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文檔簡介
抗癲癇藥物市場:新產(chǎn)品在努力癲癇是一組由已知或未知病因所引起,腦部神經(jīng)元高度同步化,且常具自限性的特別放電所導致,以反復發(fā)作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。據(jù)WHO統(tǒng)計,目前全球癲癇患者約有5000萬人,其中80%在進展中國家。每年還消失200萬新癲癇患者。發(fā)達國家、經(jīng)濟轉(zhuǎn)軌國家、進展中國家和不發(fā)達國家的癲癇患病率分別為5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。世界銀行《衛(wèi)生投入》報告中指出,1990年癲癇幾乎占世界疾病負擔的1%。
據(jù)東一信達醫(yī)藥市場討論中心供應的數(shù)據(jù)顯示,我國的癲癇患病率為7‰,與WHO報告的進展中國家7.2‰的發(fā)病率接近。而上世紀80年月初的一項調(diào)查顯示,1983年我國癲癇患病率僅為4.4‰,比發(fā)達國家還要低。短短20年時間,我國癲癇患者人數(shù)已升至900萬之多,且每年有將近40萬的新發(fā)病人。在這些癲癇患者中,兒童和青少年仍是癲癇高發(fā)人群,0~9歲患者占38.5%,10~29歲患者占近40%,其中40%多的患者從未接受過治療,35%的患者接受的是非正規(guī)治療。東一信達總經(jīng)理侯勝田認為:"我國癲癇人群就醫(yī)率普遍較低,這使得將來抗癲癇用藥市場上升空間較大。"
市場升溫新產(chǎn)品欲擴張圈地
目前國際市場上抗癲癇藥物的進展熱點主要集中在高效、低風險和低副作用上。近幾年,國外上市了不少新的抗癲癇藥物,如非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等,其中非氨酯因不良反應較大已停止使用。這些新藥和以前的傳統(tǒng)藥物相比,在提高療效、降低毒副作用的同時,價格也大幅上漲,通常是傳統(tǒng)藥物單位價格的10~15倍。隨著這些昂貴藥物進入市場,2000年國際醫(yī)藥市場上抗癲癇藥物的銷售額達到6.369億美元。
與國外抗癲癇藥物討論開發(fā)活躍、市場增長迅猛相比,國內(nèi)市場進展平淡。在整個神經(jīng)系統(tǒng)藥物中,抗癲癇藥物僅占到3.8%的市場份額,由于整個神經(jīng)系統(tǒng)藥物在市場上所占份額也不是許多,因此,抗癲癇藥物的銷售總額不很高,全年銷售額約為1.87億元左右。世界衛(wèi)生組織在1980年推舉的6種抗癲癇藥物是苯巴比妥、撲癇酮、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、乙琥胺。經(jīng)過20多年的進展,在國內(nèi)市場上,老產(chǎn)品苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉仍舊占據(jù)了肯定的市場份額,其中卡馬西平與丙戊酸鈉兩個產(chǎn)品合計在數(shù)量和金額上都占據(jù)抗癲癇藥物市場的半壁江山。
目前國際上已有多個新型抗癲癇藥物,包括非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、噻加賓、氨己烯酸和唑尼沙胺等。而我國近7成患者未接受正規(guī)治療的現(xiàn)實使許多跨國公司看到了中國市場的潛力,葛蘭素史克的拉莫三嗪(利必通)、西安楊森的托吡酯(妥泰)、諾華制藥的奧卡西平(曲萊)等產(chǎn)品已在中國上市,法國賽諾非的丙戊酸鈉(德巴金)也將在我國上市。在這些新的抗癲癇藥中,托吡酯和拉莫三嗪占據(jù)了肯定的份額,托吡酯的增長尤為明顯。不過,目前國內(nèi)該市場被西安楊森的"妥泰"所占據(jù)。
從臨床來看,醫(yī)生選擇抗癲癇藥物經(jīng)常是依據(jù)療效、價格以及用藥的便利性進行平衡選擇。傳統(tǒng)藥物,特殊是具有價格低廉優(yōu)勢的苯妥英鈉和卡馬西平,由于臨床應用時間較長,藥物間沒有明顯的療效差異,所以受到多數(shù)醫(yī)生的青睞。這是目前臨床上仍舊以老產(chǎn)品為主的重要緣由。而拉莫三嗪、托吡酯等新產(chǎn)品,由于具有更廣的作用譜、更多的作用機制以及較少藥物間相互作用,市場份額也在逐步擴大。比如拉莫三嗪,具有多重作用機制,抗多種類型的癲癇發(fā)作(包括失神、失張力及部分性發(fā)作),與其他產(chǎn)品相比,拉莫三嗪能抑制谷氨酸的釋放,并且具有更好的耐受性。托吡酯總的耐受性較好,對于具有多種發(fā)作類型且使用其他藥物難以掌握的患者來說,應用托吡酯是一種較好的選擇。
