33 卡泊三醇在皮膚科的應用

卡泊三醇在皮膚科的應用卡泊三醇（calcipotriol,又稱Calcipotriene,MC903，以下簡稱CPT）,是維生素D3體內活性代謝產物骨化三醇（calcitriol，1,25（OH）2D3的類似物，分子量412.6，分子式為C27H40O3）,系1987年由丹麥利昂制藥公司合成，1991年開始在歐洲一些國家上市用于治療尋常型銀屑病，商品名為Daivonex，在中國市場的商品名為達力士軟膏。近年來的實驗室研究和臨床應用除證明它是一種有效的外用治療銀屑病的新藥外，也已絡續(xù)有報道對其他不少皮膚病也有效，先介紹如下。臨床應用一、 銀屑?。鹤?988年Kragballe等首次報道對27例尋常型銀屑病患者外用CPT軟膏，經6周治療取得滿意的效果后，世界各國類似的報告已屢見不鮮，其療效可等于或優(yōu)于中等強度的皮質類固醇制劑，近年來已成為治療銀屑病的第一線藥物，如Ramssy等報告對98例慢性斑塊狀銀屑病外用CPT作長期治療，經12個月后評價（有26%的病人在療程中痊愈，即改用間歇治療，其他病人則一直治療到12個月），結果表明平均PAST（銀屑病面積和嚴重度評分）從療前的8.1降為療后2個月的3.90，再降為療后12個月的2.71；Highton對美國10個研究中心的247例銀屑病人用雙盲法觀察CPT的療效，經8周治療后，用CPT組有70%的病人顯示獲三75%的改善，而外用基質組僅19%獲同樣的改善。以上報告的結論均認為CPT治療慢性中等度銀屑病的療效高，耐受性好。用CPT治療銀屑病甲和頭部皮損也已有報道，1994年Kokelz等用CPT外涂于銀屑病甲及甲周組織，每日2次，3個月后評估療效，結果在7例患者中有5例甲病變主觀及客觀癥狀均有改善，1例無效，1例放棄治療，故作者認為CPT在減少甲下角化過度和伴有遠端甲分離損害的效果是明顯的；對于頭皮部輕中度的銀屑病皮損，CPT溶液是一種脂溶性的藥物，臨床試用已顯示有一定的效果，Klaber等用CPT溶液（50^g/ml）來治療，結果證明也是有效的，但效果不如倍他米松17一戊酸酯（lmg/ml）溶液好，且刺激性也較后者為大。VandeKerkhof等在銀屑病新療法的綜述中指出：外用CPT治療尋常型銀屑病，對80%的病人可產生滿意的反應，一般在治療8~12周可到達最大的改善。近年來與CPT的聯(lián)合治療是銀屑病治療的進一步發(fā)展。Grossman等報告了在69例尋常型銀屑病的多中心研究中，病人均應用小劑量環(huán)抱素Qmg/kg/d）聯(lián)合外用CPT，結果在聯(lián)合用藥組中有50%的病人顯示皮損改善超過90%，而單用小劑量環(huán)孢素者（僅外用基質）則祗有11.8%獲得同樣的改善；Kokelj等報告對19例輕癥銀屑病病人用UVB治療，并外用CPT在一側的肘或膝部，4周后作評估，結果顯示用UVB和CPT聯(lián)合治療部的皮損改善明顯地比單用UVB治療為好，17/19例（89%）比單用UVB部更有效。此外，還有用CPT和MTX、CPT和阿維A酯、CPT和抗生素、CPT和PUVA及CPT和外用皮質類固醇聯(lián)合治療（加強抗炎、收縮毛細血管、消紅斑、止癢、并減少局部刺激）的報告，均有增強療效或使起效加快的作用；另外，用封包治療也能增強CPT治療銀屑病的療效?？傊?，CPT的成功應用已被視為銀屑病治療學上的重大突破。鑒于在應用CPT治愈銀屑病皮損后如停止治療，則銀屑病可逐漸復發(fā)，故一般均仍需外用CPT作間歇性的維持治療。二、 泛發(fā)性膿皰型銀屑病Berth-Joner首次報告外用CPT治療3例老年婦女的泛發(fā)性膿皰型銀屑病有效，例1，68歲，有45%皮膚受累，應用CPT，每日2次,24小時內膿皰完全消退，經3周治療痊愈，共用了300gCPT；例276例，患病后前2次分別用MTX+潑尼松和阿維A酯有效，第3次發(fā)作病情重，致臥床不起，經外用CPT后24小時膿皰迅速消退，竟0天治療（共用CPT300g）紅斑也消退；例3，81歲，30%皮膚受累，外用CPT15g/d,48小時后膿皰消退，1周后紅斑也消退。Kuigpers等也報道1例稽留性肢端皮炎患者，皮損波及整個手指和指端，在口服阿維A酸的同時，左右側指（趾）皮損分別外用CPT或軟膏基質，結果用CPT治療側皮損的改善明顯地比用軟膏基質為好。