藥理課件3-鎮(zhèn)痛藥-jin2013秋

鎮(zhèn)痛藥AnalgesicsSiJin,MD.PhDDepartmentofPharmacology,TJMC,HUST金肆華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系概述

疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀。

但也可給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克。控制疼痛是臨床藥物治療的主要目的之一。痛覺生理由于傷害性刺激引起組織釋放一些致痛物質(zhì)(如K+、H+、5-HT、組胺、緩激肽、前列腺素等），作用于神經(jīng)末梢，產(chǎn)生痛覺傳入沖動而致疼痛。

軀體疼痛分兩類：快痛（劇痛）：（Fastpain,acutepain,sharppain)尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，撤除刺激立即消失。主要由有髓鞘的Aδ類纖維傳導(dǎo)，興奮閾較低；由新脊髓丘腦束經(jīng)內(nèi)囊投射到大腦皮層中央后回的第一感覺區(qū)。慢痛（鈍痛）(chronicpain,slowpain,bluntpain)定位不明確的燒灼痛，發(fā)生較慢，持續(xù)時間較長。由無髓鞘的C-類纖維傳導(dǎo)，興奮閾較高，由脊髓丘腦束經(jīng)直接通路或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的多突觸通路、中腦中央灰質(zhì)，上行到丘腦的髓板內(nèi)核群，投射到大腦的邊緣葉和第二感覺區(qū)域。

與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)：神經(jīng)肽類:

P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤.阿片肽類（opioidpeptides）:亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)啡肽…

鎮(zhèn)痛藥（Analgesics)是一類在不影響意識和其它感覺的情況下，能選擇性地緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊張、不安等）。一：主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強(qiáng)，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時，意識清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥,屬本章范圍。二：作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等），同時具有解熱、抗炎作用—解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥。鎮(zhèn)痛藥分類最早使用的鎮(zhèn)痛藥:罌粟蒴果漿汁干燥物阿片(opium)

1806年，德國藥師Sertüner提純出嗎啡1832年，Robiquet發(fā)現(xiàn)甲基嗎啡（可待因）1874年，二乙酰嗎啡（海洛因）合成第二次世界大戰(zhàn)前后合成了哌替定、美沙酮等一系列

具有嗎啡樣作用的藥物，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，可用于各種原因引起的急、慢性疼痛第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥D阿片（opium)是罌粟未成熟朔果漿汁的干燥物，含有20多種生物堿，其中包括嗎啡、可待因和罌粟堿。一、來源及構(gòu)效關(guān)系二阿片肽1.研究簡史:1962年，我國學(xué)者鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量（10g）嗎啡，確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第三腦室周圍及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實(shí)體內(nèi)阿片受體的存在。

1975年陸續(xù)在人和動物體內(nèi)找到了內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)—腦啡肽（enkephalin）等，也具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，且可被嗎啡拮抗藥所阻斷，這些內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為嗎啡的受體學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)2.研究現(xiàn)狀:

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的可與阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì),統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽.甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin）β-內(nèi)啡肽(β-endorphin)強(qiáng)啡肽A、B（DynorphinA、B）內(nèi)嗎啡肽I、II（EndomorphinI、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在腦內(nèi)，阿片肽分布與阿片受體分布比較一致三阿片受體（1）分布①丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高---這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。②邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高---與情緒、精神活動有關(guān)。③中腦蓋前核---縮瞳。④延腦的孤束核---鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。⑤腦干極后區(qū)---惡心嘔吐。⑥迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。（2）分型

腦內(nèi)主要存在3類阿片受體:即μ、κ、δ。其中：

μ受體分μ1、μ2，372AAδ受體分δ1、δ2，380AAκ受體分κ1、κ2、κ3，400AA阿片肽-阿片受體組成機(jī)體的抗痛系統(tǒng)。嗎啡是完全的μ受體激動藥。（3）鎮(zhèn)痛機(jī)制通過與百日咳毒素敏感型G蛋白偶聯(lián)而抑制AC活性，→激活受體門控K+通道，抑制電壓門控Ca2+通道，→從而減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放和阻斷痛覺傳遞。

