藥物化學第九章第一至第三節(jié)

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥QuinoloneAntimicrobialAgents2簡介從1962年—1978年合成十多萬個化合物十多種最常用的喹諾酮類藥物其中一些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美3諾氟沙星Norfloxacin氟哌酸4結(jié)構(gòu)和化學名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）5結(jié)構(gòu)特點哌嗪基氟原子二氫吡啶酮的藥效基本結(jié)構(gòu)6發(fā)現(xiàn)-先導化合物1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸（Nalidixicacid）具新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥用合成方法比用發(fā)酵法制備抗生素的價廉7合成8理化性質(zhì)1，酸堿性2，穩(wěn)定性3，鑒別反應9酸堿性在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶pKa(HA)pKa(HB+)10穩(wěn)定性Norfloxacin在室溫下相對穩(wěn)定光照分解，可檢出分解產(chǎn)物脫羧在2mol/L鹽酸中回流50小時，可生成69％脫羧物11鑒別反應叔胺反應與丙二酸，醋酐反應顯紅棕色有機氟化物的鑒別反應12喹諾酮類藥物的作用機制1314吸收

口服吸收迅速

1~2小時，血藥濃度達峰值食物能延緩其吸收15分布

吸收后，在體內(nèi)分布較廣較好地進入泌尿生殖系統(tǒng)多數(shù)藥物能保持尿中濃度高于對多數(shù)病原微生物的最小抑制濃度（MIC）值16T1/2本類藥物的血漿T1/2較長如Norfloxacin為4小時多數(shù)藥物可以8~12小時間隔給藥17代謝

代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少代謝物結(jié)構(gòu)差別較大Norfloxacin約30%以原藥由尿排出18臨床應用治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病19毒副作用1、與金屬離子絡合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、藥物相互反應（與P450）4、其它中樞毒性（與GABA受體結(jié)合）胃腸道反應和心臟毒性與化學結(jié)構(gòu)相關20Norfloxacin的構(gòu)效關系21喹諾酮類藥物分類-化學結(jié)構(gòu)①萘啶酸類②噌啉羧酸類③吡啶并嘧啶羧酸④喹啉羧酸類22常用喹諾酮類藥物23常用喹諾酮類藥物培氟沙星Pefloxacin

洛美沙星Lomefolxacin 氟羅沙星Fleroxacin 24常用喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星左氧沙星鹽酸環(huán)丙沙星

CiprofloxacinHydrochloride化學名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate）。環(huán)丙沙星的用途Ciprofloxacin雖然抗菌譜與Norfloxacin相似，但對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度（MIC90）為0.008-2μg/ml，這顯然優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對耐-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效，這使得Ciprofloxacin在臨床上被廣泛使用。Ciprofloxacin結(jié)構(gòu)改造得到的藥物

環(huán)丙沙星的合成2,4-二氯氟苯29主要學習內(nèi)容重點藥物諾氟沙星、環(huán)丙沙星喹諾酮藥物的構(gòu)效關系第二節(jié)抗結(jié)核藥物

Tuberculostatics肺結(jié)核:pulmonarytuberculosis（簡稱TB）結(jié)核病是由結(jié)核桿菌(tuberclebacillus)引起的慢性傳染病，可累及全身多個器官，但以肺結(jié)核最為常見。本病病理特點是結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床上多呈慢性過程，少數(shù)可急起發(fā)病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。結(jié)核俗稱“癆病”，是結(jié)核桿菌侵入體內(nèi)引起的感染，是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。一年四季都可以發(fā)病，15歲到35歲的青少年是結(jié)核病的高發(fā)峰年齡。潛伏期4～8周。其中80％發(fā)生在肺部，其他部位(頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼)也可繼發(fā)感染。主要經(jīng)呼吸道傳播，傳染源是接觸排菌的肺結(jié)核患者。解放后人們的生活水平不斷提高，結(jié)核已基本控制，但近年來，隨著環(huán)境污染和艾滋病的傳播，結(jié)核病又卷土重來，發(fā)病率有所上升。

