復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和線粒體病

第四節(jié)單基因病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)一、親代型確定時(shí)后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)背各種病的特點(diǎn)或直接數(shù)學(xué)計(jì)算幾率如：AD病中，雙親之一患病，子女復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1/2AR病中，雙親攜帶者，子女復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1/4二、親代基因型可估計(jì)時(shí)后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)用概率乘法估算，主要依據(jù)，親緣系數(shù)例1：如圖，是AR病，問圖中Ⅳ2的發(fā)病幾率？IⅡⅢⅣ121234512312？IⅡⅢⅣ121234512312aaAa1/2Aa1/8Aa(1/2)*(1/8)*(1/4)=1/64二、親代基因型可估計(jì)時(shí)后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)例2：如圖，是AR病，問Ⅳ1的發(fā)病幾率？IⅡⅢⅣ12123451231？IⅡⅢⅣ12123451231aaAaAa2/3Aa1/4Aa父母都已知，按數(shù)學(xué)幾率估計(jì)，不算親緣系數(shù)(2/3)*(1/4)*(1/4)=1/24三、Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：概念：前概率：根據(jù)孟德爾分離律推算某成員具有某基因型概率條件概率：某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實(shí)際情況的概率聯(lián)合概率：將某一情況的前概率和條件概率相乘后概率：用某一假設(shè)下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件下的聯(lián)合概率之和，也就是聯(lián)合概率的相對概率Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)例：甲型血友病是XR病，在下面的系譜中，的兩個(gè)哥哥患有血友病，她可能是攜帶者。她生下四個(gè)正常男孩，問他是攜帶者的概率Ⅱ51112223345645?XDXD、XDXdXdYXDXdBayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)概率的基因型是的基因型是前概率條件概率聯(lián)合概率后概率1/21/21

(1/2)4

1×（1/2）＝1/2

（1/2）×（1/16）＝1/32

1/21/2＋1/32

＝16/17

1/321/2＋1/32

＝1/17Ⅱ5Ⅱ5dXXDDXXDBayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)例2：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的外顯率為0.7。一位女性，其母患病。而這位女性與正常男性結(jié)婚，其子女患病風(fēng)險(xiǎn)是多少？1IⅡⅢ1221?1Aa/aaBayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)概率的基因型是Aa的基因型是aa前概率條件概率聯(lián)合概率后概率1/21/21-0.7=0.3

10.5*0.3=0.15

0.5×1=0.5

0.150.15＋0.5

＝0.23

0.50.15+0.5

＝0.77Ⅱ1Ⅱ1Bayes法法計(jì)計(jì)算算復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)Ⅱ1為為Aa幾幾率率0.23，，aa幾幾率率0.77。。ⅡⅡ1為為Aa是是，，后后代代才才可可能能患患病病IⅡⅢ1221?1所以以ⅢⅢ1的的患患病病幾幾率率為為：：0.23*0.5*0.7=0.0805或：：1-（（0.77+0.23*0.5+0.23*0.5*0.3））=0.0805Bayes法法計(jì)計(jì)算算復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)例3：：如如圖圖AR病病中中，，問問ⅣⅣ2的的患患病病風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。。1IⅡⅢ1221?122aaAa1/4Aa按原來來規(guī)律律計(jì)算算，Ⅳ2患患病風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)為為：1*(1/4)*(1/2)Ⅳ但已出出生ⅣⅣ1使使Ⅲ2為AA幾幾率增增加Bayes法計(jì)計(jì)算復(fù)復(fù)發(fā)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)概率Ⅲ2的基因因型是是AaⅢ2的基因因型是是AA前概率率條件概概率聯(lián)合概概率后概率率1/43/41/21(1/4)*(1/2)=1/8(3/4)*1=3/4

1/8

1/8＋3/4

＝1/73/4

1/8＋3/4＝6/7Bayes法計(jì)計(jì)算復(fù)復(fù)發(fā)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)已出生生Ⅳ1使ⅢⅢ2為為AA幾率率增加加到6/71IⅡⅢ1221?122aaAa1/4AaⅣⅣ2患患病幾幾率為為：1*(1/7)*(1/2)=1/14健康孩孩子的的出生生，可可以降降低未未出生生孩子子的患患病風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。。但是是，一一旦出出現(xiàn)患患病孩孩子，，則其其同胞胞患病病風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)提高高到1/2第五章章線線粒粒體遺遺傳病病

