2022中國ADC藥物行業(yè)短報告

生命健康系列研究2022年中國ADC藥物行業(yè)短報告眾誠智庫出品2022.1201/ADC藥物定義及特點02/ADC藥物的發(fā)展歷程03/ADC藥物的技術(shù)演進04/ADC藥物的政策環(huán)境05/ADC藥物行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈06/ADC藥物的市場規(guī)模07/ADC藥物的研發(fā)現(xiàn)狀08/ADC藥物盤點及企業(yè)tsnADC抗體偶聯(lián)藥物定義：ADC(AntibodyDrugConjugate)藥物是通過linker將單抗和毒性藥物分子偶聯(lián)在一起，利用抗體的特異性靶向運輸藥物分子到靶組織發(fā)揮作用，降低藥物的系統(tǒng)性毒副作用，提高藥物治療窗和拓展抗體治療潛能nADC由單克隆抗體、連接子和載藥三部分構(gòu)成，ADC通過單克隆抗體特異性地結(jié)合腫瘤細胞表面高表達的靶抗原，形成ADC-抗原復(fù)合物，然后通過網(wǎng)格蛋白(clathrin)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細胞，使載藥進入腫瘤細胞發(fā)生藥力從而殺死腫瘤細胞；因此，在腫瘤治療領(lǐng)域ADC既能具有靶向的高度選擇性，又具有化療的強大殺傷力，被稱之為“魔法子彈(magicbullet)”“生物導(dǎo)彈”ADC化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機理：公開資料整理，眾誠智庫ADC藥物與其他治療方法的對比法切除腫瘤組織，減瘤見效療過程簡單經(jīng)濟負擔(dān)較輕轉(zhuǎn)移病灶無效，腫瘤病人生較低化療局部減輕腫瘤病灶，減瘤見效快，簡單，經(jīng)濟負擔(dān)輕組織，副作用明顯，患者耐選擇性，對適應(yīng)癥療效顯可口服狹窄，易產(chǎn)生耐藥性。難以蛋白相互作用異性強，可以作用于蛋白相互作小，開發(fā)成功率高抗原表達量低的患者治療效果不好，口服，不能作用于細胞內(nèi)靶點ADC藥物藥物高特異性的基礎(chǔ)上，增了對腫瘤具有更強殺傷力的細胞性小分子藥物穩(wěn)定性不足，易造成脫靶效應(yīng)五大要素重要挑戰(zhàn)關(guān)鍵功能n靶點有高特異性且不易脫落n表達密度高n具有內(nèi)化特點標細胞n低免疫原性n具有較長半衰期n核酸的抗體親和力及控制五大要素重要挑戰(zhàn)關(guān)鍵功能n靶點有高特異性且不易脫落n表達密度高n具有內(nèi)化特點標細胞n低免疫原性n具有較長半衰期n核酸的抗體親和力及控制輸毒素n高穩(wěn)定性，不在血液中脫落n降低脫靶毒性n極性和藥效n產(chǎn)品的均質(zhì)性和毒素，在細胞內(nèi)素n具有較強殺傷力n不會細胞內(nèi)降解n半衰期短殺死細胞nADC的結(jié)構(gòu)包括抗體、連接子、細胞毒素三個構(gòu)成要素。其中，抗體部分使用的是高度靶向特異性強的單抗，實現(xiàn)了對腫瘤的精準靶向；細胞毒素部分使用的是高毒性的小分子毒素，加強了腫瘤的殺傷能力n連接子-毒素化合物及偶聯(lián)方式是核心要素。ADC藥物的抗體選擇是無限的，而目前連接子、連接方式及毒素種類是有限的。不同的構(gòu)成要素、不同的偶聯(lián)方式，都會影響到ADC藥物最終的臨床效果。因此，如何進行結(jié)構(gòu)設(shè)計，就成為了ADC藥物研發(fā)的核心抗體n最優(yōu)DAR(藥物/抗體比率)值n最優(yōu)DAR(藥物/抗體比率)值n定點偶聯(lián)(新一代偶聯(lián)技術(shù))均一性，影響載式：公開資料整理，眾誠智庫“魔術(shù)概念瘤技術(shù)出現(xiàn),實現(xiàn)鼠源單克隆抗體生產(chǎn)，推動共價連接的ADC并用于動物“魔術(shù)概念瘤技術(shù)出現(xiàn),實現(xiàn)鼠源單克隆抗體生產(chǎn)，推動共價連接的ADC并用于動物實驗ADC藥物Mylotarg (輝瑞/惠氏)上市用于治療白血病ylaFDA批準上市(第3款A(yù)DC藥物)用于晚期乳腺癌ADC藥愛地希獲nADC藥物概念由來已久，最早在1900年由PaulEhrlich首次提出，但過往受限于其合成需要較高的技術(shù)門檻和長期=的脫靶、特異性抗原的發(fā)現(xiàn)等技術(shù)難題，ADC長期停留在概念階段；隨著2013年羅氏的恩美曲妥珠單抗(T-DM1)上市，標志著ADC藥物研發(fā)技術(shù)真正成熟并取得商業(yè)化成功，從2019-至今，行業(yè)進入快速爆發(fā)階段，獲批數(shù)量遠超以往頻率n2021年我國首個原創(chuàng)性ADC藥物愛地希獲NMPA批準上市,標志著中國ADC商業(yè)化元年的到來批抗鼠白細胞免人源化抗體技術(shù)Polivy、抗鼠白細胞免人源化抗體技術(shù)Polivy、早期探索階段：公開資料整理，眾誠智庫積累發(fā)展階段快速爆發(fā)階段n從藥物構(gòu)成和開發(fā)技術(shù)來看，已上市ADC藥物分為三代。