Emtestam等報告對1例71歲女性右足拇指Hallopeau連續(xù)性肢端皮炎，經外用蔥林、糖皮質激素、水楊酸、焦油及內服秋水仙堿、SASP、阿維A酯及軟X線照射，無效者外用CPT每日2次，6周后癥狀明顯好轉，6個月后皮損基本痊愈，隨訪18個月，僅少數皮疹再發(fā)，外用CPT可使之消退。對掌跖膿皰病也有效。三、 毛發(fā)紅糠疹本病無論從臨床、組織學和治療學的觀點看與銀屑病均有相似之處。VandeKerkhof等報道外用CPT治療3例男性毛發(fā)紅糠疹，他們的年齡分別為12歲、51歲和81歲，病程依次為2年、37年和15年，治療的結果為：例1在1月內獲明顯改善，2月后皮損完全消退；例2經3周治療后明顯改善，5周后僅剩少數損害；第3例經10個月的治療后皮損也獲明顯改善，對此例的表皮生長、分化和炎癥標記作分析顯示基底細胞上角蛋白16的表達和T淋巴細胞、單核細胞及巨噬細胞的數目減少。由于本病用維A酸治療雖對大多數病人有效，但如遇到禁忌證或產生副作用時，則治療困難，故CPT有望成為可供選擇的代替療法。四、 魚鱗病Lucker等（1994）首先報道了應用雙盲、雙側對比方法外用CPT對6例先天性魚鱗病的效果，結果顯示CPT對3例層板狀魚鱗病和1例Brocq大皰性魚鱗病樣紅皮病有效；同年Delfino對20例性聯(lián)型魚鱗病和板層狀魚鱗病（前者16例、后者4例）分2組（每組10例，分別外用CPT和8%乳酸霜，療程為8周，結果顯示這兩種制劑對性聯(lián)型魚鱗病均有顯效，而對板層狀魚鱗病，則CPT比乳酸霜效果好。Kragballe等用隨機雙盲自身對照法外用CPT（最大每周120克/周）共12周治療，年齡均在12歲以上的9例尋常型魚鱗病，8例性聯(lián)型魚鱗病和10例先天性魚鱗并（包括1例表皮松解性角化過度、2例板層狀魚鱗病、2例Sg6gren-Larsson綜合征、1例卷曲線狀魚鱗病、2例先天性魚鱗病樣紅皮病和2例Siemens大皰性魚鱗?。Y果尋常型魚鱗病獲輕度改善2例、中度改善2例、明顯改善5例；性聯(lián)型魚鱗病獲中度改善3例、明顯改善4例、無變化1例；先天性魚鱗病獲中度改善1例、明顯改善8例，僅1例無變化，故作者認為CPT治療承認各種類型的魚鱗病為中等度有效。Lucker也用雙盲雙側對比方法外用CPT治療2例Sgogren-Larsson綜合征，療程12周，結果顯示此2例病人用CPT一側的皮損均獲改善。五、 Vorners掌跖角化癥Lucker報告用CPT軟膏治療1例38歲男性的表皮松解型（VOrner）掌跖角化癥（用尿素軟膏作自身對照），結果在1月內治療側角化過度有減輕，觸覺明顯改善，3月后獲顯效。但Kragballe等用CPT治療20例遺傳性掌跖角化癥，療程為12周，結果未見效。六、 炎性線狀疣狀表皮痣本病往往持久，對治療抵抗，需行外科整形治療。Gatti等報告1名20歲的女性患者，出生后右手背和右2、3指背有線狀隆起境界清楚的紅斑鱗屑、丘疹損害，經組織學檢查符合本病，外用過強效激素、煤焦油、蔥林和維A酸均無效，經外用CPT2周后皮損紅斑明顯消退，瘙癢減輕，4周后皮損角化也大大減輕，6周后皮損幾乎完全消失，繼續(xù)治療能維持臨床改善，未發(fā)現(xiàn)任何副作用。七、 暫時性棘層松解性皮?。℅rover?。㎏eohane等報告1名50歲的男性工人，軀干、四肢瘙癢性融合性淡紅色剝脫性皮損已13個月，經皮膚活檢證實為Grovers病，先服過土霉素、氨苯砜、阿維A酯及外用皮質類固醇無效，后經住院服用潑尼松龍100mg/d皮損暫時消退，但減量后又迅速復發(fā)，故停服潑尼松龍并改用CPT和倍他米松戊酸酯（按1：4混合）軟膏外用，經治療1個月后皮損完全消退。八、 Reiter病Kozlowska等報告1名47歲的男子，患復發(fā)性Reiter綜合征，掌跖部膿皰形成和角化過度斑，陰莖龜頭有紅色鱗屑斑和環(huán)狀龜頭炎，伴手足部關節(jié)痛，病損可由腸道感染所觸發(fā)，HLA-B27（+），經服用多西環(huán)素200mg/d和外用CPT治療半月后皮膚和生殖器粘膜損害明顯改善。九、 慢性苔癬樣角化癥（keratosisLichenoideschronica）Grunwald等報告1例53歲男性病人，軀干部瘙癢性紫紅色苔癬樣丘疹和斑片4年，經系統(tǒng)和局部激素、液氮、阿維A和灰黃霉素治療無效，經用CPT每日1次共4月而獲明顯的臨床改善。