線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估轉(zhuǎn)內(nèi)訓(xùn)

共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為什么共線

1、廠房：車間，倉庫，廢物處理2、設(shè)備設(shè)施：空調(diào)，水，生產(chǎn)線3、人員4、維護(hù)：模具，配件，修理，設(shè)備利用率5、運(yùn)行成本6、管理成本：體系，安全1、生產(chǎn)和QA的更衣費(fèi)用，加上更衣程序的確認(rèn)和培訓(xùn)2、要求更大的區(qū)域3、醫(yī)療、健康監(jiān)控程序4、高昂的清潔成本和清潔驗(yàn)證成本

5、換線停機(jī)時(shí)間減少的成本增加的成本為什么不共線1、生產(chǎn)設(shè)計(jì)：中試，國(guó)外產(chǎn)品2、生產(chǎn)工藝不同，設(shè)備不同3、產(chǎn)能：生產(chǎn)線飽和4、生產(chǎn)計(jì)劃安排5、法規(guī)規(guī)定6、清潔驗(yàn)證考慮7、審計(jì)或內(nèi)部QA要求共線與專線的主要考慮‐‐‐交叉污染EU定義：Crosscontamination:Contaminationofamaterialorofaproductwithanothermaterialorproduct.一種物料或產(chǎn)品與另外一種物料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。中國(guó)GMP：不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。WHO:contaminationofastartingmaterial,intermediateproductorfinishedproductwithanotherstartingmaterialorproductduringproduction一種起始物料，中間產(chǎn)品或產(chǎn)品與另外一種起始物料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。RiskManagement風(fēng)險(xiǎn)管理

ICHQ9,“QualityRiskManagement”質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Riskassessmentforcross-contamination交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

–Identify,analyze,andevaluatetherisks識(shí)別，分析，評(píng)價(jià)Riskcontrolandmitigationtoacceptablelevelforcross-contamination風(fēng)險(xiǎn)控制和削減到可接受的水平

–Determinefacility,procedure,andprocesscontrolsnecessarytominimizerisksofcross-contamination要確定設(shè)施，過程和工藝控制能減少交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)

Usededicatedfacilityorareasifriskscannotbemitigatedtoacceptablelevel如果風(fēng)險(xiǎn)不能被削減到可以接受的水平，要使用專用設(shè)施或區(qū)域。第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A工藝/產(chǎn)品A中的接觸點(diǎn)以及機(jī)械轉(zhuǎn)移使污染物通過設(shè)施的轉(zhuǎn)移成為可能第二步：污染物通過機(jī)械轉(zhuǎn)移方式被傳遞污染了的工藝/產(chǎn)品B第三步：污染進(jìn)入工藝/產(chǎn)品B工藝/產(chǎn)品B中的接觸點(diǎn)以及機(jī)械轉(zhuǎn)移給交叉污染提供了機(jī)會(huì)交叉污染流程示例第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A沒有接觸點(diǎn)第二步：從工藝/產(chǎn)品A中的污染物不能通過設(shè)施被轉(zhuǎn)移工藝/產(chǎn)品B污染物沒有進(jìn)入工藝/產(chǎn)品B打斷交叉污染工藝流程沒有接觸點(diǎn)ISPE(Risk‐MaPP)指南提供了基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的來管理藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染。指南主要關(guān)注點(diǎn)在于GxP的交叉污染，也提到工業(yè)衛(wèi)生問題