從2000年上市第一代ADC代表藥物Mylotarg，到2013年上市的第二代ADC代表藥物：歷史銷量最大ADCKadcyla；再到2019年上市的第三代ADC代表藥物：被譽為“最強ADC”的Enhertun三代ADC技術(shù)在靶點、抗體、毒素、連接子、偶聯(lián)方式五個核心要素上不斷迭代升級，使得藥物治療窗口不斷擴寬，療效不斷優(yōu)化第一代ADC第二代ADC第三代ADC代表藥物targCDHEREnhertuHER三共/阿斯利康/2019)治療窗口窄中寬抗原靶抗原選擇不理想靶抗原選擇得到優(yōu)化靶向性增強新型高特異性抗原不斷被開發(fā)抗體易產(chǎn)生免疫原性反應(yīng)人源單抗免疫原性更小，特異性更高抗體技術(shù)升級、抗體親和力、特異性、殺傷力不斷提高，靶向高難度抗原的對應(yīng)抗體得以被研發(fā)連接子連接子不穩(wěn)定血液中隨機釋放不可裂解連接子腫瘤部位特異釋放，穩(wěn)定性提高可裂解連接子，具備旁觀者效應(yīng)；高親水性連接子，對疏水型毒素兼容性強，載藥量提高；特定部位釋放，血液中穩(wěn)定性高，安全性提高毒素毒性過低或過高安全性或效力差成功使用，毒素效力和安全性增強疏水性強，可透膜發(fā)揮旁觀者效應(yīng)偶聯(lián)方式隨機偶聯(lián)：偶聯(lián)方式落后，產(chǎn)品均一性差優(yōu)化后的隨機偶聯(lián)：產(chǎn)品均一性提高總體特點采用毒性更強大的小分子，克服了第一代效力不足的弱點，并對抗體進行了優(yōu)化第三代ADC的誕生主要得益于定點偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展；細胞毒性分子更有效：公開資料整理，眾誠智庫境：政策近幾年持續(xù)關(guān)注ADC藥物，行業(yè)將迎來官方技術(shù)指導(dǎo)時間發(fā)布單位相關(guān)文件主要內(nèi)容《戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)重點產(chǎn)品和服務(wù)指導(dǎo)目錄》治療惡性腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等難治性疾病以用于緊急預(yù)防和治療感染性疾病的物，免疫原性低、穩(wěn)定性號、靶向性強、暢銷、生物利用度高的基因工程蛋白質(zhì)藥物列入戰(zhàn)產(chǎn)業(yè)重點產(chǎn)品和服務(wù)指導(dǎo)目錄《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》《關(guān)于發(fā)布接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》ADC上市月《4+7城市藥品集中采購文件》《突破性治療藥物評審工作程序 (試行)》通常不晚于Ⅲ期臨床試驗開展前申請適用突破性治療藥物程序月《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》應(yīng)以為患者提供更有的治療選擇為最高目標《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》定以及支持臨床試驗和上市申請的分階段非臨床研究策略等內(nèi)容進行了闡述：公開資料整理，眾誠智庫上游中游靶點連接子化學(xué)試劑n細胞培養(yǎng)皿n工具酶n抗原抗體等藥物載體nCHO細胞系等研發(fā)設(shè)備n細胞培養(yǎng)設(shè)上游中游靶點連接子化學(xué)試劑n細胞培養(yǎng)皿n工具酶n抗原抗體等藥物載體nCHO細胞系等研發(fā)設(shè)備n細胞培養(yǎng)設(shè)備n分離純化設(shè)備等n決定成藥性n連接抗體和毒素n影響載藥量和毒素選擇n影響胞內(nèi)毒素釋放n靶向目標抗原偶聯(lián)方式毒素n控制藥物均一性n影響載藥量n殺傷靶細胞工藝優(yōu)化/藥物生產(chǎn)nCMOnCDMOADC合作模式降低行業(yè)風(fēng)險nADC藥物行業(yè)是創(chuàng)新驅(qū)動的生物藥行業(yè)，上游企業(yè)主要集中在原材料領(lǐng)域，如化學(xué)試劑、藥物載體和研發(fā)設(shè)備等。中游企業(yè)主要負責(zé)藥物研發(fā)，ADC技術(shù)專利為主要核心競爭力。