基于共識的消化不良治療策略

消化不良診療策略基于共識的主要內(nèi)容1消化不良及其流行病學(xué)2功能性消化不良的病因和發(fā)病機制3功能性消化不良的診斷及評估4消化不良的治療策略5總結(jié)主要內(nèi)容1消化不良及其流行病學(xué)2功能性消化不良的病因和發(fā)病機制3功能性消化不良的診斷及評估4消化不良的治療策略5總結(jié)老年人群存在消化道生理改變與多重用藥的特點2015首部老年人功能性消化不良診治專家共識根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，基于中國人群特點定義國內(nèi)FD診治2007→2015

中國功能性消化不良專家共識意見將FGID定義為腸-腦交互失調(diào)（DisordersofGut-BrainInteraction）2006→2016

羅馬Ⅳ功能性胃腸病診斷標(biāo)準(zhǔn)①②③④消化不良相關(guān)指南與共識進展首次定義Hp相關(guān)消化不良，推薦根除策略2015Hp胃炎京都全球共識報告1.1.老年人功能性消化不良診治專家共識.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2015,34(7):698-705；2.中國功能性消化不良專家共識意見（2015，上海）；3.SuganoK,etal.Gut2015;64:1353–1367；4.Gastroenterology2016;150:1257–1261；消化不良癥狀上腹脹、惡心嘔吐、噯氣早飽餐后飽脹上腹部燒灼感上腹部疼痛消化不良的定義消化不良（dyspepsia）是指位于上腹部的一個或一組癥狀FD范疇還包括上腹部脹氣、噯氣、惡心和嘔吐

——2015中國FD專家共識意見

1.MiwaH,GhoshalUC,FockKM,eaal.JGastroenterolHepatol,2012,27(4):626-641./2.陳愛錦,王承黨,李文清，等.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2015,24(3):325-328./3.聞春生,韓文.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20(36):4643-4644.中上腹痛65.3%腹脹55.2%餐后飽脹58.2%腹部不適56.7%上腹痛68.3%上腹脹67.5%早飽35%噯氣44.2%一項多中心臨床研究，調(diào)查福建省九地市三級醫(yī)院消化內(nèi)科共1075例就診的FD患者的臨床特點2。一項回顧性分析，對120例FD患者的臨床表現(xiàn)進行統(tǒng)計3亞洲消化不良患者常見上腹部脹氣可明確診斷的器官、系統(tǒng)或代謝性疾病，消化不良癥狀可隨疾病好轉(zhuǎn)而改善。（消化性潰瘍、腫瘤、膽胰疾病、內(nèi)分泌疾病或藥物使用等）繼發(fā)性消化不良SecondaryDyspepsia傳統(tǒng)檢查手段無法明確癥狀產(chǎn)生原因的消化不良功能性消化不良FunctionalDyspepsia消化不良Dyspepsia消化不良的病原學(xué)分類Hp相關(guān)消化不良：指存在消化不良癥狀，且在Hp根除后癥狀隨之消失的患者。重疊率＞20%2,3,4重疊率1.6%-49%1部分功能性消化不良可與其它疾病重疊亞洲一項流行病學(xué)問卷調(diào)查顯示FD與GERD重疊在亞洲人群中較常見11.GhoshalUC,SinghR,ChangFY,etal.JNeurogastroenterolMotil,2011,17(3):235-244./2.姚欣,楊云生,王永華,等.中國實用內(nèi)科雜志,2008,28(5):360-362./3.楊霞,柏愚,鄒多武,等.胃腸病學(xué),2010,15(5):292-295./4.XiaoYL,PengS,TaoJ,etal.AmJGastroenterol,2010,105(12):2626-2631.腸應(yīng)激綜合征（IBS）胃食管反流病（GERD）功能性消化不良（FD）主要內(nèi)容1消化不良及其流行病學(xué)2功能性消化不良的病因和發(fā)病機制3功能性消化不良的診斷及評估4消化不良的治療策略5總結(jié)FD發(fā)病機制受多種因素影響胃十二指腸運動功能紊亂和內(nèi)臟高敏感是FD的重要病理生理機制胃十二指腸運動功能紊亂胃排空延遲胃容受性舒張功能下降內(nèi)臟高敏感對化學(xué)性刺激閾值降低對機械擴張的閾值降低胃內(nèi)局部環(huán)境影響胃酸：分泌增加或酸清楚能力下降Hp感染精神心理因素焦慮、抑郁評分增高或與腦區(qū)糖代謝有關(guān)遺傳、飲食、生活方式多個基因多態(tài)性相關(guān)目前尚不能確認惡心、餐后飽脹、早飽、體重下降等餐后疼痛、噯氣、惡心、飽脹等核心幽門螺桿菌胃炎是部分患者消化不良的原因——京都共識幽門螺桿菌感染消化不良患者如果成功根除治療后有顯著癥狀緩解，其癥狀可歸因于幽門螺桿菌胃炎。幽門螺桿菌相關(guān)性消化不良是一種特殊（疾?。嶓w。成功根除幽門螺桿菌后仍有消化不良的患者應(yīng)被認為有功能性消化不良。SuganoK,etal.Gut2015;64:1353–1367主要內(nèi)容1消化不良及其流行病學(xué)2功能性消化不良的病因和發(fā)病機制3功能性消化不良的診斷及評估4消化不良的治療5總結(jié)功能性消化不良的診斷和評估有無報警癥狀消瘦黑便貧血進行性吞咽困難發(fā)熱黃疸首次出現(xiàn)癥狀年齡>40歲上消化道惡性腫瘤家族史癥狀頻率癥狀嚴重程度心理狀態(tài)消化不良患者推薦輔助檢查對經(jīng)驗性治療無效的消化不良患者可行幽門螺桿菌的檢測初診的消化不良患者及時行胃鏡檢查大便潛血血生化血常規(guī)上腹部CTMRI寄生蟲相應(yīng)病原學(xué)檢測胃感覺運動功能檢測結(jié)腸鏡上腹部超聲消化不良其它輔助檢查羅馬Ⅳ功能性胃腸病——FD診斷標(biāo)準(zhǔn)功能性消化不良B1功能性消化不良B1a餐后不適綜合征必須包括如下1項或2項，至少每周發(fā)作3次1.使人困擾的餐后飽脹（嚴重程度影響到日?；顒樱?/p>

