宮頸癌可否采用絕經(jīng)激素治療

宮頸癌可否采用絕經(jīng)激素治療絕經(jīng)是一種生命現(xiàn)象，其本質(zhì)是卵巢功能衰退，雌激素分泌枯竭，永久性月經(jīng)停止。近年來宮頸癌的發(fā)病趨于年輕化，在當(dāng)前的治療手段下，經(jīng)治的患者因手術(shù)切除卵巢或化療及放療損傷卵巢功能而出現(xiàn)人工絕經(jīng)或提前絕經(jīng)。絕經(jīng)后雌激素水平下降引發(fā)一系列的問題，如潮熱、出汗、煩躁、記憶力減退、骨質(zhì)疏松、老年癡呆、泌尿生殖道萎縮及心血管疾病等，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。絕經(jīng)激素治療（menopausehormonetherapy，MHT）是針對女性因卵巢功能衰退、性激素分泌不足所導(dǎo)致的健康問題而采取的一種臨床醫(yī)療措施，主要指對卵巢功能衰退的婦女，在有適應(yīng)證、無禁忌證的前提下，個體化給予低劑量的雌激素和（或）孕激素藥物治療。對于有子宮者需在補充雌激素的同時添加孕激素，稱為雌、孕激素治療（estrogenprogestogentherapy，EPT）。而對于無子宮者則可采用單純的雌激素治療（estrogentherapy，ET）。MHT相關(guān)“利與弊”“利”在于（A級證據(jù)）：1、緩解絕經(jīng)相關(guān)血管舒縮癥狀；2、緩解泌尿生殖道萎縮；3、預(yù)防骨質(zhì)丟失；50～59歲的女性中，冠心病的風(fēng)險顯著下降，改善生存質(zhì)量。對于“弊”的方面：1、卒中為罕見風(fēng)險級別；2、深靜脈血栓為罕見風(fēng)險級別；3、卵巢癌及肺癌為罕見或非常罕見風(fēng)險水平。4、乳腺癌的風(fēng)險主要與孕激素而非雌激素相關(guān)，而且新增的乳腺癌患者多數(shù)為在入組前已經(jīng)有應(yīng)用MHT的治療史的女性，EPT停用3～5年后乳腺癌的風(fēng)險降至基線水平。1.MHT與宮頸癌發(fā)生的相關(guān)性由于宮頸管上皮細胞內(nèi)含有雌孕激素受體，有研究發(fā)現(xiàn)外源性雌激素可以刺激雌激素受體陽性的癌細胞生長，宮頸癌術(shù)后患者使用MHT，是否會刺激腫瘤發(fā)生是困擾醫(yī)患雙方多年的難題。目前，較為肯定的觀點是宮頸癌多為鱗狀細胞癌（80%~85%），對雌激素不敏感，為非激素依賴性腫瘤，MHT不會增加宮頸鱗癌的發(fā)病危險。宮頸腺癌對雌激素較為敏感，是激素依賴性腫瘤，類似于子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)時必須同時切除雙側(cè)附件。較為肯定的觀點是聯(lián)合應(yīng)用雌孕激素不會增加宮頸腺癌的患病風(fēng)險，且對宮頸腺癌具有積極作用。但用雌激素≥5年可能增加子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險。2.宮頸癌患者術(shù)后MHT使用的安全性惡性腫瘤的治療目的不僅是通過各種手段延長患者的生存期，更為重要的是通過有效干預(yù)提高患者的生存質(zhì)量，包括MHT緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀。通過歐洲癌癥研究與治療組織的生命質(zhì)量核心量表（EORTC-C30）婦科惡性腫瘤患者生存質(zhì)量（qualityoflife，QOL）特異性量表測評發(fā)現(xiàn)，MHT可以較好地改善患者術(shù)后或放療后身體功能，有效改善自主神經(jīng)功能紊亂，提高患者生存質(zhì)量。由于生殖系統(tǒng)富含性激素受體，許多醫(yī)生在應(yīng)用激素替代治療之前都會思考一個問題，額外的激素攝入是否會引起腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。