臨床探究一線藥可更新?lián)Q代
目前,癲癇的治療大致分三大類:一為內(nèi)科方法,如應用傳統(tǒng)的和新型的抗癲癇藥物(AEDs)治療;其次類為外科方法,如小腦刺激術、迷走神經(jīng)刺激術、立體定向癲癇病灶治療術、開顱術(含治標或治本)等;第三類為其他生物反饋方法,如我國的氣功、印度的瑜伽功,以及正在探究的基因療法等。但無論是特發(fā)性或繼發(fā)性癲癇,其主要治療目的是掌握發(fā)作,而掌握發(fā)作現(xiàn)階段最主要的方法還是應用AEDs等藥物治療。北京宣武醫(yī)院副院長王香平告知記者:"假如接受正規(guī)的抗癲癇藥物治療,70%~80%的患者能夠擺脫疾病困擾而正常生活。只有20%左右的病人需要進行外科手術治療。隨著新型抗癲癇藥的開發(fā),越來越多的病人會通過藥物治療使病情得到不同程度的改善和掌握。"如今,抗癲癇藥物市場正處在新舊產(chǎn)品更新?lián)Q代的變革時期,代表老AEDs的有苯妥英鈉,卡馬西平,丙戊酸及其衍生物,苯巴比妥,撲癇酮和乙琥胺及苯二氮類中的氯硝安定、硝基安定等、乙酰唑胺、吡拉西坦等。近年來不少新型AEDs問世,其中一些藥物藥代動力學和藥效學良好,治療指數(shù)高,嚴峻不良反應少,不僅犯難治性癲癇病人開拓無發(fā)作之路帶來新的曙光,而且對提高癲癇病人的生活質(zhì)量發(fā)生重要的影響。代表新AEDs的有托吡酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、氨已烯酸、非氨脂、奧卡西平、噻加賓、唑尼沙胺、司替戊醇、左乙拉西坦、氯巴占等。
新的討論方法和技術的消失,使臨床在選擇抗癲癇藥物治療方面更具科學性。經(jīng)典AEDs中苯巴比妥和撲癇酮因毒副反應較大,從學齡兒童到成人都不作為一線AEDs使用。一線AEDs的概念不是人為規(guī)定的,而是漸漸形成,最終由大多數(shù)醫(yī)生認可。目前用于臨床的AEDs多為對某一種或某幾種發(fā)作類型有效,均有不良反應。醫(yī)生對應用歷史長的AEDs的適應證及不良反應已特別熟識,對其劑量及療效心中有數(shù),再加上藥物供應、流通及價格等,這些因素綜合在一起形成了一線AEDs的概念。比如丙戊酸和托吡酯,前者為一線藥,而后者雖然于1995年上市,至今已有200萬病人應用,卻仍為二線藥,其緣由在于其歷史短,醫(yī)生對之熟識程度不如已應用近40年的丙戊酸。不過,托吡酯于1999年在中國上市,至今已應用了5年,約10萬人應用,漸漸被全國專業(yè)醫(yī)師及病人接受。在國際上,乙琥胺為典型失神發(fā)作的一線藥,但由于我國市場沒有供應,所以國內(nèi)失神發(fā)作的一線藥是丙戊酸。苯巴比妥現(xiàn)在國際上均不作為一線藥,但WHO在全球最貧困地區(qū)推舉其為一線藥,也取得了肯定的效果。隨著時間的變化,一線及二線AEDs之間的變動是不足為怪的。如苯妥英鈉始用20世紀初,長期作為治療癲癇的一線藥物,其療效雖好但有較多劑量相關的不良反應及特異性不良反應,還有長期不良反應,尤其損害面部美容,已漸漸退居二線。目前新抗癲癇藥如能經(jīng)受時間考驗,也可能將來成為一線AEDs。
原則照舊類型各異須對癥下藥
在臨床診治中,病人若是第一次發(fā)作,一般狀況下醫(yī)生暫不進行藥物治療,通常推舉病人隨診。但對于診斷明確、有兩次或兩次以上發(fā)作的癲癇,醫(yī)生會建議病人盡早接受AEDs治療,并依據(jù)癲癇類型選擇AEDs藥物。癲癇的分類特別簡單,目前應用最廣泛的分類是國際抗癲癇聯(lián)盟1981年和1989年分別提出的癲癇發(fā)作和癲癇綜合征的分類。發(fā)作類型分類是依據(jù)發(fā)作時的臨床表現(xiàn)進行的,癲癇綜合征的分類則是將癲癇的病因、發(fā)病機制、疾病演化過程、治療效果等放到一起來進行綜合分類。影響AEDs選擇的主要因素就是癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征。