2.使人困擾的早飽（嚴重程度影響到不能完成平常餐量的進食）通過常規(guī)的檢查（包括上消化道內(nèi)鏡檢查）無法將這些癥狀歸因于器質(zhì)性、全身性或者代謝性疾病*診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)支持診斷的條件有

1.可伴有餐后上腹疼痛或燒心、腹脹、過度噯氣和惡心

2.嘔吐考慮其他的疾病

3.燒心不作為消化不良的癥狀，但可伴隨出現(xiàn)

4.通過排便或者排氣可以緩解的癥狀，通常不考慮為消化不良其他消化系統(tǒng)癥狀或癥候群，比如胃食管反流病和腸易激綜合征的癥狀，可重疊PDSB1b上腹疼痛綜合征必須包括如下1項，至少每周發(fā)作1次1.令人厭煩的上腹痛（嚴重到影響日?；顒樱?/p>

和/或2.令人厭煩的上腹燒灼感（嚴重到影響日?；顒樱┩ㄟ^常規(guī)的檢查（包括上消化道內(nèi)鏡檢查）無法將這些癥狀歸因于器質(zhì)性、全身性或者代謝性疾病*診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)支持診斷的條件有1.疼痛常因進餐誘發(fā)或緩解，但也可發(fā)生在空腹?fàn)顟B(tài)2.可同時存在進食后的上腹張、噯氣和惡心3.持續(xù)的嘔吐更傾向其他疾病4.燒心不作為消化不良的癥狀，但可伴隨出現(xiàn)5.疼痛不符合膽源性疼痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)6.通過排便或者排氣可以緩解的癥狀，通常不考慮為消化不良其他消化系統(tǒng)癥狀或癥候群，比如胃食管反流病和腸易激綜合征，可重疊EPS下列1項或多項使人困擾的餐后飽脹不適使人困擾的早飽感使人困擾的上腹痛使人困擾的上腹部燒灼感和無可以解釋上述癥狀的結(jié)構(gòu)性疾病的證據(jù)（包括胃鏡檢查）*必須符合B1aPDS和/或B1bEPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)**診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)胃十二指腸癥狀餐后飽脹、早飽、上腹痛、上腹燒灼、惡心、嘔吐、噯氣、反芻病史體格檢查內(nèi)鏡（活檢）報警征象？異常發(fā)現(xiàn)？繼發(fā)性消化不良未進行評估：惡心、嘔吐噯氣、反芻進行其他相應(yīng)診斷性檢查異常發(fā)現(xiàn)？癥狀緩解？癥狀緩解？未進行評估：消化不良HP可能：檢測和治療根除HP治療考慮經(jīng)驗性治療FDFD否否是否否是是否是是否是否羅馬Ⅳ功能性胃腸病——FD評估流程主要內(nèi)容1消化不良及其流行病學(xué)2功能性消化不良的病因和發(fā)病機制3功能性消化不良的診斷及評估4消化不良的治療5總結(jié)繼發(fā)性消化不良功能性消化不良消化不良消化不良的治療原則對因?qū)ΠY綜合對癥功能性消化不良餐后不適綜合征（PDS）上腹疼痛綜合征（EPS）慢性癥狀？癥狀緩解？抗抑郁藥物癥狀緩解？促動力劑抑酸治療組織病理/功能檢查/試驗性治療孟魯斯特H1/H2

