內(nèi)酰胺作用機(jī)制及其過敏反應(yīng)

內(nèi)酰胺作用機(jī)制及其過敏反應(yīng)第一頁，共三十五頁，2022年，8月28日常用術(shù)語消毒：是指殺死病原微生物、但不一定能殺死細(xì)菌芽孢的方法。通常用化學(xué)的方法來達(dá)到消毒的作用。用于消毒的化學(xué)藥物叫做消毒劑。滅菌：是指把物體上所有的微生物（包括細(xì)菌芽孢在內(nèi)）全部殺死的方法，通常用物理方法來達(dá)到滅菌的目的。第二頁，共三十五頁，2022年，8月28日常用術(shù)語抗菌藥物：由生物包括微生物（如細(xì)菌等）、植物和動物在內(nèi)，在其生命活動中所產(chǎn)生的低微濃度下有選擇性的抑制或影響他種生物功能的有機(jī)物質(zhì)及由人工半合成，全合成的一類化學(xué)藥物的總稱。第三頁，共三十五頁，2022年，8月28日常用術(shù)語抗生素：某些微生物在代謝過程中產(chǎn)生的，在低濃度下具有抑制或殺滅其他病原微生物作用的化學(xué)物質(zhì)。消炎藥：抑制炎癥因子產(chǎn)生或釋放的藥物，通過抑制炎癥因子的產(chǎn)生，使炎癥得以減輕至消退，同時(shí)使炎癥引起的疼痛得以緩解。第四頁，共三十五頁，2022年，8月28日抗菌藥物的分類抗菌藥物依其作用可分為四類A.Ⅰ類繁殖期殺菌劑：β內(nèi)酰胺類等B.Ⅱ類靜止期殺菌劑：氨基糖苷類，多黏菌素類C.Ⅲ類速效抑菌劑：四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯D.Ⅳ類慢效抑菌劑：磺胺類第五頁，共三十五頁，2022年，8月28日二、β-內(nèi)酰胺類抗生素的概念及分類◆β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素。◆包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素。◆此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)。本類藥化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是側(cè)鏈的改變形成了許多不同抗菌譜的抗生素。第六頁，共三十五頁，2022年，8月28日第七頁，共三十五頁，2022年，8月28日三、β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用機(jī)制◆各種β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制均相似，都能抑制細(xì)胞壁粘肽合成酶，從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。◆除此之外，對細(xì)菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動物無細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。第八頁，共三十五頁，2022年，8月28日影響β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌作用的因素◆革蘭陽性菌與陰性菌的結(jié)構(gòu)差異甚大，β-內(nèi)酰胺類各藥與母核聯(lián)接的側(cè)鏈不同可影響其親脂或親水性。影響抗菌作用的主要因素：①藥物透過革蘭陽性菌細(xì)胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易；②對β-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障）的穩(wěn)定性；③對抗菌作用靶位PBPs的親和性。第九頁，共三十五頁，2022年，8月28日細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制①細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活；②對革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發(fā)生機(jī)制不是由于抗生素被β-內(nèi)酰胺酶水解，而是由于抗生素與大量的β-內(nèi)酰胺酶迅速、牢固結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。此種β-內(nèi)酰胺酶的非水解機(jī)制又稱為“牽制機(jī)制”；第十頁，共三十五頁，2022年，8月28日細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制③PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。④細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜通透性改變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位。革蘭陰性菌外膜是限制β-內(nèi)酰胺類抗生素透入菌體的第一道屏障。⑤由于細(xì)菌缺少自溶酶而出現(xiàn)細(xì)菌對抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常抑菌作用，但殺菌作用差。第十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日青霉素類◆青霉素G是最早應(yīng)用于臨床的抗生素，由于它具有殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)格低廉、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥物?！舻嗝顾赜胁荒退帷⒉荒颓嗝顾孛?、抗菌譜窄和易引起過敏反應(yīng)等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用受到一定限制?！?959年以來人們利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸，進(jìn)行化學(xué)改造，接上不同側(cè)鏈，合成了幾百種“半合成青霉素”，有許多已用于臨床。第十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日青霉素◆青霉素（penicillinG）又名芐青霉素（benzylpenicillin），是天然青霉素，側(cè)鏈為芐基?！舫Ｓ闷溻c鹽或鉀鹽，其晶粉在室溫中穩(wěn)定，易溶于水，水溶液在室溫中不穩(wěn)定，20℃放置24小時(shí)，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解產(chǎn)物，故青霉素應(yīng)在臨用前配成水溶液。第十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日青霉素的抗菌作用及臨床應(yīng)用◆青霉素主要作用于革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等?！羟嗝顾貫橹委烝組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。肺炎球菌感染和腦膜炎時(shí)也可采用，當(dāng)病原菌比較耐藥時(shí)，可改用萬古霉素或利福平。青霉素也是治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎的首選藥。還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。破傷風(fēng)、白喉病人采用青霉素時(shí)應(yīng)與抗毒素合用。第十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日青霉素的不良反應(yīng)◆青霉素的毒性很低，除其鉀鹽大量靜注易引起高血鉀癥、肌內(nèi)注射疼痛外，最常見的為過敏反應(yīng)，有過敏休克、藥疹、血清病型反應(yīng)、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等?！羟嗝顾刂苿┲械那嗝灌邕虻鞍住⑶嗝瓜┧岬冉到馕?、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成為致敏原。第十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日青霉素的不良反應(yīng)◆青霉素過敏反應(yīng)的過敏原是制劑中高分子雜質(zhì)。青霉素在培養(yǎng)發(fā)酵過程中同時(shí)可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有強(qiáng)致敏性物質(zhì)，若在青霉素生產(chǎn)工藝中未能完全去除就將殘留在青霉素制品中，而成為重要的過敏原?！艚陣鴥?nèi)經(jīng)大量病例臨床觀察和試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)含量隨生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)工藝和批號不同而不同。第十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日青霉素的過敏反應(yīng)預(yù)防與應(yīng)急處理◆減少青霉素過敏反應(yīng)的關(guān)鍵是提高產(chǎn)品純度。◆為防止各種過敏反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)詢問病史，包括用藥史，藥物過敏史，家屬過敏史，并進(jìn)行青霉素皮膚過敏試驗(yàn)?！魬?yīng)用青霉素及皮試時(shí)應(yīng)作好急救準(zhǔn)備，如腎上腺素、氫化可的松等藥物和注射器材，以便一旦發(fā)生過敏休克，能及時(shí)治療。第十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日半合成青霉素分類1、耐酸青霉素（耐酸不耐酶，可口服）2、耐酶青霉素

