DVT患者長(zhǎng)期抗凝治療

長(zhǎng)期抗凝治療提高DVT患者的臨床獲益

蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院李曉強(qiáng)一，DVT為何需要長(zhǎng)期抗凝治療二，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)抗凝：存在的問題三，新型口服抗凝（NOACs）:開啟抗凝新時(shí)代

一，DVT為何需要長(zhǎng)期抗凝治療？度過急性期后DVT為何仍需抗凝治療？中國DVT指南2012：

DVT不同分期患者特點(diǎn)不同2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版）李玉林，等.病理學(xué).第七版.2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南急性期（發(fā)病14天以內(nèi)）亞急性期（發(fā)病15~30天）慢性期（發(fā)?。?0天）早期（急性期和亞急性期合稱早期）血栓新鮮、易蔓延、易脫落形成肺栓塞單純抗凝不能有效清除血栓、降低PTS發(fā)生率慢性期易復(fù)發(fā)DVT相關(guān)并發(fā)癥，如血栓后綜合征治療重點(diǎn)急性期治療：清除血栓、防止血栓的蔓延、預(yù)防PE發(fā)生慢性期治療：預(yù)防VTE復(fù)發(fā)和治療PTS不同時(shí)期DVT治療要點(diǎn)1，發(fā)病機(jī)制：

DVT危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期存在，易導(dǎo)致VTE復(fù)發(fā)循環(huán)瘀滯：髂靜脈狹窄癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞血管壁損傷：心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥高凝狀態(tài)：惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療易栓癥2，臨床復(fù)發(fā)率：

度過急性期后，VTE復(fù)發(fā)率仍較高SpencerFA,etal.ArchInternMed.2008;168(4):425-30.Thefirstultrasonographicassessment,performed3monthsaftertheinitialevent,yieldednormalresultsin61patients(19.5%).Thecumulativeincidenceofnormalultrasonographicresultswas38.8%at6months,58.1%at12months,69.3%at24months,and73.8%at36months.基于人群的研究，納入新英格蘭的1691例急性VTE患者，隨訪至少1-3年對(duì)其中1142例單純DVT患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析VTE復(fù)發(fā)率(%)2，臨床復(fù)發(fā)率：

3個(gè)月抗凝治療后，VTE長(zhǎng)期累積復(fù)發(fā)和死亡率仍高前瞻性隊(duì)列研究：入選355例首發(fā)的DVT，經(jīng)3個(gè)月UFH或LMWH橋接VKA治療觀察VTE復(fù)發(fā)，PTS和死亡發(fā)生情況，隨訪時(shí)間8年17.5%24.6%30.3%累積復(fù)發(fā)率(%)年P(guān)randoniP,etal.AnnInternMed.1996;125(1):1-7VTE長(zhǎng)期死亡率隨訪時(shí)間2，臨床復(fù)發(fā)率：亞洲數(shù)據(jù)

5個(gè)月抗凝治療后，VTE復(fù)發(fā)率仍高基于人群研究，臺(tái)灣國民健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫5347例，2001-02年，VTE，平均抗凝5.2個(gè)月，統(tǒng)計(jì)VTE自然病程的復(fù)發(fā)率VTE總體復(fù)發(fā)率：5.1%/人年ThecrudeincidenceofVTEwas15.9per100000person-years,anditsrecurrenceratewas5.1%perperson-year.During11566person-yearsoffollow-up,thecumulativeratesofVTErecurrenceat6,12,24,36and47monthswere6.7%,9.4%,12.4%,13.9%,and14.4%,respectively.VTE累積復(fù)發(fā)率隨訪時(shí)間LeeC-H,etal.JThrombHaemost2010;8:1515–23研究支持延長(zhǎng)治療支持短期治療Levine1995Schulman1995Schulman1997Kearon1999Agnelli2001Pinede2001Agnelli2003Kearon2004Total薈萃分析：納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，2,994例患者，比較華法林長(zhǎng)期治療與短期治療的療效：長(zhǎng)期抗凝較短期抗凝顯著降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)PetoORand95%CIsHuttenB,PrinsM.CochraneDatabaseSystRev2006;1:CD0013673，循證證據(jù)：薈萃分析

證實(shí)：長(zhǎng)期抗凝治療的臨床獲益4，指南推薦：

中國DVT指南推薦長(zhǎng)期抗凝治療，以預(yù)防血栓復(fù)發(fā)DVT患者需長(zhǎng)期行抗凝等治療以防止血栓蔓延和（或）血栓復(fù)發(fā)2012年中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版）4，指南推薦：

ACCP9指南推薦行長(zhǎng)期抗凝治療，以預(yù)防血栓復(fù)發(fā)疾病ACCP9推薦內(nèi)容推薦級(jí)別首發(fā)發(fā)作的無原因近端DVT或PE，出血風(fēng)險(xiǎn)低?；蛑形ver3months2B無原因的VTE二次發(fā)作，出血風(fēng)險(xiǎn)低危Over3months1BVTE腫瘤患者Over3months1B2B（出血風(fēng)險(xiǎn)高危）KearonC,etal.Chest2012;141;e419S-e494S二，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)抗凝：存在的問題