Ploch通過對120例Ⅰ、Ⅱ期宮頸鱗癌術(shù)后的患者進行跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)80例接受MHT治療組與40例對照組的5年生存率分別為80%和65%（P>0.05），腫瘤復(fù)發(fā)率分別為20%和32%（P>0.05），而MHT組患者的生存質(zhì)量明顯改善，更年期癥狀得到控制，并且長期放化療導(dǎo)致的直腸、膀胱、陰道等部位的并發(fā)癥顯著減少，這預(yù)示了MHT對于宮頸鱗癌患者應(yīng)用的安全性。隨后Lacey等通過對570例女性（124例腺癌，139例鱗癌，307例健康）多中心病例對照研究發(fā)現(xiàn)，MHT對不同病理類型的宮頸癌患者影響不盡相同。對于宮頸腺癌患者而言，應(yīng)用MHT的總相對危險度為2.1，鱗癌為0.85；其中ET的腺癌患者相對危險度為2.7，鱗癌為0.86；EPT的腺癌組相對危險度為1.1，這一結(jié)果提示，雌激素治療是宮頸腺癌的高危因素，聯(lián)用雌孕激素的安全性需要進一步的探索，而宮頸鱗癌對激素不敏感，應(yīng)用MHT安全性較高。有部分患者以放療作為主要治療方式治療宮頸癌，以期保留子宮。在整個治療過程中，子宮通常要接受45~50Gy的射線劑量，在這種劑量下多數(shù)病例的子宮內(nèi)膜能達到不可逆消融。然而,有研究表明，有些子宮內(nèi)膜組織可能在治療中幸存，并對激素治療應(yīng)答。因而，對于子宮完整保留行放射治療的患者，MHT的應(yīng)用有待商榷。事實上有部分報道已經(jīng)闡述了宮頸癌放療后新發(fā)子宮內(nèi)膜癌的案例，因而對于那些保留子宮的患者，在應(yīng)用雌激素時必須聯(lián)用孕激素。應(yīng)用MHT時一般主張采取最低有效劑量使外周血激素水平達到正常周期的卵泡水平。中國絕經(jīng)學(xué)組《絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南（2012版）》認為性激素依賴性惡性腫瘤仍是MHT的禁忌證。陳曾燕等的實驗中證實，單獨應(yīng)用雌激素可以促進宮頸腺癌HeLa細胞生長，當(dāng)聯(lián)用孕激素時，腺癌HeLa細胞增殖明顯受限，凋亡細胞數(shù)目增多，提示合理應(yīng)用孕激素對宮頸腺癌患者術(shù)后MHT有幫助。有學(xué)者對24例聯(lián)用雌孕激素的宮頸腺癌進行臨床研究，通過涂片、超聲、X線胸片等了解患者病情變化，發(fā)現(xiàn)服藥后絕經(jīng)相關(guān)癥狀緩解率達87.5%。陳曾燕的實驗和臨床研究揭示了腫瘤的復(fù)發(fā)與病理類型、臨床分期密切相關(guān)，與是否采用MHT無明顯關(guān)系。因而，EPT為宮頸腺癌治療后應(yīng)用MHT提出了新的思路。有學(xué)者認為在考慮MHT的作用時，不僅要考慮激素的暴露時間，還要考慮應(yīng)用激素的類型，Schneider等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用雌二醇和地屈孕酮有著相對更低的乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌發(fā)病風(fēng)險，由于隨訪時間相對較短，這一結(jié)果仍需小心解讀。目前尚缺乏宮頸癌患者使用MHT大樣本的隨機對照研究，較統(tǒng)一的看法是：宮頸鱗癌幸存者不是MHT治療的禁忌證，因為尚無證據(jù)證明MHT與宮頸鱗癌形成存在相關(guān)。MHT應(yīng)用不會誘導(dǎo)宮頸鱗癌及透明細胞癌的發(fā)生，也不會增加其復(fù)發(fā)率，不影響總的生存時間，并且可以緩解患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量。因而對于宮頸鱗癌及透明細胞癌術(shù)后或放療后絕經(jīng)的患者，如無MHT其他禁