以癲癇發(fā)作類型用藥來說,部分性發(fā)作可選用的傳統(tǒng)藥物為卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸鈉;而對于簡單部分性發(fā)作通常需選用卡馬西平,其他一些影響AEDs選擇的個體因素也應考慮。新一代藥物可選妥泰、氨已烯酸等。氨已烯酸可用于治療簡單部分性發(fā)作,但近來發(fā)覺,其對視野有不行逆的損傷。非氨脂對許多相對難治的部分性發(fā)作(和癲癇綜合征)特別有效,但由于其可伴有嚴峻的毒副反應(再障和肝?。?,現(xiàn)僅能作為這類和其他難治性癲癇綜合征時的最終的選擇。目前在臨床實踐中,有些醫(yī)療單位已將妥泰和拉莫三嗪作為一線AEDs,用于單治和首選。
對于不同的全面性發(fā)作,其藥物的選擇也不盡相同。在治療全面性強直陣攣發(fā)作中,對特發(fā)性者,傳統(tǒng)藥物可選用丙戊酸及其衍生物,也可選用卡馬西平或苯妥英鈉。若同時合并有失神發(fā)作,則不能首選卡馬西平和苯妥英鈉,否則可使伴發(fā)的失神發(fā)作加重。新一代藥物可用妥泰、拉莫三嗪等。單純失神發(fā)作應首選乙琥胺,因我國市場無該產(chǎn)品供應,因此首選為丙戊酸鈉,若伴有全面性強直陣攣發(fā)作,還可同時兼顧。只是丙戊酸鈉在較小的小兒中有特發(fā)性肝中毒的危急。
以癲癇綜合征用藥來說,特發(fā)性部分性癲癇一般可不用藥,但假如發(fā)作較頻較重,或家長有要求,可以用AEDs,多種AEDs有效,加巴噴丁無效,卡馬西平有時引起新的發(fā)作類型。特發(fā)性全面性癲癇,包括兒童期失神、青年失神、青少年肌陣攣癲癇,均可選用丙戊酸鈉。青少年肌陣攣癲癇雖然最終預后好,但復發(fā)率高,一般難以停藥。卡馬西平、氨已烯酸可使其加重。
研發(fā)期盼治療新法將不斷涌現(xiàn)
從記者獵取的有關資料來看,國外對于抗癲癇藥物的研發(fā)相對比較活躍。除對現(xiàn)有的一些藥物進行劑型、給藥方式進行革新以增加作用等研發(fā)外,一些基于新的治療方法與新的藥理作用的藥物也處在樂觀的研發(fā)過程中,主要包括以下項目:乙內(nèi)酰脲類正在開發(fā)某些腸胃外給藥的肌肉注射劑型。
苯氮類本類產(chǎn)品包括卡馬西平的液體制劑,其汲取比常用的劑型更為全都:卡馬西平類似物在劑量高于卡馬西平的30%~50%時仍能耐受。控釋口服制劑由于能達到白天沒有變化和穩(wěn)定的血濃度,允許一日給藥2次。已在討論與卡馬西平有類似的抗驚厥特點,但生物利用度高,作用時間長,能透過血腦屏障而不引起快速耐受性或肌肉松弛作用的藥物。
苯二氮類地西泮的直腸制劑用于癲癇急性反復發(fā)作;作為改善釋藥方法的勞拉西泮鼻內(nèi)制劑正在開發(fā)中。具有部分苯二氮感動作用(GABA-A受體的部分止性變構調(diào)整作用)的咪唑并苯二氮的羧酸衍生物已在開發(fā)中,這些藥物部分是通過苯二氮受體介導其作用,與地西泮比較較少引起肌肉松弛。
丙戊酸鈉通過一日口服1次的丙戊酸鈉持續(xù)釋放制劑有望維持24小時治療血藥濃度:將丙戊酸(valproicacid)衍生物設計成僅在細胞消失特別病理活性時才變成具有藥理活性;包衣后削減胃刺激作用的丙戊酸鈉和丙戊酸的穩(wěn)定結合物已在開發(fā)中。
興奮性氨基酸(EAA)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞型和非-NMDA亞型的拮抗劑能阻滯興奮性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的作用。競爭性和非競爭性NMDA拮抗劑都在開發(fā)中。也在開發(fā)阻滯某些電壓依靠性鈉通道和具有弱的NMDA拮抗作用的化合物,以及小分子的神經(jīng)元特異性鈣/鈉通道阻滯劑釋放的谷氨酸。
其他方法包括通過修飾它的脂肪酸成分而改善神經(jīng)元細胞膜流淌性的藥物;氨基酸衍生物;與GABA-A受體相互作用的自然?存在的類固醇的合成類似物用于嬰兒痙攣,5-HT2拮抗劑抑制突觸體再攝取GABA;和腺苷調(diào)整劑引起位點特異性和活動(event)特異性的腺苷釋放增加,來阻擋化學物質(zhì)引起的發(fā)作。
通過增加細胞緩沖過量鈣的水平的力量的細胞內(nèi)鈣螯合劑BAPTA的前藥和衍生物也在開發(fā)中。它被設計成不具藥理活性而僅在具有過高的鈣水平的細胞內(nèi)被生物活化的藥物。
與此同時,GABA轉(zhuǎn)氨酶的酶激活不
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