指南旨在為制藥人士提供一種建立可接受限度的方法，從而用來評(píng)估交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。旨在得到安全藥品的同時(shí)允許企業(yè)控制生產(chǎn)成本。介紹了可接受每日暴漏ADE作為測(cè)量危險(xiǎn)物危害的工具。并介紹了在多產(chǎn)品共用設(shè)施上的交叉污染的四種模式。FDA對(duì)交叉污染控制的期望FDAexpectsmanufacturerstoevaluatescientificdataandimplementtheappropriatelevelofcontrolsnecessarypppytopreventthepotentialforcrosscontaminationFDA期望生產(chǎn)者能科學(xué)的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，然后執(zhí)行適當(dāng)水平的必要控制來防止?jié)撛诘慕徊嫖廴綟DAevaluatesriskmanagementplansduringGMPinspectionsFDA會(huì)在GMP檢查時(shí)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃–Thedecisiontomanufacturehighriskproductsindedicatedorsharedfacilitiesshouldbeapproachedholisticallyandfactorsconsideredshouldbedocumentedinariskmanagementplan.在專用還是共用設(shè)備上生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的決定應(yīng)全面的進(jìn)行評(píng)估。所有考慮的因素要在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中進(jìn)行記錄。–Addressesriskfrompotent/toxicchemicalcompounds注意毒性/活性化合物的風(fēng)險(xiǎn)Canbecontrolledbyunderstandingthesourcesandnatureofthepotentialadventitiousagentsorhazards能通過理解解外來物質(zhì)質(zhì)或危險(xiǎn)物物質(zhì)的來源和屬性來控控制?Involvesriskmanagement涉及到了風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理–Wherehazardsareidentified,controlsmustbemulti‐dimensional，Commensuratewithrisks危害識(shí)別后后，控制應(yīng)應(yīng)該是和風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)的的多維度的的Actionstocontrolcrosscontaminationmayinclude控制活動(dòng)包包括?Managingopportunitiesforthespreadorcarryoverofcrosscontaminants管理交叉污污染的傳播播或負(fù)載的的機(jī)會(huì)?Reducingcarryovertoacceptablelevelswherecrosscontaminationispossible如果有可能能有交叉污污染就要降降低載荷到到可接受限限度之下?Usingnewandsensitiveanalyticalmethodstomonitorandcontrolcrosscontamination,wherefeasible可能的話使使用新的或或敏感的分分析方法來監(jiān)督和和控制交叉叉污染?Usingdedicatedfacilities,areasorisolators,orothercontainmentmodeswhencrosscontaminationriskscannotbeadequatelymitigated當(dāng)交交叉叉污污染染的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)不不能能被被適適當(dāng)當(dāng)?shù)牡臏p減少少時(shí)時(shí)，，使使用用專專用用設(shè)設(shè)施施，，專專用用區(qū)區(qū)域域，，隔隔離器器或或其其他他遏遏制制方方式式。。交叉叉污污染染的的途途徑徑混淆淆是一一個(gè)個(gè)產(chǎn)產(chǎn)品品與與另另一一個(gè)個(gè)不不安安全全水水平平上上的的相相互互污污染染。