與受體結(jié)合力是LHRH的2倍。在培養(yǎng)大鼠垂體細(xì)胞中，本品競(jìng)爭(zhēng)性抑制亮丙瑞林誘導(dǎo)LH釋放的pA2值為11.37。在實(shí)驗(yàn)中，1μg本品能抑制90%大鼠排卵，2μg則100%抑制。而0.5μg本品抑制50%排卵。本品在發(fā)情完盛期雌性大鼠中的半數(shù)有效劑量ED50值為1.4μg/kg。本品在培養(yǎng)大鼠乳腺細(xì)胞誘導(dǎo)組胺釋放的半數(shù)有效濃度EC50值為5.3～11μg/ml，而亮丙瑞林的對(duì)應(yīng)值為1.8μg/ml，說(shuō)明本品作為組胺釋放誘導(dǎo)劑其能力弱6倍。更重要的是，在麻醉的雄性大鼠，通過(guò)低血壓效應(yīng)評(píng)價(jià)體內(nèi)過(guò)敏性樣能力跟早期LHRH拮抗劑值（20～40μg/kgiv）相比，第十九頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日本品非常?。‥D50=0.9mg/kgiv），具有非常良好的抗促性腺激素與過(guò)敏性樣能力。

本品作為一個(gè)LHRH拮抗劑被當(dāng)作FSH在試管受精（IVF）或胞質(zhì)內(nèi)精子注射前來(lái)控制卵巢刺激，對(duì)卵母細(xì)胞形態(tài)學(xué)和質(zhì)量影響進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在卵巢刺激病人，用本品或LHRH拮抗劑亮丙瑞林的對(duì)應(yīng)值為1.8μg/ml，說(shuō)明本品作為組胺釋放誘導(dǎo)劑其能力弱6倍。更重要的是，在麻醉的雄性大鼠，通過(guò)低血壓效應(yīng)評(píng)價(jià)體內(nèi)過(guò)敏性樣能力跟早期LHRH拮抗劑值（20～40μg/kgiv）相比，本品非常小（ED50=0.9mg/kgiv），具有非常良好的抗促性腺激素與過(guò)敏性樣能力。

第二十頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日本品作為一個(gè)LHRH拮抗劑被當(dāng)作FSH在試管受精（IVF）或胞質(zhì)內(nèi)精子注射前來(lái)控制卵巢刺激，對(duì)卵母細(xì)胞形態(tài)學(xué)和質(zhì)量影響進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在卵巢刺激病人，用本品或LHRH拮抗劑亮丙瑞林治療發(fā)現(xiàn)在核酸成熟、卵質(zhì)形態(tài)學(xué)、卵膜彈性、受精及分裂率兩者沒(méi)有差別，并且具有足夠質(zhì)量適合轉(zhuǎn)移的胚胎數(shù)量也是相同的。

第二十一頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日適應(yīng)證：

治療婦女不孕癥（人工取卵、受精、植入）。

第二十二頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日禁忌證

1.對(duì)本品過(guò)敏者、哺乳者、期望受孕者禁用。

2.兒童、＞65歲老人不宜使用。

第二十三頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日注意事項(xiàng)

1.使用本品前，必須先做妊娠試驗(yàn)，以免發(fā)生流產(chǎn)或其他意外。

2.臨床試驗(yàn)表明，用本品治療不育癥(女性)是有效的。

3.本品一定要由富有治療不育癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)使用，這是治療有效的保證。

4.貯于2～8℃條件下。

第二十四頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)

1.中性粒細(xì)胞數(shù)≥8.3/mm3。

2.婦科腹痛，胎兒死亡。

3.頭痛、卵巢過(guò)度刺激綜合征，陰道出血。

4.注射部位反應(yīng)、惡心和胃腸不適。

第二十五頁(yè)，共二十七頁(yè)，2022年，8月28日用法用量

本品一般須合用促卵泡激素(FSH，如促卵泡素α或β)，以控制卵巢過(guò)度刺激綜合征。使用的方法是，在月經(jīng)周期第2天或第3天早晨開(kāi)始