ADC藥物技術(shù)主要體現(xiàn)在五個核心因素：靶點、抗體、連接子、毒素和偶聯(lián)方式n生物偶聯(lián)技術(shù)的門檻高，難度大，技術(shù)壁壘高，為保證研發(fā)效率，催生企業(yè)選擇CMO/CDMO下下游銷銷售代理商抗抗體醫(yī)醫(yī)療機構(gòu)藥店藥店源：眾誠智庫n相比于傳統(tǒng)療法，ADC綜合了抗體療法、化療和小分子抑制劑療法的主要優(yōu)勢，具有獨特的靶向能力，顯示出更好的臨床試驗結(jié)果，激發(fā)了全球開發(fā)熱情，國內(nèi)外藥企相繼布局ADC賽道，相關(guān)專利申請也屢攀新高n全球ADC藥物市場增長強勁，目前已獲批15款A(yù)DC藥物。2021年全球ADC銷售額達到55.2億美元；隨著未來獲批數(shù)量加速增長及療法優(yōu)勢，ADC藥物有著長期發(fā)展?jié)摿?，其中中國市場也將保持高速增長，到2030年將突破42.9億美元，2021-2030年復(fù)合年增長率為20%全球歷年ADC藥物專利申請數(shù)量變化(2009-2021)228221972009201020112012201320142015201620172018201920202021：醫(yī)藥魔方，眾誠智庫2016-2030年全球及中國ADC藥物市場規(guī)模(億美元)全球中國.05.76.910.742.920.42016201720182019202020212022e2025e2030en全球已知靶點的310個ADC藥物，大部分ADC藥物處于臨床早期，僅15款產(chǎn)品已上市，13個候選藥物進入臨床III期階段，而處于臨床I期、臨床前階段的藥物高達137、156款，國內(nèi)ADC藥物起步較晚，目前多處于臨床I期及之前的階段n全球ADC藥物適應(yīng)癥以實體瘤為主，并向眼病、自身免疫等領(lǐng)域延伸，主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群較多的癌種；國內(nèi)在研ADC藥物適應(yīng)癥布局與全球研發(fā)布局相似，研究方向主要集中于腫瘤領(lǐng)域，其他病癥暫無相關(guān)研發(fā)產(chǎn)品全球藥品數(shù)量(個)國內(nèi)藥品數(shù)量(個)藥物發(fā)現(xiàn)99臨床前343123申報臨床I期臨床89II期臨床III期臨床申請上市13批準上市156研究終止2研究暫停3無后續(xù)進展報道866源：眾誠智庫全球/中國在研ADC藥物適應(yīng)癥布局情況(個)全球中國196實體瘤血液瘤未知腫瘤非癌疾病血液瘤和實體瘤暫無進度ADC展，大型藥企占據(jù)著重要地位稱次獲批時間輝瑞美國MylotargGemtuzumabOzogamicin2000/05-首次獲批2010/06-撤市2017/09/01-再獲批無申報CD33白血病Seagen/武田美國/日本AdcetrisBrentuximabVedotin (維布妥昔單抗)2011/8/19批準上市CD30霍奇金淋巴瘤羅氏/ImmunoGen美國KadcylaTrastuzumabEmtansine (恩美曲妥珠單抗)2013/2/22批準上市HER2乳腺癌輝瑞美國BesponsaInotuzumabOzogamicin2017/6/28批準上市CD22白血病阿斯利康英國LumoxitiMoxetumomabpasudotox(帕西妥莫單抗)2018/9/13無申報CD22白血病羅氏(基因泰克)美國/瑞士PolivyPolatuzumabVedotin (維博妥珠單抗)2019/6/10申請上市CD79b淋巴瘤Seagen/安斯泰來美國/日本PadcevEnfortumabVedotin2019/12/18III期臨床Nectin-4尿路上皮癌第一三共/阿斯利康日本/英國EnhertuTrastuzumabDeruxtecan2019/12/10申請上市HER2乳腺癌Immunomedics吉利德美國TrodelvySacituzumabGovitecan2020/4/22申請上市TROP-2乳腺癌GSK(葛蘭素史克)英國BlenrepBelantamabMafodotin2020/8/52022/11/22撤市III期臨床BCMA多發(fā)性骨髓瘤RakuteMedical美國AkaluxCetuximabSaratolacan2020/9/25無申報EGFR頭頸癌ADCTherapeutics瑞士Zynlontaloncastuximabtesirine2021/4/23III期臨床CD19B細胞淋巴瘤榮昌生物中國愛地希維迪西妥單抗2021/6/8批準上市HER2Genmab/Seagen丹麥/美國Tivdaktisotumabvedotin-tftv2021/9/20申報臨床Tissuefactor宮頸癌ImmunoGen/華東醫(yī)藥美國/中國Elaheremirvetuximabsoravtansine2022/11/14III期臨床卵巢癌：公開資料整理，眾誠智庫庫簡介庫簡介n眾誠智庫咨詢顧問(北京)有限公司，是專注于“政府決策支撐”的國家高新技術(shù)企業(yè)，也是首家在國家“雙創(chuàng)板”掛牌的咨詢機構(gòu)(股權(quán)交易代碼：政