受體拮抗劑聯(lián)合治療？胃底張力增高高敏十二指腸粘膜炎/滲透性止吐，促動力聯(lián)合治療5-HT1A激動劑STW-5?聯(lián)合治療？抗抑郁聯(lián)合治療？胃排空延遲是是長期治療否否否是羅馬Ⅳ功能性胃腸病——FD處理流程功能性消化不良的藥物治療META分析SaadRJ,CheyWD.AlimentPharmacolTher.2006,24(3):475-92.促動力藥臨床療效是安慰劑的2倍（82%vs41%）14RCT,n=1053Hp根除藥治療組vs安慰組（36%vs30%）13RCT,n=3186H2受體阻滯劑療效僅限于上腹痛和腹脹8RCT,n=3293質(zhì)子泵受體阻滯劑治療組vs安慰組（33%vs23%）11RCT,n=2164胃粘膜保護劑與安慰劑相比，無明顯優(yōu)勢1RCT,n=109三環(huán)類抗抑郁藥治療組vs安慰組（73%vs49%）4RCT,n=153質(zhì)子泵抑制劑治療功能性消化不良分析病理性胃食管反流EPS亞型治療劑量問題大劑量PPI治療并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量；長期大劑量PPI應(yīng)用并不能增加療效，反而增加小腸細菌過度生長等藥物副反應(yīng)風(fēng)險薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PPI對表現(xiàn)為EPS亞型的FD患者癥狀緩解療效較好2我國研究證實按羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)診斷的FD患者中31.7%存在病理性胃食管反流，PPI治療可以緩解部分病人的癥狀11.GhoshalUC,SinghR,ChangFY,etal.JNeurogastroenterolMotil,2011,17(3):235-244.2.WangWH,HuangJQ,ZhengGF,etal.ClinGastroenterolHepatol,2007,5(2):178-185,140.*PPI-質(zhì)子泵抑制劑促胃腸動力藥發(fā)展史伊托必利——多巴胺受體阻滯劑

乙酰膽堿酯酶抑制劑第四代莫沙必利——非選擇性5-HT4

受體激動劑第三代第二代第一代西沙必利——非選擇性5-HT4

受體激動劑多潘立酮——外周多巴胺受體阻滯劑甲氧氯普胺——多巴胺受體拮抗劑最新石剛,吳碩東.世界華人消化雜志,2006,14(2):189-196.促胃腸動力藥物的作用靶點中樞神經(jīng)消化道神經(jīng)叢曲美布汀鴉片受體刺激作用乙酰膽堿乙酰膽堿受體血清素5-HT4受體莫沙必利血清素5-HT4受體刺激多巴胺D2受體甲氧氯普胺，多潘立酮多巴胺D2受體拮抗膽堿脂酶抑制胃腸道平滑肌膽堿脂酶伊托必利多巴胺D2受體拮抗劑κ－鴉片受體μ－鴉片受體新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志

伊托必利治療FD，臨床療效卓越安慰劑伊托必利50mg伊托必利100mg伊托必利200mgn=523p<0.05vs.安慰劑*LDQ:LeedsDyspepsiaQuestionaire伊托必利改善LDQ評分安慰劑n=136伊托必利50mgn=127伊托必利100mgn=128伊托必利200mgn=132伊托必利癥狀顯著改善及消失患者比例均顯著高于安慰劑組p=0.01p=0.007p<0.01一項前瞻性、多中心、隨機對照雙盲研究，554例FD患者隨機分為4組，分別接受安慰劑、為力蘇?50mg、100mg及200mg口服，3次/日。療程8周。HoltmannG,etal.NEnglJMed,2006，354(8):832-840.