嗎啡【藥理作用】1.CNS系統(tǒng)⑴鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜：嗎啡選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。嗎啡也能激動邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和欣快，提高痛閾，降低對有害刺激的反應(yīng)。對多種疼痛有效（對銳痛的作用>鈍痛）。⑵鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。⑶抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制橋腦呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強(qiáng)。急性中毒時呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止---嗎啡急性中毒致死的主要原因。⑷縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。(5)其它:

興奮延腦CTZ→惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋放:

促性腺釋放激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子2.平滑肌

⑴胃腸道：通過局部及中樞抑制作用，減弱便意和

排便反射，引起便秘，用于止瀉①興奮胃腸平滑肌，提高肌張力,減緩?fù)七M(jìn)性蠕動,使內(nèi)容物通過延緩和水分吸收增加②提高回盲瓣及肛門括約肌張力，腸內(nèi)容物通過受阻⑵膽道：收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)

致上腹部不適甚至引起膽絞痛（阿托品可緩解）(3)大劑量時收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)和加重哮喘

(4)提高膀胱括約肌張力，導(dǎo)致排尿困難，尿潴留(5)降低子宮張力，對抗催產(chǎn)素對子宮的收縮作用，

延長產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用3.心血管系統(tǒng)⑴擴(kuò)張血管及降低外周阻力，有時引起體位性低血壓。

與嗎啡抑制血管運(yùn)動中樞、促組胺釋放有關(guān)。(2)間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使腦血管擴(kuò)張的結(jié)果。顱腦損傷，顱內(nèi)壓升高者禁用。4.其它：

抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。吸收：嗎啡口服后胃腸道吸收快，首關(guān)消除明顯，常注射給藥（皮下或椎管）。分布：脂溶性較低，僅有少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮中樞性藥理作用。代謝：嗎啡在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸具有藥理活性。排泄：主要以嗎啡-6-葡萄糖苷酸的形式經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)乳汁排泄?！倔w內(nèi)過程】【臨床應(yīng)用】1．鎮(zhèn)痛:對多種疼痛均有效，

①可緩解或消除嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等引起的劇痛；②對膽道等內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛

加用解痙藥如阿托品可有效緩解；③能有效緩解心肌梗死引起的劇痛因易成癮，除癌癥劇痛外，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無效時的短期應(yīng)用。鎮(zhèn)痛藥的使用原則：

因?yàn)樘弁吹男再|(zhì)和部位是很多疾病的重要表現(xiàn)和診斷依據(jù)，在診斷未明時，不宜輕易使用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情，貽誤診斷和治療。機(jī)制:①嗎啡擴(kuò)張血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。②鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。③抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉

阿片酊-單純性腹瀉。2.心源性哮喘輔助治療:心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水腫并導(dǎo)致呼吸困難。治療時，除強(qiáng)心、利尿、給氧外，靜注嗎啡可產(chǎn)生良好效果。

【不良反應(yīng)】治療量:產(chǎn)生惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難、膽絞痛、直立性低血壓等。久用易產(chǎn)生耐受性和依賴性。3.過量引起急性中毒:表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、給納洛酮-阿片受體拮抗藥。可待因（Codeine)（甲基嗎啡）作用與嗎啡相似，但強(qiáng)度較弱。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／12～1/10左右。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1／4左右。用于中等程度的疼痛和劇烈干咳。欣快和成癮性低于嗎啡，仍屬限制使用的精神藥品?！舅幚碜饔谩?.鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1／10－1／7

2.鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、欣快和擴(kuò)血管作用與嗎啡相當(dāng)能興奮平滑肌，提高平滑肌和括約肌張力，但因作用時間短，較少引起便秘和尿潴留4.對妊娠末期子宮正常收縮無影響，不對抗催產(chǎn)素的作用，不延長產(chǎn)程