不EnergyConversion第一節(jié)節(jié)線線粒粒體DNA結(jié)構(gòu)構(gòu)與遺遺傳特特征一、線線粒體體DNA結(jié)結(jié)構(gòu)特特點(diǎn)二、線線粒體體DNA遺遺傳特特點(diǎn)一、線線粒體體DNA結(jié)結(jié)構(gòu)特特點(diǎn)線粒體體是細(xì)細(xì)胞質(zhì)質(zhì)中獨(dú)獨(dú)立的的細(xì)胞胞器，，也是是動(dòng)物物細(xì)胞核外唯唯一的含有有的細(xì)胞器器。一、線粒體體DNA結(jié)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1981年年，劍橋大大學(xué)的安德德森小組測測定了人mtDNA的完整DNA序列列，稱“劍劍橋序列””mtDNA是一個(gè)長長為16569bp，，含37個(gè)基因的雙鏈閉合環(huán)環(huán)狀分子，分重鏈和輕輕鏈。一、線粒粒體DNA結(jié)構(gòu)構(gòu)特點(diǎn)mtDNA編碼碼13種蛋白質(zhì)、22種tRNA和2種rRNA，無內(nèi)含子子。重鏈（H鏈）富富含鳥嘌嘌呤G，輕鏈（（L鏈））富含胞胞嘧啶C。mtDNA具有有兩個(gè)復(fù)制起點(diǎn)點(diǎn)，分別別起始復(fù)復(fù)制H和和L鏈一、線粒粒體DNA結(jié)構(gòu)構(gòu)特點(diǎn)mtDNA與核核DNA的不同同：易于變異異無核苷酸酸結(jié)合蛋蛋白，缺缺少組蛋蛋白保護(hù)護(hù)線粒體內(nèi)內(nèi)無DNA修復(fù)復(fù)系統(tǒng)雜質(zhì)性每個(gè)細(xì)胞胞有數(shù)百百線粒體體每個(gè)線粒粒體內(nèi)有有2－10個(gè)拷拷貝二、線粒粒體DNA遺傳傳特點(diǎn)1.mtDNA具有有半自主主性2.mtDNA的遺遺傳密碼碼與通用用密碼不不同3.mtDNA為母母系遺傳傳4.在在分裂和和復(fù)制過過程中都都存在遺遺傳瓶頸頸5.mtDNA的雜雜質(zhì)性與與閾值效效應(yīng)6.mtDNA的突突變率和和進(jìn)化率率極高1.mtDNA具有有半自主主性mtDNA能編編碼少數(shù)數(shù)氨基酸酸，但絕絕大部分分蛋白質(zhì)質(zhì)亞基和和其他維維持線粒粒體結(jié)構(gòu)構(gòu)和功能能的蛋白白質(zhì)都依依賴于核核DNA（nuclearDNA，nDNA））編碼，，在細(xì)胞胞質(zhì)中合合成后，，經(jīng)特定定轉(zhuǎn)運(yùn)方方式進(jìn)入入線粒體體；mtDNA基因因的表達(dá)達(dá)受nDNA的的制約，，線粒體體氧化磷磷酸化系系統(tǒng)的組組裝和維維護(hù)需要要nDNA和mtDNA的協(xié)協(xié)調(diào)，二二者共同同作用參參與機(jī)體體代謝調(diào)調(diào)節(jié)。因此mtDNA具有半自主性性。2.mtDNA的遺遺傳密碼碼與通用用密碼不不同例如：UGA在在核DNA表示示，，在在線粒體體DNA中編碼碼終止密碼碼色氨酸3.mtDNA為母母系遺傳傳在精卵結(jié)結(jié)合時(shí)，，卵母細(xì)細(xì)胞擁有有上百萬萬拷貝的的mtDNA，，而精子子中只有有很少的的線粒體體，受精精時(shí)幾乎乎不進(jìn)入入受精卵卵。因此此，受精精卵中的的線粒體體DNA幾乎全全都來自自于卵子子，來源源于精子子的mtDNA對表型型無明顯顯作用，，這種雙雙親信息息的不等等量表現(xiàn)現(xiàn)決定了了線粒體體遺傳病病的傳遞遞方式不不符合孟孟德爾遺遺傳，而而是表現(xiàn)現(xiàn)為母系系遺傳（（maternalinheritance）），即母母親將mtDNA傳遞遞給她的的兒子和和女兒，，但只有有女兒能能將其mtDNA傳遞遞給下一一代。3.mtDNA為母母系遺傳傳線粒體疾疾病典型型系譜4.在分分裂和復(fù)復(fù)制過程程中都存存在遺傳傳瓶頸如：線粒粒體在卵卵子發(fā)育育過程中中有瓶頸頸效應(yīng)。。