殘留留在常常用用設(shè)設(shè)備備使使用用后后，，某某一一產(chǎn)產(chǎn)品品的的物物料料轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)到到下下個(gè)個(gè)產(chǎn)產(chǎn)品品中中。機(jī)械械轉(zhuǎn)移移一個(gè)個(gè)產(chǎn)產(chǎn)品品在在衣衣服服和和設(shè)設(shè)備備上上轉(zhuǎn)移移至至另一一產(chǎn)產(chǎn)品品中中空氣氣傳播播產(chǎn)品品在在空空氣氣中中沉沉降降到到另另一一個(gè)個(gè)產(chǎn)品品中混淆淆人員員錯(cuò)錯(cuò)誤誤引引起起的的，，如如：：未未嚴(yán)嚴(yán)格格執(zhí)執(zhí)行行流流程程，，標(biāo)標(biāo)簽簽信信息息不不全全，，培培訓(xùn)訓(xùn)不不到到位位等等。。殘留留換產(chǎn)產(chǎn)品品時(shí)時(shí)產(chǎn)產(chǎn)品品接接觸觸部部分分未未能能清清洗洗至至限限度度要求求，，不不合適適的的清清潔潔或或清清潔潔規(guī)程程機(jī)械械轉(zhuǎn)移移生產(chǎn)產(chǎn)人人員員的的在在不不同同工工藝藝房房間間操操作作。。空氣氣傳播播開放放的的系系統(tǒng)統(tǒng)發(fā)發(fā)生生這這類類污污染染的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)最最大大。定義義原因因風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)分分析析方方面面如何何避避免免混混淆淆“程程序序、、控控制制和和設(shè)設(shè)施施有有設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)來來避避免免混混淆淆嗎嗎？？””在評(píng)評(píng)估估是是否否可可以以避避免免混混淆淆時(shí)時(shí)要要考考慮慮的的因因素素包包括括：：1）程序序/SOP-識(shí)別別哪哪些些地地方方現(xiàn)現(xiàn)有有的的程程序序可可能能失失效效或或識(shí)識(shí)別別如如果果不不遵遵守守程程序序的的后后果果。。需需要要附加加的程程序序嗎嗎？？現(xiàn)現(xiàn)有有的的程程序序太太復(fù)復(fù)雜雜無無法法遵遵守守嗎嗎？？程程序序是是否否已已經(jīng)經(jīng)使使用用合合適適的的方方法法確確認(rèn)認(rèn)過過？？2）控制制-識(shí)別別哪哪些些地地方方現(xiàn)現(xiàn)有有的的控控制制措措施施會(huì)會(huì)失失效效。。需需要要附附加加的的控控制制措措施施嗎嗎？？3）設(shè)施施設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)-設(shè)施施布布局局能能確確保保多多工工藝藝同同時(shí)時(shí)生生產(chǎn)產(chǎn)時(shí)時(shí)沒沒有有共共用用的的工工藝藝流流程程或或區(qū)區(qū)域域嗎嗎？？如如果果沒有有，程程序序和和控控制制能能有有效效防防止止混混淆淆嗎嗎？？如果果這這些些因因素素都都可可以以令令人人滿滿意意解解決決，，那那么么使使用用多多產(chǎn)產(chǎn)品品共共線線生生產(chǎn)產(chǎn)可可能能對(duì)對(duì)于于物物料料或或產(chǎn)產(chǎn)品品的的生產(chǎn)產(chǎn)和和加加工工可可以以考考慮慮作作為為一一種種可可行行的的選選擇擇。。如如果果對(duì)對(duì)任任何何上上述述的的問問題題答答案案是是"不是是"或"不容容易易"，那那么么應(yīng)應(yīng)該該考慮慮一一些些專專用用的的做做法法。?；煜牡淖R(shí)識(shí)別別和和控控制制1.產(chǎn)品品線之之間間的的間間隙隙不不夠夠；；2.意外外使使用用了了臟臟的的設(shè)設(shè)備備；；3.取樣樣過過程程中中引引入入劣劣質(zhì)質(zhì)產(chǎn)產(chǎn)品品；4.帶入入錯(cuò)錯(cuò)誤誤的的起起始始物物料料或或輔輔料料；5.設(shè)備備和和/或物物料料的的標(biāo)標(biāo)簽簽貼貼錯(cuò)錯(cuò)；1.合理理布布局局，，人員員控控制制（（RFID）2.狀態(tài)態(tài)控控制制，，間間隔隔控控制制3.物料料、、設(shè)設(shè)備備等等的的條條形形碼碼和和閱閱讀讀4.API上鎖鎖，，PAT（NIR），，冗余余的的電電子子確確認(rèn)認(rèn)5.冗余余的的電電子子確認(rèn)認(rèn)和和人人工工檢檢查查6.物料或或產(chǎn)品品從一一個(gè)容容器轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移到到另一一個(gè)含不同同產(chǎn)品品/物料容容器的的非預(yù)預(yù)期的的轉(zhuǎn)移移。6.