（注射用氯唑西林鈉、注射用苯唑西林鈉）3、廣譜青霉素氨芐西林（氨芐西林鈉、氨芐西林鈉舒巴坦鈉）

阿莫西林（注射用阿莫西林鈉、阿克）第十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日半合成青霉素

4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素⑴羧芐西林⑵磺芐西林⑶替卡西林

⑷呋芐西林

⑸阿洛西林

⑹哌拉西林

第十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日頭孢菌素類◆本類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對胃酸及對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應(yīng)少，（與青霉素僅有部分交叉過敏現(xiàn)象）等優(yōu)點(diǎn)?！舾鶕?jù)其抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用不同，可分為四代頭孢菌素。第二十頁，共三十五頁，2022年，8月28日第一代頭孢菌素的特點(diǎn)及品種

①對革蘭陽性菌（包括對青霉素敏感或耐藥的金葡菌）的抗菌作用較第二、三代強(qiáng)，對革蘭氏陰性菌的作用較差；②對青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶所破壞；③對腎臟有一定毒性。頭孢噻吩鈉、

頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉啶、頭孢硫脒、頭孢克羅、頭孢噻啶、頭孢來星、頭孢乙腈、頭孢匹林、頭孢替唑等。第二十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日第二代頭孢菌素的特點(diǎn)、品種

①對革蘭陽性菌作用與第一代頭孢菌素相仿或略差，對多數(shù)革蘭陰性菌作用明顯增強(qiáng)，部分對厭氧菌有高效，但對綠膿桿菌無效；②對多種β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；③對腎臟的毒性較第一代有所降低。頭孢呋辛鈉、頭孢呋辛酯、頭孢孟多、頭孢克洛頭孢替安、頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢尼西、頭孢雷特等。第二十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日第三代頭孢菌素的特點(diǎn)、品種

①對革蘭陽性菌有相當(dāng)抗菌活性，但不及第一、二代頭孢菌素，對革蘭陰性菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如脆弱類桿菌均有較強(qiáng)的作用；②其血漿t1/2較長，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液中；③對β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性；④對腎臟基本無毒性。頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢匹胺、頭孢替坦、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢他美酯、頭孢地秦頭孢噻騰、頭孢地尼、頭孢特侖、頭孢拉奈、拉氧頭孢、頭孢布烯、頭孢甲肟、頭孢羅齊等。第二十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日第四代頭孢菌素的特點(diǎn)、品種近年來發(fā)現(xiàn)一些新品種如頭孢匹羅（Cefpirome）等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對葡萄球菌有抗菌作用，稱為第四代頭孢菌素。頭孢吡肟