既卵母母細(xì)胞中中有約有有10萬萬線粒體體，而卵卵母細(xì)胞胞成熟是是下降到到10－－100個(gè)。而而胚胎時(shí)時(shí)候又可可以達(dá)到到1萬個(gè)個(gè)以上。。決定后后代的線線粒體基基因組成成不是原原來卵母母細(xì)胞中中的10萬個(gè)線線粒體，，而是成成熟卵母母細(xì)胞中中的10－100個(gè)。。5.mtDNA的雜雜質(zhì)性與與閾值效效應(yīng)如果同一一組織或或細(xì)胞中中的mtDNA分子都都是一致致的，稱稱為同質(zhì)質(zhì)性（homoplasmy）。在克隆和和測序的的研究中中發(fā)現(xiàn)一一些個(gè)體體同時(shí)存存在兩種種或兩種種以上類類型的mtDNA，這這是由于于mtDNA發(fā)發(fā)生突變變，導(dǎo)致致一個(gè)細(xì)細(xì)胞內(nèi)同同時(shí)存在在野生型型mtDNA和和突變型型mtDNA，，稱為雜雜質(zhì)性（（heteroplasmy）。野生型mtDNA對突突變型mtDNA有保保護(hù)和補(bǔ)補(bǔ)償作用用，因此此，mtDNA突變時(shí)時(shí)并不立立即產(chǎn)生生嚴(yán)重后后果。5.mtDNA的雜雜質(zhì)性與與閾值效效應(yīng)mtDNA突變變可以影影響線粒粒體氧化化的功能能，引起起ATP合成障障礙，導(dǎo)導(dǎo)致疾病病發(fā)生，，但實(shí)際際上基因因型和表表現(xiàn)型的的關(guān)系并并非如此此簡單。。突變型mtDNA的表表達(dá)受細(xì)細(xì)胞中線線粒體的的異質(zhì)性性水平以以及組織織器官維維持正常常功能所所需的最最低能量量影響，，要達(dá)到到一定比比例才能能引起病病變，這這個(gè)比例例就是閾閾值。6.mtDNA的突突變率和和進(jìn)化率率極高mtDNA突變變率比核核DNA高10－20倍mtDNA突變變很普遍遍但線粒粒體病不不常見第二節(jié)線線粒粒體基因因突變與與線粒體體病一、線粒粒體DNA突變變類型二、線粒粒體基因因病一、線粒粒體DNA突變變類型1、堿基基突變2、缺失失、插入入3、mtDNA拷貝數(shù)數(shù)目變化化二、線粒粒體基因因病線粒體基基因病特特征：神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)：驚厥厥、痙攣攣、發(fā)育育遲緩、、聽力障障礙、癡癡呆骨骼?。海杭o力力、運(yùn)動(dòng)動(dòng)不能、、抽筋眼：眼瞼瞼下垂、、眼球運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)障障礙、白白內(nèi)障心臟臟：：原原發(fā)發(fā)性性心心肌肌病病（（心心肌肌衰衰弱弱））、、傳傳導(dǎo)導(dǎo)阻阻滯滯肝：：肝肝功功能能衰衰竭竭腎：：肌肌紅紅蛋蛋白白尿尿消化化道道：：反反酸酸、、嘔嘔吐吐、、慢慢性性腹腹瀉瀉、、腸腸梗梗阻阻。。胰腺腺：：糖糖尿尿病病線粒粒體體基基因因病病主主要要臨臨床床特特征征：：肌病病、、心心肌肌病病癡呆呆突發(fā)發(fā)性性痙痙攣攣耳聾聾、、失失明明貧血糖尿病。。大腦供血血異常典型線粒粒體疾病?。ㄒ唬㎜eber遺傳傳性視神神經(jīng)病臨床表現(xiàn)現(xiàn)：青春期或或成年期期急性或或亞急性性遺傳性性視神經(jīng)經(jīng)萎縮（二）MERRF綜合合征肌陣攣性性癲癇伴伴碎紅纖纖維病臨床主要要特征：：為肌陣陣攣性癲癲癇發(fā)作作、小腦腦性共濟(jì)濟(jì)失調(diào)和和四肢近近端無力力，多在在兒童期期發(fā)病，，有的家家系伴發(fā)發(fā)多發(fā)性性對稱性性脂肪瘤瘤。（三）MELAS綜合合征中文名：：線粒體體腦肌病病伴乳酸酸中毒及及中風(fēng)樣樣發(fā)作綜綜合征臨床特點(diǎn)點(diǎn)：復(fù)發(fā)發(fā)性休克克、肌病病、共濟(jì)濟(jì)失調(diào)、、肌陣攣攣、癡呆呆、耳聾聾。（四）KSS病病臨床特征征：慢性進(jìn)行行性眼外外肌麻痹痹共濟(jì)失調(diào)調(diào)、癡呆呆、糖尿尿?。ㄎ澹┓欠且葝u素素依賴性性糖尿病病