采用對(duì)對(duì)工藝藝唯一一的可可選擇擇的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移和共用設(shè)施施的連連接技技術(shù)；；錯(cuò)誤易易發(fā)生生，嚴(yán)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)=+殘留的的評(píng)估估和控控制1)清潔至至設(shè)定定的限限度：：-清潔工工藝的的設(shè)計(jì)計(jì)；-經(jīng)確認(rèn)認(rèn)的目目視檢檢查程程序；；-全面的的清潔潔程序序的FMEA(失效模模式和和影響響分析析)；-PAT（過程程分析析技術(shù)術(shù)）；；-在線監(jiān)監(jiān)控；；-擦拭取取樣數(shù)數(shù)據(jù)的的工序序能力力評(píng)價(jià)價(jià)；2)產(chǎn)品接接觸部部分使使用一一次性性的；；3)產(chǎn)品接接觸部部分專專用。。1）工藝藝中需需要使使用潛潛在產(chǎn)產(chǎn)品接接觸面面積大大的設(shè)設(shè)備；；2）生產(chǎn)產(chǎn)轉(zhuǎn)換換和清清潔的的頻率率；3）會(huì)導(dǎo)導(dǎo)致產(chǎn)產(chǎn)品積積累的的任何何裂縫縫或突突起部部分；；4）粗糙糙或未未拋光光的產(chǎn)產(chǎn)品接接觸表表面；；5）排污污口；；6）物料料或工工藝與與首選選的清清潔物物料（（如強(qiáng)強(qiáng)酸，，有機(jī)機(jī)溶劑劑）的的安全全兼容容性。。7）工藝藝中難難以清清洗的的粘性性或““結(jié)塊塊的””固體體；設(shè)備殘留物物評(píng)估估項(xiàng)目目包括括：降低殘殘留風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的的方法法包括：：如何評(píng)評(píng)估機(jī)機(jī)械轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移“有潛潛在的的機(jī)械械轉(zhuǎn)移移控制制控制制至預(yù)預(yù)先確確定的的安全全水平平嗎？？”在評(píng)估估機(jī)械械轉(zhuǎn)移移標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)是否否可以以滿足足時(shí)需需要考考慮的的因素素如下下：1）流程程—工藝過過程是是密閉閉的嗎嗎？物物料能能夠離離開工工藝過過程并并在廠廠房?jī)?nèi)內(nèi)通過過設(shè)備備、產(chǎn)產(chǎn)品、、中間體、、在廠廠房?jī)?nèi)內(nèi)走動(dòng)動(dòng)的供供應(yīng)商商或人人員被被轉(zhuǎn)移移嗎？？2）程序序-現(xiàn)場(chǎng)有程序序和/或控制制來使使機(jī)械械轉(zhuǎn)移移最小小化嗎嗎？如如在離離開操操作間間時(shí)更更衣?！，F(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)有程序和和/或控制制標(biāo)明明設(shè)備備在離離開操操作間間時(shí)需需要擦擦拭干干凈嗎嗎？有有避免免由腳腳或輪輪子產(chǎn)產(chǎn)生的的轉(zhuǎn)移移的方方法嗎？？3）設(shè)施施-還有其其他GxP問題可可能帶帶來風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)嗎嗎？例例如，，廠房房或在在不同同生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)壓壓差不不夠的的情況況下的人人員或或物料料的移移動(dòng)是是否是是引起起關(guān)注注的原原因？？有必必要進(jìn)進(jìn)行一一個(gè)更更詳細(xì)細(xì)的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估來來回顧顧這些問題題。4）操作標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)-設(shè)施操作作的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)對(duì)于考考慮的物物料的加加工是否否足夠？？需要專專業(yè)的知知識(shí)嗎？？在處理產(chǎn)品品前操作作和維修修人員需需要特別別的培訓(xùn)訓(xùn)嗎？密密閉性需需要通過過單獨(dú)的的工程控控制或是是使用附加的程序控制制來管理理？這些些夠了嗎嗎？如果果依賴于于工程控控制在從從一個(gè)產(chǎn)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移移另一個(gè)個(gè)產(chǎn)品是是否會(huì)引入問題？如如果考慮慮使用第第三方的的CMO這些問題題可能特特別相關(guān)關(guān)。如果這些些因素都都可以令令人滿意意地解決決，那么么使用多多產(chǎn)品共共線生產(chǎn)產(chǎn)可能對(duì)對(duì)于物料料或產(chǎn)品品的生產(chǎn)和加工工可以考考慮作為為一種可可行的選選擇。