33“面色蒼白、身體消瘦、一陣陣撕心裂肺的咳嗽……”在１９世紀的小說和戲劇中不乏這樣的描寫，而造成這些人如此狀況的就是當時被稱為“白色瘟疫”的肺結(jié)核，也即“癆病”。世界衛(wèi)生組織官員指出，各國政府迫切需要加強自身的衛(wèi)生系統(tǒng)，以更為有效的遏制肺結(jié)核，尤其是抗藥肺結(jié)核的傳播。肺結(jié)核是一種傳染病，病患咳嗽或打噴嚏，能使其病菌在空氣中傳播。世界衛(wèi)生組織（WHO）的范馬蘭醫(yī)生告訴法新社，2007年單是在中國，就有了11萬2000起抗藥肺結(jié)核新病例；2008年的數(shù)據(jù)還未出爐，但看來也同2007年相去不遠。分類合成抗結(jié)核藥:異煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇?？菇Y(jié)核抗生素:鏈霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamycin）利福霉素（Rifamycins）環(huán)絲氨酸（Cycloserin）紫霉素（Viomycin）卷曲（卷須）霉素（Capreomycin）等。異煙肼Isoniazid化學名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）別名：雷米封藥物的發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸（Para-aminosalicylicAcid）對結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用。

Isoniazid是在1952年被偶然發(fā)現(xiàn)對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌的藥物。

Isoniazid腙類衍生物

與異煙肼類似的抗結(jié)核藥利福平Rifampin化學名：3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基]甲基]利福霉素（3-[[（4-methy-1-piperazinyl）imino]methyl]rifamycin）。別名：甲哌利福霉素。利福平的衍生物41第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists42簡介磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學治療的新紀元使死亡率很高的細菌性傳染疾病得到控制從發(fā)現(xiàn)、應用到作用機制學說的建立，只有短短十幾年的時間43簡介作用機制的闡明，開辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑對藥物化學的發(fā)展起重要的作用44從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥降血糖藥格列齊特氫氯噻嗪45磺胺嘧啶SulfadiazineSD46結(jié)構(gòu)和化學名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）47發(fā)現(xiàn)-百浪多息1932年Damagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息（Prontosil）可以使鼠，兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染次年報告了病例用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥4849發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)推斷Prontosil在體內(nèi)代謝成Sulfanilamide，而產(chǎn)生抗菌作用1,有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用2,無論是Prontosil還是Prontosilsoluble在體外均無效，只有在動物體內(nèi)顯效3,從服該藥病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺50發(fā)現(xiàn)-磺胺早在1908年就被合成僅作為合成偶氮染料的中間體51發(fā)現(xiàn)-磺胺的飛速發(fā)展至1946年共合成了5500余種磺胺類化合物有20余種在臨床上使用磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole）等Sulfadiazine預防和治療流行性腦炎在腦脊髓液中濃度較高52建立磺胺類藥物的作用機制磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA利用53PABA和葉酸FolicAcid為微生物生長中必要物質(zhì)構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料54FAH2合成過程和磺胺類作用機理55競爭性拮抗Bell-Roblin學說磺胺類藥物能和PABA競爭性拮抗由于結(jié)構(gòu)極為相似分子大小電荷分布56選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝人體可從食物中攝取FAH2微生物對磺胺類藥物都敏感微生物靠自身合成FAH2

（利用PABA）一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)57代謝拮抗與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成（LethalSynthesis），從而影響細胞的生長58抗代謝物的設計多采用生物電子等排原理（Bioisosterism）代謝拮抗概念已廣泛應用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設計中59理化性質(zhì)1，酸堿性2，鑒別反應60酸堿性Sulfadiazine鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出沉淀稀鹽酸、強堿中溶解pKa(HA)6.5pKb(HB+)2.061磺胺嘧啶鹽磺胺嘧啶銀具有抗菌作用和收斂作用用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染對綠膿桿菌有抑制作用磺胺嘧啶鋅用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染62磺胺類藥物的構(gòu)效關系63磺胺分類作用時間作用部位化學結(jié)構(gòu)64磺胺分類-作用時間短效磺胺磺胺異惡唑中效磺胺磺胺嘧啶長效磺胺磺胺地托辛65磺胺分類-作用部位

全身感染用磺胺磺胺甲基異惡唑腸道磺胺酞磺胺噻唑外用磺胺磺胺醋酰鈉66磺胺分類-化學結(jié)構(gòu)N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4

取代-磺胺67甲氧芐氨嘧啶Trimethoprim甲氧芐啶68結(jié)構(gòu)和化學名5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine69發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥對G+和G-具有廣泛的抑制作用70作用機制可逆性地抑制二氫葉酸還原酶

使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻影響輔酶F的形成從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制71作用機制72增效的機制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細菌代謝受到雙重阻斷從而使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，P1*P2=0.1*0.1=0.01使對細菌的耐藥性減少73增效的機制74代謝口服后幾乎可完全迅速吸收分布于全身組織和體液在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度在腦脊液的濃度可達血藥濃度的1/4~1/2可通過胎盤，和進入乳汁T1/2為8~12小時75代謝本品10~20%的藥量在肝中代謝大部分以原藥由尿中排泄76應用Trimethoprim常與S