頭孢匹羅頭孢唑喃等一至四代，抗革蘭陰性菌的能力逐漸增強(qiáng)，而抗革蘭陽性菌的能力第一代最強(qiáng)，二至四代逐漸增強(qiáng)。第二十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日頭孢菌素類的抗菌作用及作用機(jī)制◆抗菌譜廣，多數(shù)革蘭陽性菌對之敏感，但腸球菌常耐藥；多數(shù)革蘭陰性菌極敏感，除個(gè)別頭孢菌素外，綠膿桿菌及厭氧菌常耐藥。本類藥與青霉素類，氨基甙類抗生素之間有協(xié)同抗菌作用?！纛^孢菌素類為殺菌藥，抗菌作用機(jī)制與青霉素類相似，也能與細(xì)胞壁上的不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合。第二十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日頭孢菌素類的不良反應(yīng)

◆常見者為過敏反應(yīng)，偶可見過敏性休克，哮喘及速發(fā)型皮疹等，青霉素過敏者約有5%～10%對頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)；靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時(shí)可出現(xiàn)腎臟毒性。由于頭孢菌素鈉鹽含鈉量可達(dá)2.0～3.5Eq/g，大量靜注時(shí)應(yīng)注意高鈉血癥的發(fā)生?！纛^孢孟多、頭孢哌酮等可出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。第二十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日其它β-內(nèi)酰胺類抗生素1、碳青霉烯類（亞胺培南）2、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸

、舒巴坦

、他唑巴坦

）

3、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素（氨曲南）4、氧頭孢烯類（拉氧頭孢）5、頭霉素類（頭孢美唑、頭孢西?。┑诙唔摚踩屙?，2022年，8月28日β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應(yīng)及處理

◆總的來說，該類抗生素較為安全，毒副反應(yīng)小，但也可發(fā)生致命性的不良反應(yīng)，如過敏性休克，故臨床醫(yī)生在應(yīng)用此類藥物時(shí)應(yīng)熟悉可以出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)及發(fā)生各種不良反應(yīng)的機(jī)理，掌握預(yù)防或及時(shí)給予對癥處理。第二十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

◆過敏反應(yīng)是β-內(nèi)酰胺類抗生素常見的不良反應(yīng)?！羟嗝顾仡惪股剡^敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制與頭孢菌素顯著不同第二十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日青霉素類抗生素的過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制◆目前基本上一致公認(rèn)在青霉素類抗生素過敏反應(yīng)中主要抗原決定簇是青霉噻唑基，它是由青霉素分子中β-內(nèi)酰胺環(huán)打開后在血中與組織蛋白結(jié)合，可形成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，或青霉噻唑聚合物，成為全抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生Ig抗體等，該抗體可吸附于肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表面，當(dāng)再次接觸同一抗原時(shí)，在數(shù)秒鐘內(nèi)，由抗原活化的肥大細(xì)胞釋放組胺及其它化學(xué)介質(zhì)而導(dǎo)致速發(fā)型過敏反應(yīng)?！舨煌那嗝顾刂g能發(fā)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)。第三十頁，共三十五頁，2022年，8月28日頭孢菌素類抗生素的過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制◆頭孢菌素以7氨基頭霉烷酸為母核，含有R1、R2兩個(gè)活性取代基，各種頭孢菌素中側(cè)鏈R1可能成為過敏反應(yīng)的主要抗原決定簇，頭孢菌素引起的過敏反應(yīng)，必須具有抗原性，但其本身及其降解產(chǎn)物皆系單價(jià)半抗原，并不引起過敏反應(yīng)，只有當(dāng)其與蛋白或多肽等大分子載體結(jié)合成多價(jià)抗原時(shí)才有抗原性。但由于頭孢菌素本身能夠聚合成類高分子的雜質(zhì)，也可引起過敏?！纛^孢菌素則不同于青霉素，它不能形成類似于青霉噻唑基那樣穩(wěn)定的頭孢噻唑基，頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生任何交叉過敏反應(yīng)。第三十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)◆過敏反應(yīng)可分速發(fā)型和遲發(fā)型，速發(fā)型多發(fā)生在用藥后5~30min，最快1min，遲發(fā)型可發(fā)生在服藥數(shù)天后。值得注意的是，發(fā)生過敏反應(yīng)患者部分無該品過敏史，或皮試陰性，甚至曾服同種藥物未發(fā)生過敏。緩釋制劑在減少患者服用次數(shù)、提高用藥依從性同時(shí)，若為過敏者服用，可能帶來反復(fù)過敏。◆過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)為：第三十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

◆呼吸系統(tǒng)：胸悶、喉頭堵塞