人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（pethidine)（度冷丁dolantin、麥啶meperidine）【臨床應(yīng)用】①鎮(zhèn)痛劇痛（創(chuàng)傷、術(shù)后等）晚期癌癥的鎮(zhèn)痛絞痛（與解痙藥合用）產(chǎn)前２～４ｈ分娩痛不用(新生兒對哌替

啶呼吸抑制作用十分敏感)②心源性哮喘和肺水腫③麻醉前給藥鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉④人工冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）【體內(nèi)過程】

口服易吸收，皮下和肌內(nèi)注射吸收更迅速。哌替啶與嗎啡藥理作用的比較嗎啡哌替啶鎮(zhèn)痛強(qiáng)度11/7~1/10鎮(zhèn)靜++便秘+

-對抗縮宮素+-作用持續(xù)時間/h4~6

2~4成癮＋＋＋＋【藥理作用】鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕?！九R床應(yīng)用】適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛?？捎糜趩岱?、海洛因等成癮的脫毒治療?！倔w內(nèi)過程】

口服，皮下和肌內(nèi)注射吸收均良好美沙酮（methadone）短效、強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡的80－100倍）一般不單用于鎮(zhèn)痛主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛類似物還有舒芬太尼、阿芬太尼芬太尼（fentanyl）

部分激動劑（激動κ受體和阻斷μ受體）①鎮(zhèn)痛作用:強(qiáng)度為嗎啡的1／3②沒有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”③對心血管作用不同于嗎啡，大劑量心率加快，血壓升高，增加心臟作功量。(與提高血漿中NA水平有關(guān))④常見不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈等

劑量增大能引起呼吸抑制、血壓升高、心率增快等用于各種慢性疼痛,對劇痛的止痛效果不及嗎啡噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新)阿片受體部分激動藥和激動-拮抗藥κ：激動；μ：弱阻斷鎮(zhèn)痛效力、呼吸抑制作用為嗎啡的3.5～7倍增加血管阻力，增加心臟作功對急性疼痛效果比慢性疼痛好用于中、重度疼痛：術(shù)后、外傷、癌癥、內(nèi)臟絞痛等布托啡諾：（Butorphanol）丁丙諾啡：（Buprenorphine）臨床應(yīng)用同布托啡諾還可用于嗎啡或海洛因成癮的脫毒治療

μ受體弱激動劑，NA、5-HT再攝取抑制劑鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛鎮(zhèn)咳為可待因的一半呼吸抑制較弱無明顯心血管、胃腸道作用適用于中、重度疼痛曲馬朵（Tramadol)第三節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥為延胡索乙素的左旋體。有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞肌松作用。鎮(zhèn)痛作用較哌替啶弱對慢性持續(xù)性鈍痛效果較好對創(chuàng)傷性和癌性疼痛效果較差用于胃腸系統(tǒng)鈍痛、一般性頭痛、腦震蕩后頭痛羅通定（Rotundine)第四節(jié)阿片受體阻斷藥對各型阿片受體都有競爭性阻斷作用：μ>κ>δ臨床應(yīng)用：治療阿片類藥物中毒：解救呼吸抑制和中樞抑制解除阿片類藥物麻醉的術(shù)后呼吸抑制及中樞抑制用于阿片類藥成癮者的鑒別診斷：可誘發(fā)戒斷癥狀對酒精中毒、休克、脊髓損傷等也有一定的療效研究疼痛與鎮(zhèn)痛的工具藥。同類藥：納曲酮，更高生物利用度，

更長作用時間。納洛酮（Naloxone）阿片類藥物依賴性與藥物濫用耐受性：是指長期用藥后中樞神經(jīng)系統(tǒng)對其敏感性降低，需要增加劑量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。劑量越大，給藥間隔越短，耐受發(fā)生越快越強(qiáng)。依賴性：包括身體依賴性和精神依賴性身體依賴性：長期使用依賴性藥物將使機(jī)體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機(jī)體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。精神依賴性

藥物與機(jī)體的相互作用所造成的一種精神狀