十、脂溢性濕疹Kowalzick等用CPT霜和CPT溶液（50/昭和50yg/m1）治療脂溢性濕疹個5例，結果經平均8天（3~15天）治療，分別有2例和4例獲痊愈或顯效，但在治療的頭3天內分別有3例和1例發(fā)生皮膚刺激而停藥（主要為面部），經隨訪2周未見復發(fā)。十一、硬斑病/線狀硬皮病Cunninghaw等報告外用0.005%CPT軟膏治療12例12?38歲的活動性硬斑病或線狀硬皮病病人，方法為一日2次，封包，共3個月，這些病人以前均用過高效激素，有些還用過系統(tǒng)治療均告失敗，結果為：所有12例顯示有統(tǒng)計學意義的明顯改善（包括色素沉著、引化、紅斑和毛細血管擴張等參數）未見副作用，故作者認為本方法對局限性硬皮病是有效的，但還應進一步作雙盲對照試驗以證實之，其作用機制可能與CPT可影響免疫功能和膠原合成有關。Tay（2003）也報告1例5歲女童用CPT軟膏外用治療硬斑病，方法為每日2次（夜間1次封包），經治療3個月皮損改善（斑塊變軟，原應用糖皮質激素所致毛細血管擴張消失），9個月時皮損完全消失，未見不良反應發(fā)生。十二、淀粉樣變苔癬Khoo等報告用CPT軟膏治療16例脛前淀粉樣變苔蘚，并用0.1%倍他米松17-戊酸酯軟膏作自身對照，療期＞3個月，結果兩種藥均能減少色素沉著和皮膚粗糙（前者減少粗糙更好，但無統(tǒng)計學意義，后者刺激小，價更廉）。十三、融合性網狀乳頭瘤病Bayramgiirler等（2000）等治療1例21歲的婦女，用CPT每日2次，2月后皮損獲明顯的臨床改善，作者認為外用CPT在安全劑量下可作為口服維生素A的替代療法。十四、結節(jié)性癢疹Wong等（2000）對10例病人用CPT和0.1%倍他米松軟膏對自身左右側皮損隨機、雙盲對照研究，經8周治療后皮損數目治療組和對照組分別減少49%和18%，而結節(jié)大小減少分別為56%和25%。十五、白癜風Parsad等對19例病人用PUVA治療，同時外用CPT和外用安慰劑作雙盲、隨機對照研究（身體兩側），療期為18個月，結果13例（76）在CPT治療一側和9例（53%）在安慰劑外用一側顯示改善；1999年，他們在另一開放研究中，21例在傍晚外用CPT，并于第2天日曬10?15’，有18例參與了評估，結果有10例有明顯至完全的色素恢復，4例有中度改善4例無效，有效著大多在治療6?12周后開始出現(xiàn)色素恢復。2004年Sarmadeng等治療8例兒童白癜風，方法為傍晚涂藥，次晨10時曬太陽15~20分鐘，療期6個月，結果改善率為21.18?100%不等，對暴露部位的效果比遮蓋部好，療效出現(xiàn)于療后4?9周后，作者認為用CPT治療兒童病人較為安全。十六、其他皮膚病此外對CPT治療有效的皮病還有皮膚黑棘皮?。ɑ旌闲停gogren-Larsson綜合征、乳癌皮膚轉移、播散性淺表性光線性汗孔角化癥、乳頭乳暈角化過度癥、離心性環(huán)狀紅斑、Comel-Netherton病、皮膚T細胞淋巴瘤等，已證實下列疾病用CPT無效：全禿、斑禿、尋常座瘡、Siemens大皰性魚鱗病、掌跖角化病和Darier病。作用機制其主要作用是通過與角質形成細胞內的核受體結合，調節(jié)角質形成細胞的增殖與分化即抑制細胞增殖，促進細胞分化；對免疫系統(tǒng)具有明顯的免疫抑制作用，通過調節(jié)角質形成細胞和淋巴細胞（主要是前者）而影響細胞因子的產生和釋放，對IL-1和IL-6的分泌及IL誘導的T細胞增殖產生抑制，還對單核細胞產生的IL-2、INF-a和INF-y等淋巴因子產生抑制，并可選擇性地抑制IL-1對T細胞的刺激功能，從而也抑制IL-2的產生（IL-2是促進T細胞增殖分化的細胞因子），它還可減少CD4+T細胞向CD8+T細胞轉化；由于在單核細胞和已被激活T及B淋巴細胞也有高親和力的維生素D3受體，外用CPT后能調節(jié)單核/巨噬細胞的功能，抑制花生四烯酸從中性多形核白細胞的釋放和這些細胞的游走，使表皮和真皮炎癥浸潤減輕，中性粒細胞和淋巴細胞減少，表明CPT有直接的抗炎作用。當然，CPT確切的作用機制尚有待進一步深入的研究。劑量和副作用夕卜用CPT的濃度為0.005