第十三章生化藥物制造工藝脂類藥物

第六節(jié)脂類藥物

一、脂類藥物概述脂類是脂肪、類脂及其衍生物的總稱。它們有一個共同的物理性質(zhì)：不溶或微溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、苯等有機溶劑，脂類化合物的這種特性，稱為脂溶性。

脂類物質(zhì)在體內(nèi)以游離或結(jié)合形式存在于組織細胞中。（一）脂類藥物的分類根據(jù)脂類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為（1）脂肪類：亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。（2）磷脂類：卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂等。（3）糖苷脂：神經(jīng)節(jié)苷脂。（4）萜式脂類：鯊烯。（5）固醇及類固醇：膽固醇、谷固醇、膽酸和膽汁酸、蟾毒配基（bufogenins）等。（6）其他：膽紅素、輔酶Qto、人工牛黃、人工熊膽等。依據(jù)脂類藥物在生物化學(xué)上的分類（1）單純脂：脂肪酸與醇類構(gòu)成的酯。如：甘油三酯（油脂）、蠟等。（2）復(fù)合脂：磷脂如甘油磷脂和神經(jīng)鞘磷脂等。（3）異戊二烯系脂：多萜類、固醇和類固醇。

（二）脂類藥物的臨床應(yīng)用脂類生化藥物種類繁多，具有多種生理、藥理效應(yīng)，臨床用途各不相同。二、脂類藥物的制備方法（一）脂類藥物的制備1、直接提取在自然界中，有些脂類藥物是以游離形式存在的。因此，可根據(jù)各自的溶解性質(zhì)，采用相應(yīng)溶劑系統(tǒng)直接抽提出粗品，再經(jīng)分離純化獲得純品。2、水解法在生物體內(nèi)有些脂類藥物與其他成分構(gòu)成復(fù)合物，含這些成分的組織需經(jīng)水解或適當(dāng)處理后再水解，然后分離純化。自然界中脂類的形態(tài)是以結(jié)合形式存在。

中性和非極性脂類以分子間力與脂類、蛋白質(zhì)結(jié)合

極性脂類以氫鍵、靜電力與蛋白質(zhì)分子結(jié)合。

脂肪酸類以酯、酰胺、糖苷等與糖分子共價結(jié)合。

疏水結(jié)合的脂類一般用非極性溶劑。

與生物膜結(jié)合的脂類用極性較強的溶劑以斷開氫鍵

共價結(jié)合的脂類用酸或堿水解?，F(xiàn)多用組合溶劑，以醇為組合溶劑的必需部分。因其可使生物組織中的脂類降解酶失活。3、化學(xué)合成或半合成法某些脂類藥物可以采用化學(xué)合成或半合成法制備。4、生物轉(zhuǎn)化法

發(fā)酵、動植物細胞培養(yǎng)及酶工程技術(shù)可統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)化法。（二）脂類藥物的分離脂類生化藥物種類較多，結(jié)構(gòu)多樣化，性質(zhì)差異甚大，通常用溶解度法及吸附分離法等來分離。1、溶解度法依據(jù)脂類藥物在不同溶劑中溶解度差異進行分離的方法，如卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，腦磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇，故腦干丙酮抽提液用于制備膽固醇，不溶物用乙醇抽提得卵磷脂，用乙醚抽提得腦磷脂，從而使3種成分得以分離。2、吸附分離法根據(jù)吸附劑對各種成分吸附力差異進行分離的方法。

經(jīng)分離后的脂類藥物中常有微量雜質(zhì)，需用適當(dāng)方法精制，常用的有結(jié)晶法、重結(jié)晶法及有機溶劑沉淀法。3、超臨界流體萃取近年來，超臨界流體萃取也已廣泛用于脂類藥物的分離純化中，超臨界流體（SCF）是指熱力學(xué)狀態(tài)處于臨界點（Pc，Tc）之上的流體。超臨界流體的黏度接近于氣體，密度接近于液體，擴散系數(shù)介于氣體和液體之間，因而SCF具有高擴散性和高溶解性。通過改變壓力或溫度來改變SCF的性質(zhì)，達到選擇性地提取各種類型的化合物的目的。

超臨界萃取都可以反復(fù)循環(huán)使用。常用作SCF的溶劑有CO2、H2O、C2H6、C3H6、NH3、甲苯等。

其中CO2是工業(yè)上最常用萃取劑。

三、重要脂類藥物的制備（一）膽酸類藥物

膽酸類藥物大多為24個碳原子構(gòu)成的膽烷酸。體內(nèi)膽酸類化合物在肝臟大都與甘氨酸或?；撬嵝纬山Y(jié)合型膽酸，總稱膽汁酸。1、膽酸（CholicAcid，簡稱CA）（1）膽酸結(jié)構(gòu)與性質(zhì)除豬屬膽汁外，膽酸存在于許多脊椎動物膽汁中，并以結(jié)合型膽汁酸形式存在。