如如果對(duì)任任何上述述的問題題答案是是"不是"或"不容易"，那么應(yīng)該考考慮一些些專用的的做法。機(jī)械轉(zhuǎn)移移的削減減降低機(jī)械械轉(zhuǎn)移風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的方方法包括括：–規(guī)程控制制（更衣衣，設(shè)備備清潔））；–設(shè)備和使使用者去去除污染染的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和地點(diǎn)點(diǎn)；–密閉工藝藝；–設(shè)施控制制（適當(dāng)當(dāng)?shù)脑O(shè)備備和人員員流程，，特別是是產(chǎn)品共共用路線周圍的設(shè)設(shè)備和路線、4)在產(chǎn)品分分區(qū)內(nèi)必必須一直直戴手套套，關(guān)鍵鍵的操作作過程中中需戴雙雙層手套套，比如如連接和和斷開轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移系統(tǒng)統(tǒng)及清潔潔時(shí)。潛潛在被污污染的手手套要小小心脫掉掉并丟棄棄以預(yù)防防機(jī)械轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移；5)在指定點(diǎn)點(diǎn)使用可可以避免免交叉污污染的技技術(shù)脫去去關(guān)鍵的的更衣項(xiàng)項(xiàng)目比如如如潔凈凈服、頭頭罩、鞋鞋套和手手套。6)提供可以以保持清清潔和臟臟的設(shè)備備、人員員、物料料等分開開的流通通路線；；7)使用人流流、物流流氣鎖或或二者都都用來隔隔離工作作區(qū)；8)物理分隔隔房間來來分隔產(chǎn)產(chǎn)品和工工藝；9)使用“衛(wèi)衛(wèi)生級(jí)別別”材料料來促進(jìn)進(jìn)潛在污污染從表表面去除除；10)電話和需需要人工工啟動(dòng)的的類似裝裝置應(yīng)該該使用不不用手或或者觸摸摸屏式的的易于清清潔的裝裝置來替替換；11)在產(chǎn)品房房間或分分區(qū)和GxP區(qū)域間使使用電子子方法來來傳遞信信息和數(shù)數(shù)據(jù)。如何評(píng)估估空氣傳傳播“潛在的的空氣傳傳播能否否控制在在預(yù)定的的安全水水平內(nèi)?”評(píng)估空氣氣傳播是是否滿足足標(biāo)準(zhǔn)時(shí)時(shí)應(yīng)考慮慮的因素素包括:1）工藝–在生產(chǎn)、、轉(zhuǎn)移或或清潔期期間是否否有產(chǎn)品品暴露在在室內(nèi)環(huán)環(huán)境中？？工藝過過程是密密閉的嗎嗎，生產(chǎn)中物物料是否否有可能能泄露？？2）設(shè)施–其他的GxP問題是否否會(huì)引入入風(fēng)險(xiǎn)？？例如,對(duì)設(shè)施內(nèi)內(nèi)的人流流、物流流或不同同生產(chǎn)區(qū)域壓差不足足是否有有考慮？？是否有有物流和和人流氣氣鎖？如如有,是否足夠夠控制空空氣傳播播？有必必要進(jìn)行一個(gè)更詳細(xì)細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估來來回顧這這些問題題。如果這些些因素都都可以令令人滿意意地解決決，那么么使用多多產(chǎn)品共共線生產(chǎn)產(chǎn)可能對(duì)對(duì)于物料料或產(chǎn)品品的生產(chǎn)和加工可可以考慮慮作為一一種可行行的選擇擇。如果果對(duì)任何何上述的的問題答答案是"不是"或"不容易"，那么應(yīng)該考慮慮一些專專用的做做法?？諝鈧鞑ゲサ南鳒p減降低空氣氣傳播風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的方方法包括括：1)密閉工藝藝系統(tǒng)；；2)工程控制制以降低低工藝開開放程度度；3)采用頂送送下排的的氣流方方式確保保操作人人員和進(jìn)進(jìn)入的房房間都在在“干凈凈的區(qū)域域”，而而工藝過程在“臟的區(qū)區(qū)域”；；4)氣閘；帶帶或不帶帶正壓梯梯度的單單氣閘和和雙氣閘閘。5)人員和物物料進(jìn)出出的更衣衣/去污染；；6)使用HVAC(空調(diào)凈化化系統(tǒng))和壓差控控制使空空氣傳播播最小化化以保護(hù)護(hù)操作人人員和產(chǎn)產(chǎn)品。注意許多多技術(shù)都都與列出出來降低低機(jī)械轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移的類類似。交叉污染染的控制制的幾個(gè)個(gè)方面人的控制制物料控制設(shè)施設(shè)計(jì)工藝遏制規(guī)程控制PDE的簡(jiǎn)介PDE的計(jì)算其中:PDE=每日允許許暴露值值PermittedDailyExposure(PDE)NO