33 卡泊三醇在皮膚科的應(yīng)用

卡泊三醇在皮膚科的應(yīng)用卡泊三醇（calcipotriol,又稱(chēng)Calcipotriene,MC903，以下簡(jiǎn)稱(chēng)CPT）,是維生素D3體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物骨化三醇（calcitriol，1,25（OH）2D3的類(lèi)似物，分子量412.6，分子式為C27H40O3）,系1987年由丹麥利昂制藥公司合成，1991年開(kāi)始在歐洲一些國(guó)家上市用于治療尋常型銀屑病，商品名為Daivonex，在中國(guó)市場(chǎng)的商品名為達(dá)力士軟膏。近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床應(yīng)用除證明它是一種有效的外用治療銀屑病的新藥外，也已絡(luò)續(xù)有報(bào)道對(duì)其他不少皮膚病也有效，先介紹如下。臨床應(yīng)用一、 銀屑?。鹤?988年Kragballe等首次報(bào)道對(duì)27例尋常型銀屑病患者外用CPT軟膏，經(jīng)6周治療取得滿(mǎn)意的效果后，世界各國(guó)類(lèi)似的報(bào)告已屢見(jiàn)不鮮，其療效可等于或優(yōu)于中等強(qiáng)度的皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑，近年來(lái)已成為治療銀屑病的第一線(xiàn)藥物，如Ramssy等報(bào)告對(duì)98例慢性斑塊狀銀屑病外用CPT作長(zhǎng)期治療，經(jīng)12個(gè)月后評(píng)價(jià)（有26%的病人在療程中痊愈，即改用間歇治療，其他病人則一直治療到12個(gè)月），結(jié)果表明平均PAST（銀屑病面積和嚴(yán)重度評(píng)分）從療前的8.1降為療后2個(gè)月的3.90，再降為療后12個(gè)月的2.71；Highton對(duì)美國(guó)10個(gè)研究中心的247例銀屑病人用雙盲法觀察CPT的療效，經(jīng)8周治療后，用CPT組有70%的病人顯示獲三75%的改善，而外用基質(zhì)組僅19%獲同樣的改善。以上報(bào)告的結(jié)論均認(rèn)為CPT治療慢性中等度銀屑病的療效高，耐受性好。用CPT治療銀屑病甲和頭部皮損也已有報(bào)道，1994年Kokelz等用CPT外涂于銀屑病甲及甲周組織，每日2次，3個(gè)月后評(píng)估療效，結(jié)果在7例患者中有5例甲病變主觀及客觀癥狀均有改善，1例無(wú)效，1例放棄治療，故作者認(rèn)為CPT在減少甲下角化過(guò)度和伴有遠(yuǎn)端甲分離損害的效果是明顯的；對(duì)于頭皮部輕中度的銀屑病皮損，CPT溶液是一種脂溶性的藥物，臨床試用已顯示有一定的效果，Klaber等用CPT溶液（50^g/ml）來(lái)治療，結(jié)果證明也是有效的，但效果不如倍他米松17一戊酸酯（lmg/ml）溶液好，且刺激性也較后者為大。VandeKerkhof等在銀屑病新療法的綜述中指出：外用CPT治療尋常型銀屑病，對(duì)80%的病人可產(chǎn)生滿(mǎn)意的反應(yīng)，一般在治療8~12周可到達(dá)最大的改善。近年來(lái)與CPT的聯(lián)合治療是銀屑病治療的進(jìn)一步發(fā)展。Grossman等報(bào)告了在69例尋常型銀屑病的多中心研究中，病人均應(yīng)用小劑量環(huán)抱素Qmg/kg/d）聯(lián)合外用CPT，結(jié)果在聯(lián)合用藥組中有50%的病人顯示皮損改善超過(guò)90%，而單用小劑量環(huán)孢素者（僅外用基質(zhì)）則祗有11.8%獲得同樣的改善；Kokelj等報(bào)告對(duì)19例輕癥銀屑病病人用UVB治療，并外用CPT在一側(cè)的肘或膝部，4周后作評(píng)估，結(jié)果顯示用UVB和CPT聯(lián)合治療部的皮損改善明顯地比單用UVB治療為好，17/19例（89%）比單用UVB部更有效。此外，還有用CPT和MTX、CPT和阿維A酯、CPT和抗生素、CPT和PUVA及CPT和外用皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合治療（加強(qiáng)抗炎、收縮毛細(xì)血管、消紅斑、止癢、并減少局部刺激）的報(bào)告，均有增強(qiáng)療效或使起效加快的作用；另外，用封包治療也能增強(qiáng)CPT治療銀屑病的療效?？傊?，CPT的成功應(yīng)用已被視為銀屑病治療學(xué)上的重大突破。鑒于在應(yīng)用CPT治愈銀屑病皮損后如停止治療，則銀屑病可逐漸復(fù)發(fā)，故一般均仍需外用CPT作間歇性的維持治療。二、 泛發(fā)性膿皰型銀屑病Berth-Joner首次報(bào)告外用CPT治療3例老年婦女的泛發(fā)性膿皰型銀屑病有效，例1，68歲，有45%皮膚受累，應(yīng)用CPT，每日2次,24小時(shí)內(nèi)膿皰完全消退，經(jīng)3周治療痊愈，共用了300gCPT；例276例，患病后前2次分別用MTX+潑尼松和阿維A酯有效，第3次發(fā)作病情重，致臥床不起，經(jīng)外用CPT后24小時(shí)膿皰迅速消退，竟0天治療（共用CPT300g）紅斑也消退；例3，81歲，30%皮膚受累，外用CPT15g/d,48小時(shí)后膿皰消退，1周后紅斑也消退。Kuigpers等也報(bào)道1例稽留性肢端皮炎患者，皮損波及整個(gè)手指和指端，在口服阿維A酸的同時(shí)，左右側(cè)指（趾）皮損分別外用CPT或軟膏基質(zhì)，結(jié)果用CPT治療側(cè)皮損的改善明顯地比用軟膏基質(zhì)為好。Emtestam等報(bào)告對(duì)1例71歲女性右足拇指Hallopeau連續(xù)性肢端皮炎，經(jīng)外用蔥林、糖皮質(zhì)激素、水楊酸、焦油及內(nèi)服秋水仙堿、SASP、阿維A酯及軟X線(xiàn)照射，無(wú)效者外用CPT每日2次，6周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，6個(gè)月后皮損基本痊愈，隨訪18個(gè)月，僅少數(shù)皮疹再發(fā)，外用CPT可使之消退。對(duì)掌跖膿皰病也有效。三、 毛發(fā)紅糠疹本病無(wú)論從臨床、組織學(xué)和治療學(xué)的觀點(diǎn)看與銀屑病均有相似之處。VandeKerkhof等報(bào)道外用CPT治療3例男性毛發(fā)紅糠疹，他們的年齡分別為12歲、51歲和81歲，病程依次為2年、37年和15年，治療的結(jié)果為：例1在1月內(nèi)獲明顯改善，2月后皮損完全消退；例2經(jīng)3周治療后明顯改善，5周后僅剩少數(shù)損害；第3例經(jīng)10個(gè)月的治療后皮損也獲明顯改善，對(duì)此例的表皮生長(zhǎng)、分化和炎癥標(biāo)記作分析顯示基底細(xì)胞上角蛋白16的表達(dá)和T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的數(shù)目減少。由于本病用維A酸治療雖對(duì)大多數(shù)病人有效，但如遇到禁忌證或產(chǎn)生副作用時(shí)，則治療困難，故CPT有望成為可供選擇的代替療法。四、 魚(yú)鱗病Lucker等（1994）首先報(bào)道了應(yīng)用雙盲、雙側(cè)對(duì)比方法外用CPT對(duì)6例先天性魚(yú)鱗病的效果，結(jié)果顯示CPT對(duì)3例層板狀魚(yú)鱗病和1例Brocq大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病有效；同年Delfino對(duì)20例性聯(lián)型魚(yú)鱗病和板層狀魚(yú)鱗?。ㄇ罢?6例、后者4例）分2組（每組10例，分別外用CPT和8%乳酸霜，療程為8周，結(jié)果顯示這兩種制劑對(duì)性聯(lián)型魚(yú)鱗病均有顯效，而對(duì)板層狀魚(yú)鱗病，則CPT比乳酸霜效果好。Kragballe等用隨機(jī)雙盲自身對(duì)照法外用CPT（最大每周120克/周）共12周治療，年齡均在12歲以上的9例尋常型魚(yú)鱗病，8例性聯(lián)型魚(yú)鱗病和10例先天性魚(yú)鱗并（包括1例表皮松解性角化過(guò)度、2例板層狀魚(yú)鱗病、2例Sg6gren-Larsson綜合征、1例卷曲線(xiàn)狀魚(yú)鱗病、2例先天性魚(yú)鱗病樣紅皮病和2例Siemens大皰性魚(yú)鱗?。?，結(jié)果尋常型魚(yú)鱗病獲輕度改善2例、中度改善2例、明顯改善5例；性聯(lián)型魚(yú)鱗病獲中度改善3例、明顯改善4例、無(wú)變化1例；先天性魚(yú)鱗病獲中度改善1例、明顯改善8例，僅1例無(wú)變化，故作者認(rèn)為CPT治療承認(rèn)各種類(lèi)型的魚(yú)鱗病為中等度有效。Lucker也用雙盲雙側(cè)對(duì)比方法外用CPT治療2例Sgogren-Larsson綜合征，療程12周，結(jié)果顯示此2例病人用CPT一側(cè)的皮損均獲改善。五、 Vorners掌跖角化癥Lucker報(bào)告用CPT軟膏治療1例38歲男性的表皮松解型（VOrner）掌跖角化癥（用尿素軟膏作自身對(duì)照），結(jié)果在1月內(nèi)治療側(cè)角化過(guò)度有減輕，觸覺(jué)明顯改善，3月后獲顯效。但Kragballe等用CPT治療20例遺傳性掌跖角化癥，療程為12周，結(jié)果未見(jiàn)效。六、 炎性線(xiàn)狀疣狀表皮痣本病往往持久，對(duì)治療抵抗，需行外科整形治療。Gatti等報(bào)告1名20歲的女性患者，出生后右手背和右2、3指背有線(xiàn)狀隆起境界清楚的紅斑鱗屑、丘疹損害，經(jīng)組織學(xué)檢查符合本病，外用過(guò)強(qiáng)效激素、煤焦油、蔥林和維A酸均無(wú)效，經(jīng)外用CPT2周后皮損紅斑明顯消退，瘙癢減輕，4周后皮損角化也大大減輕，6周后皮損幾乎完全消失，繼續(xù)治療能維持臨床改善，未發(fā)現(xiàn)任何副作用。七、 暫時(shí)性棘層松解性皮?。℅rover?。㎏eohane等報(bào)告1名50歲的男性工人，軀干、四肢瘙癢性融合性淡紅色剝脫性皮損已13個(gè)月，經(jīng)皮膚活檢證實(shí)為Grovers病，先服過(guò)土霉素、氨苯砜、阿維A酯及外用皮質(zhì)類(lèi)固醇無(wú)效，后經(jīng)住院服用潑尼松龍100mg/d皮損暫時(shí)消退，但減量后又迅速?gòu)?fù)發(fā)，故停服潑尼松龍并改用CPT和倍他米松戊酸酯（按1：4混合）軟膏外用，經(jīng)治療1個(gè)月后皮損完全消退。八、 Reiter病Kozlowska等報(bào)告1名47歲的男子，患復(fù)發(fā)性Reiter綜合征，掌跖部膿皰形成和角化過(guò)度斑，陰莖龜頭有紅色鱗屑斑和環(huán)狀龜頭炎，伴手足部關(guān)節(jié)痛，病損可由腸道感染所觸發(fā)，HLA-B27（+），經(jīng)服用多西環(huán)素200mg/d和外用CPT治療半月后皮膚和生殖器粘膜損害明顯改善。九、 慢性苔癬樣角化癥（keratosisLichenoideschronica）Grunwald等報(bào)告1例53歲男性病人，軀干部瘙癢性紫紅色苔癬樣丘疹和斑片4年，經(jīng)系統(tǒng)和局部激素、液氮、阿維A和灰黃霉素治療無(wú)效，經(jīng)用CPT每日1次共4月而獲明顯的臨床改善。十、脂溢性濕疹Kowalzick等用CPT霜和CPT溶液（50/昭和50yg/m1）治療脂溢性濕疹個(gè)5例，結(jié)果經(jīng)平均8天（3~15天）治療，分別有2例和4例獲痊愈或顯效，但在治療的頭3天內(nèi)分別有3例和1例發(fā)生皮膚刺激而停藥（主要為面部），經(jīng)隨訪2周未見(jiàn)復(fù)發(fā)。十一、硬斑病/線(xiàn)狀硬皮病Cunninghaw等報(bào)告外用0.005%CPT軟膏治療12例12?38歲的活動(dòng)性硬斑病或線(xiàn)狀硬皮病病人，方法為一日2次，封包，共3個(gè)月，這些病人以前均用過(guò)高效激素，有些還用過(guò)系統(tǒng)治療均告失敗，結(jié)果為：所有12例顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的明顯改善（包括色素沉著、引化、紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張等參數(shù)）未見(jiàn)副作用，故作者認(rèn)為本方法對(duì)局限性硬皮病是有效的，但還應(yīng)進(jìn)一步作雙盲對(duì)照試驗(yàn)以證實(shí)之，其作用機(jī)制可能與CPT可影響免疫功能和膠原合成有關(guān)。Tay（2003）也報(bào)告1例5歲女童用CPT軟膏外用治療硬斑病，方法為每日2次（夜間1次封包），經(jīng)治療3個(gè)月皮損改善（斑塊變軟，原應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所致毛細(xì)血管擴(kuò)張消失），9個(gè)月時(shí)皮損完全消失，未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。十二、淀粉樣變苔癬Khoo等報(bào)告用CPT軟膏治療16例脛前淀粉樣變苔蘚，并用0.1%倍他米松17-戊酸酯軟膏作自身對(duì)照，療期＞3個(gè)月，結(jié)果兩種藥均能減少色素沉著和皮膚粗糙（前者減少粗糙更好，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后者刺激小，價(jià)更廉）。十三、融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病Bayramgiirler等（2000）等治療1例21歲的婦女，用CPT每日2次，2月后皮損獲明顯的臨床改善，作者認(rèn)為外用CPT在安全劑量下可作為口服維生素A的替代療法。十四、結(jié)節(jié)性癢疹Wong等（2000）對(duì)10例病人用CPT和0.1%倍他米松軟膏對(duì)自身左右側(cè)皮損隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，經(jīng)8周治療后皮損數(shù)目治療組和對(duì)照組分別減少49%和18%，而結(jié)節(jié)大小減少分別為56%和25%。十五、白癜風(fēng)Parsad等對(duì)19例病人用PUVA治療，同時(shí)外用CPT和外用安慰劑作雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究（身體兩側(cè)），療期為18個(gè)月，結(jié)果13例（76）在CPT治療一側(cè)和9例（53%）在安慰劑外用一側(cè)顯示改善；1999年，他們?cè)诹硪婚_(kāi)放研究中，21例在傍晚外用CPT，并于第2天日曬10?15’，有18例參與了評(píng)估，結(jié)果有10例有明顯至完全的色素恢復(fù)，4例有中度改善4例無(wú)效，有效著大多在治療6?12周后開(kāi)始出現(xiàn)色素恢復(fù)。2004年Sarmadeng等治療8例兒童白癜風(fēng)，方法為傍晚涂藥，次晨10時(shí)曬太陽(yáng)15~20分鐘，療期6個(gè)月，結(jié)果改善率為21.18?100%不等，對(duì)暴露部位的效果比遮蓋部好，療效出現(xiàn)于療后4?9周后，作者認(rèn)為用CPT治療兒童病人較為安全。十六、其他皮膚病此外對(duì)CPT治療有效的皮病還有皮膚黑棘皮?。ɑ旌闲停?、Sgogren-Larsson綜合征、乳癌皮膚轉(zhuǎn)移、播散性淺表性光線(xiàn)性汗孔角化癥、乳頭乳暈角化過(guò)度癥、離心性環(huán)狀紅斑、Comel-Netherton病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等，已證實(shí)下列疾病用CPT無(wú)效：全禿、斑禿、尋常座瘡、Siemens大皰性魚(yú)鱗病、掌跖角化病和Darier病。作用機(jī)制其主要作用是通過(guò)與角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的核受體結(jié)合，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化即抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化；對(duì)免疫系統(tǒng)具有明顯的免疫抑制作用，通過(guò)調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（主要是前者）而影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，對(duì)IL-1和IL-6的分泌及IL誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制，還對(duì)單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2、INF-a和INF-y等淋巴因子產(chǎn)生抑制，并可選擇性地抑制IL-1對(duì)T細(xì)胞的刺激功能，從而也抑制IL-2的產(chǎn)生（IL-2是促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化的細(xì)胞因子），它還可減少CD4+T細(xì)胞向CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化；由于在單核細(xì)胞和已被激活T及B淋巴細(xì)胞也有高親和力的維生素D3受體，外用CPT后能調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞的功能，抑制花生四烯酸從中性多形核白細(xì)胞的釋放和這些細(xì)胞的游走，使表皮和真皮炎癥浸潤(rùn)減輕，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少，表明CPT有直接的抗炎作用。當(dāng)然，CPT確切的作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入的研究。劑量和副作用夕卜用CPT的濃度為0.005