中國PMOS研究

伊托必利治療FD兩種亞型均有效，顯著降低FD各種癥狀評分PPS集P<0.001各癥狀嚴重程度平均分顯著降低FD各癥狀評分國內(nèi)19個中心共587例FD患者的前瞻性、多中心臨床研究，采用伊托必利50mg，tid治療，療程4周。1.SunJ,etal.ClinDrugInvestig，2011,21(12):865-875.2.Dataonfile副作用限制了促動力藥的應(yīng)用西沙必利引起Q-T間期延長導(dǎo)致心律失常，被FDA禁止使用，2000年退出歐美市場甲氧氯普胺錐體外系癥狀如肌張力改變莫沙必利與西沙必利同屬5-HT4受體激動劑，心臟疾病老年人謹慎。還應(yīng)關(guān)注藥物相互作用帶來的安全性隱憂多潘立酮血清泌乳素升高心血管不良事件2014年EMA對其限制使用嚴常開,曾繁典.甲氧氯普胺與恩丹西酮對化療或術(shù)后惡心嘔吐的療效和安全性薈萃分析.中華消化雜志,2004,24(9);544-8姬魯蘭,陳霞.多潘立酮的不良反應(yīng)及分析.山東醫(yī)藥工業(yè),2003,22(2):25-6馮振杰,王曉冬,賀玉芬.西沙比利的不良反應(yīng)及預(yù)防.中國醫(yī)院用藥評價與分析,2001,1(6):357-8陳墾,梁堅,麥海妍,等.莫沙必利治療功能性消化不良102例.醫(yī)藥導(dǎo)報,2003,22(6):394-6MushirodaT,DouyaR,TakaharaE,etal.Theinvolvementofflavin-containingmonooxygenasebutnotCYP3A4inmetabolismofitopridehydrochloride,agastroprokineticagent:comparisonwithcisaprideandmosapridecitrate.DrugMetabolismandDisposition.2000,28:1231-1237http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Domperidone-containing_medicines/human_referral_prac_000021.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f副作用限制了促動力藥物的應(yīng)用28多重用藥與藥物間的相互作用參與藥物代謝的主要肝酶CYP450中CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4參與了近90%藥物代謝。如：老年人常用心血管藥物氯吡格雷（前體，無活性）CYP450活性形式抗血小板聚集作用同時服用其它經(jīng)CYP450代謝的藥物干擾療效下降如：老年人常用糖尿病藥物羅格列酮CYP450代謝產(chǎn)物排出體外干擾血藥濃度增加不良反應(yīng)增加1.張波，等.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2012,31(2):171-174.2.羅格列酮說明書常見對P450酶活性產(chǎn)生干擾的藥物心腦血管疾病，多種降壓藥（如氨氯地平、纈沙坦等）、抗心律失常藥（如胺碘酮、美西律等）、抗血小板和抗凝類藥物（如氯吡格雷、阿司匹林、華法林等）等均可抑制P450酶活性

，其中抗心律失常藥物還可導(dǎo)致Q-T間期延長（如胺碘酮、美西律等）。降糖藥如甲苯磺丁脲、格列吡嗪等亦可抑制P450酶的活性。多種抗生素（如環(huán)丙沙星、諾氟沙星等），抗真菌藥物（如酮康唑、氟康唑等）、抗結(jié)核藥物（如利福平）及抗抑郁藥（如氟伏沙明）、巴比妥類藥物等均受P450酶活性影響。骨關(guān)節(jié)疾病等原因服用非類固醇類抗炎藥，可損傷消化道黏膜，誘發(fā)消化不良癥狀，在選擇FD治療藥物時應(yīng)選擇對消化道黏膜損傷較小的藥物。同時服用這些藥物的患者在選擇FD治療藥物時亦應(yīng)警惕藥物間相互作用的發(fā)生。在選擇FD治療藥物時應(yīng)選擇對P450酶活性影響小的藥物CYP450

vsFMO

——催化機制完全不同LeeDS,NiocheP,HambergM,RamanCS.Nature(2008)455p.363MorrisonE,KantzA,GassnerGT,SazinskyMH.Biochemistry(2013)52p.6063ClinJPharmacolToxicol2008Oct: