宮頸癌HPV疫苗的研究進(jìn)展

宮頸癌HPV疫苗的研究進(jìn)展臨床背景

宮頸癌是常見婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康及生命。全球每年約9%的女性新發(fā)癌癥病例為宮頸癌，其中80%發(fā)生于發(fā)展中國(guó)家，中國(guó)每年新發(fā)病例約13萬(wàn)例。

宮頸癌的發(fā)病因素

人乳頭瘤病毒(HPV)感染是主要原因。相關(guān)危險(xiǎn)因素：過(guò)早性生活、性生活不潔、早生育、

多產(chǎn)密產(chǎn)、吸煙、飲食因素等。宮頸癌與HPV感染宮頸癌研究表明：高危型HPV的持續(xù)、慢性感染與宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)，以HPV16/18型最常見。

HPV是環(huán)狀雙鏈DNA病毒，呈無(wú)包膜的二十面體。至今已發(fā)現(xiàn)200余種不同亞型的HPV，約54種可能感染生殖道黏膜，其中15種致癌型HPV可在宮頸癌患者中查到。HPV感染HPV分類低危型：主要引起良性病變和非腫瘤性病變，常見為濕疣樣病變，亞型為HPV6、8、11、40、42等。高危型：主要引起宮頸癌前病變和宮頸癌。亞型為16、18、31、33、51、58等。HPV感染特點(diǎn)年齡相關(guān)：各年齡階段均發(fā)，高發(fā)年齡為15~25歲。大多為一過(guò)性：通常18個(gè)月內(nèi)機(jī)體可自動(dòng)清除，高危型HPV持續(xù)感染易引起癌變。可單一亞型或多重亞型感染：在中國(guó)HPV感染主要為16、18、52、58型。HPV致病機(jī)制抑制p53和Rb（抑癌基因）的表達(dá)E2基因的斷裂缺失使E6和E7基因大量表達(dá)持續(xù)感染高危型HPV細(xì)胞周期調(diào)控紊亂，宮頸癌變發(fā)生致癌性HPV易感染宮頸管移行帶上皮HPVDNA基因整合到宿主細(xì)胞宮頸癌HPV疫苗預(yù)防性疫苗（已上市）治療性疫苗（臨床前研究）HPV疫苗的研究歷史德國(guó)楚爾·豪森（ZurHausen）最早提出HPV與宮頸癌

關(guān)系的假設(shè)于，1983年首次從宮頸癌標(biāo)本中分離出HPV

16，于1984年成功克隆出HPV16、18基因。

1981年，中國(guó)學(xué)者周健與伊恩?弗雷澤合作研發(fā)出VIP技

術(shù)，為HPV疫苗開發(fā)打開了通路。2006年6月8日預(yù)防性HPV疫苗經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。楚爾·豪森2008年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)周健博士與伊恩·弗雷澤左：伊恩·弗雷澤右：周健預(yù)防性HPV疫苗的作用機(jī)制

由于HPV的多樣性，在體外培養(yǎng)困難以及潛在的致癌性

等原因，不能采用HPV減毒疫苗或死疫苗，只能為基因

工程疫苗。預(yù)防性HPV疫苗誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗HPV衣殼蛋白L1和L2的

中和抗體，阻止病毒感染。

HPV疫苗接種對(duì)象和年齡WHO推薦首要目標(biāo)：9~12歲女孩，次要目標(biāo)：13~26歲女性。美國(guó)免疫實(shí)施咨詢委員會(huì)推薦首要目標(biāo)：11~12歲女孩。

主要在年輕女性感染HPV之前使用，感染后應(yīng)用無(wú)明

顯療效。

上市HPV疫苗

二價(jià)疫苗：Cervaix（GSK公司）“卉妍康”四價(jià)疫苗：Cardasil（Merck公司）“加衛(wèi)苗”

目前HPV疫苗在全球160余個(gè)國(guó)家上市Cervaix“卉妍康”分別含有HPV16、18的L1蛋白各20μg。

肌肉注射，6個(gè)月內(nèi)分3劑注射完畢，分別為第0、1、6

個(gè)月。

Cardasil

“加衛(wèi)苗”

含有HPV6、11、16、18的L1蛋白，含量分別為20、40、40、20μg。

肌肉注射，6個(gè)月內(nèi)分3劑注射完畢，分別為第0、2、6

個(gè)月。

HPV疫苗有效期報(bào)道顯示平均3.5~6年GSK、MERCK兩家公司均計(jì)劃在接種第三劑后隨訪14

年，以評(píng)估疫苗的有效保護(hù)時(shí)間。HPV疫苗的不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)：低血壓、頭痛、頭暈、注射部位腫痛、

關(guān)節(jié)痛、視力模糊等。

嚴(yán)重不良反應(yīng)：格林巴綜合征（急性多發(fā)性神經(jīng)根炎）

、血栓栓塞、免疫系統(tǒng)病變、昏迷甚至死亡。加衛(wèi)苗&卉妍康人類乳頭瘤病毒引起99.7%的子宮頸癌。

HPV共有120多種，當(dāng)中可分為低危型或高危型HPV，低危型HPV

可導(dǎo)致良性濕疣，高危型HPV可通過(guò)性接觸傳播至子宮頸，引起子

宮頸細(xì)胞變化，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。幸好絕大部分HPV感染都會(huì)被身體自行消減，不會(huì)演變成子宮頸癌。研究發(fā)現(xiàn)七成的子宮頸癌是由HPV16、18導(dǎo)致的。而現(xiàn)時(shí)香港衛(wèi)生署批準(zhǔn)的兩種預(yù)防子宮頸癌疫苗，能有效預(yù)防與

HPV16、18有關(guān)的子宮頸癌，資料簡(jiǎn)介如下：香港防癌會(huì)預(yù)防子宮頸癌疫苗咨詢卡加衛(wèi)苗&卉妍康香港防癌會(huì)名稱加衛(wèi)苗卉妍康可預(yù)防的HPVHPV6、11、16、18HPV16、18適合接種的人士及可預(yù)防的疾病9~45歲女士可預(yù)防子宮頸癌、癌前病變及生殖器官濕疣；9~15歲男士：可預(yù)防生殖器官濕疣10~25歲女士：可預(yù)防子宮頸癌常見副作用注射位置紅腫和痛，或有低燒、頭痛或眩暈注射位置紅腫和痛，或有低燒、頭痛或眩暈接種方式及時(shí)間手臂肌肉注射，0、2、6個(gè)月，共3針手臂肌肉注射，0、1、6個(gè)月，共3針有效期5年以上5年以上價(jià)格（只供參考）每針約港幣千余元每針約港幣千余元注意懷孕期間避免接種懷孕期間避免接種預(yù)防子宮頸癌疫苗咨詢卡預(yù)防性HPV疫苗在中國(guó)的現(xiàn)狀二價(jià)及四價(jià)疫苗針對(duì)HPV16、18、6、11，但亞洲及中國(guó)患者以16、18、31、33、52、58亞型感染為主，覆蓋面不夠。費(fèi)用：國(guó)外3劑約400美元，香港地區(qū)約3000港幣，需綜

合考慮國(guó)情。預(yù)防性和治療性HPV疫苗原理預(yù)防性HPV疫苗的作用機(jī)制治療性HPV疫苗的作用機(jī)制治療性HPV疫苗的分類載體疫苗：病毒載體、細(xì)菌載體疫苗

肽類疫苗

蛋白疫苗：嵌合蛋白、融合蛋白疫苗

DNA疫苗

細(xì)胞疫苗：