熔點198℃；有旋光；pK為6.4；在15℃時，水中溶解度（g／L）為0.28，乙醇中為30.56，乙醚中為1.22，氯仿中為5.08，苯中為0.36，丙酮中為28.24，冰醋酸中為152.15，其鈉鹽在水中為568.9g／L。（2）工藝路線：

皂化，酸化沉淀，乙醇中結(jié)晶。用途為配制人工牛黃原料。3、熊去氧膽酸（UrsodeoxycholicAcid，UDCA）（1）UDCA結(jié)構(gòu)與性質(zhì)UDCA存在于人及多種脊椎動物膽汁中，熊膽中含量最為豐富，并以結(jié)合型膽汁酸形式存在。自70％乙醇中形成白色粉末狀結(jié)晶，味苦。熔點203℃；有旋光。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、丙酮及稀堿液；微溶于乙醚及醋酸乙酯；難溶于水及稀礦酸。UDCA來源稀少，醫(yī)藥工業(yè)上采用膽酸為原料，經(jīng)酯化、?；⒀趸?、還原、再氧化及再還原六步反應(yīng)制備。（2）反應(yīng)路線：（5）應(yīng)用UDCA具有利膽、溶膽石及改善肝功能作用。用于治療高血壓癥、急性及慢性肝炎、肝硬變、肝中毒及治療膽固醇結(jié)石癥。

2、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）魚油中的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）具有降血脂、抗血栓和抗動脈粥樣硬化等作用。自然界中，EPA和DHA廣泛存在于海洋動物中，但因海域、季節(jié)和魚或海洋生物種類的不同其含量也不同。

在藻類中，都能產(chǎn)生高含量的EPA，有的占總脂肪酸質(zhì)量的40％以上。

甲藻綱中的藻含有較高DHA。這些藻類，對含有4～5個或更多雙鍵的不飽和脂肪酸有奇特的合成能力。在恒化器中進行培養(yǎng)，大規(guī)模生產(chǎn)EPA和DHA。通過基因工程選育“工程菌或藻”來提高真菌和藻類產(chǎn)生EPA、DHA和PLJFA（多不飽和脂肪酸）有很大潛力，可以開發(fā)新的生物資源。（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)EPA和DHA在哺乳動物體內(nèi)都不能合成，是機體營養(yǎng)必需脂肪酸（EPA）。EPA和DHA與一般脂肪酸比較，最大特點是鏈長和雙鍵多，極易氧化。

我國制備魚油原料，主要是魚提取魚油。提取方法有蒸煮法、直接蒸汽法和萃取法等，原料要新鮮，方法要溫和，避免雙鍵氧化致使EPA和DHA含量降低。②魚油中EPA和DHA的制備方法

尿素法利用飽和程度不同的脂肪酸與尿素形成加合物的差異而達到分離的目的。

丙酮法根據(jù)碳鏈長度和飽和程度不同的脂肪酸混合物，在過冷的丙酮中溶解度有明顯差異來進行分離。蒸餾法根據(jù)多不飽和脂肪酸的性質(zhì)極不穩(wěn)定，沸點又較高的特點，減壓降低沸點，減少熱變性，分餾提高分離效果，可得較高濃度的EPA和DHA。（四）磷脂類藥物

磷脂類藥物中除神經(jīng)磷脂等少數(shù)成分外，其結(jié)構(gòu)中大多含甘油基團，故統(tǒng)稱為甘油磷脂。1、卵磷脂（1）卵磷脂（Lecithin）的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

卵磷脂存在于動物各組織及器官中，腦、精液、腎上腺及紅血球含量最多，卵黃中含量高達8％～10％，其在植物組織中含量甚少，唯大豆中含量甚高。

卵磷脂為白色蠟狀物質(zhì)，無熔點，有旋光性，在空氣中因不飽和脂肪酸烴鏈氧化而變色。極易溶于乙醚及乙醇，不溶于水，為兩性電解質(zhì)，pI為6.7，為較好的乳化劑。（2）生產(chǎn)工藝工藝路線：

（5）應(yīng)用臨床上用于治療嬰兒濕疹、神經(jīng)衰弱、肝炎、肝硬化及動脈粥樣硬化等。本品也可用作化學(xué)試劑。（六）人工牛黃

牛黃為病牛膽囊、膽管及肝管中結(jié)石，稱為天然牛黃。其主要成分為膽紅素、多種膽酸及膽固醇等，其次為