治療窗窄1長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和復(fù)雜的劑量調(diào)整2與多種食物、藥物相互作用3療效不可預(yù)測(cè)患者依從性差有些地區(qū)不具備INR監(jiān)測(cè)條件4無法監(jiān)測(cè)INR，無法長(zhǎng)期使用療效易受影響，出血風(fēng)險(xiǎn)高（一）華法林：自身局限性，限制其長(zhǎng)期應(yīng)用（二）華法林治療時(shí)：INR達(dá)標(biāo)情況及其影響

1，出院時(shí)：INR不達(dá)標(biāo)率高達(dá)61.8%StevenB，etal.AdvTher(2010)27(9):623-633.INR值出院時(shí)不同INR值的患者率（%）回顧性分析：美國國家綜合醫(yī)療信息服務(wù)管理數(shù)據(jù)庫：

03、1-07、9，8380例VTE住院患者華法林治療的INR達(dá)標(biāo)情況。結(jié)果：僅38.1%的患者INR達(dá)標(biāo)，61.8%出院時(shí)INR未達(dá)標(biāo)2，隨訪期間：僅4.8%的患者INR持續(xù)達(dá)標(biāo)StevenB，etal.AdvTher(2010)27(9):623-633.患者率（%）回顧性分析：美國國家綜合醫(yī)療信息服務(wù)管理數(shù)據(jù)庫：

03、1-07、9，8380例VTE住院患者華法林治療的INR達(dá)標(biāo)情況。隨訪期間：僅4.8%的患者所有INR檢測(cè)值均達(dá)標(biāo)（INR2-3），34.2%至少1次INR檢測(cè)值>3，70%的患者至少有1次INR檢測(cè)值<23，華法林：INR不達(dá)標(biāo)，顯著增加血栓或出血風(fēng)險(xiǎn)WittDM,etal.JThrombHaemost.2010;8(4):744-9.事件發(fā)生率(%)P=0.022P=0.026回顧性、縱向隊(duì)列研究：3088例華法林治療患者，觀察12個(gè)月，每8周至少測(cè)1次INR533例INR控制穩(wěn)定（所有INR檢測(cè)均達(dá)標(biāo)），2555例不穩(wěn)定（至少一次未達(dá)標(biāo)）比較：INR穩(wěn)定與不穩(wěn)定：出血、血栓的發(fā)生率不同4，華法林治療依從性：影響其預(yù)防VTE復(fù)發(fā)療效StevenB，etal.AdvTher(2010)27(9):623-633.患者率（%）3個(gè)月內(nèi)中斷華法林治療*VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加45%*與≥3個(gè)月中斷華法林治療相比(HR=1.45,P=0.0003)回顧性分析：美國國家綜合醫(yī)療信息服務(wù)管理數(shù)據(jù)庫：

03、1-07、9，8380例VTE住院患者華法林治療的INR達(dá)標(biāo)情況。觀察隨訪1年：堅(jiān)持治療的比率和VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加45%華法林中斷治療率高達(dá)63.4%三，新型口服抗凝藥（NOACs）

開啟抗凝新時(shí)代

1，NOACs特點(diǎn)：口服、單靶點(diǎn)、直接抑制DeCaterinaR,etal.JAmCollCardiol.2012;59(16):1413-25.利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原1，NOACs特點(diǎn)：

與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，使用簡(jiǎn)便NOACs傳統(tǒng)抗凝藥物利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群華法林普通肝素低分子肝素全程單藥抗凝##無需橋接治療##無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)無需調(diào)整劑量*長(zhǎng)期治療1天1次##不誘發(fā)HIT食物/藥物相互作用少*無需根據(jù)性別、年齡、體重、輕度肝腎功能不全調(diào)整劑量#臨床中僅限于少數(shù)特殊患者長(zhǎng)期采用肝素類藥物1天1次注射治療張海英等，藥物不良反應(yīng)雜志2007年4月，Vol9,No.2CYP酶抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、胺碘酮、甲硝唑等；CYP酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、卡馬西平、利福平等阿司匹林和磺胺類藥物，及塞來昔布、羅非昔布等增強(qiáng)：葡萄柚、芒果、魚油等；減弱：富含VitK的食物（如菠菜），鱷梨、豆奶等廣譜抗生素，如頭孢哌酮、氯霉素等1，NOACs特點(diǎn)：與華法林相比，NOACs的藥物食物相互作用較少華法林2，新型口服抗凝藥物治療VTEⅢ期臨床研究達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究名稱RECOVERRECOVERIIEINSTEINDVTEINSTEINPEAMPLIFYHOKUSAIVTE入選人數(shù)254425683449483353958230給藥方案肝素橋接單藥單藥肝素橋接長(zhǎng)期治療用藥方案一日兩次一日一次一日兩次一日一次(一次服用兩片）EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;369(9):799-808.TheHokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013Aug31.[Epubaheadofprint]SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009Dec10;361(24):2342-52.FiessingerJN,etal.JAMA.2005;293(6):681-9.（1）NOACs療效：不劣于傳統(tǒng)治療SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009;361(24):2342-52.SchulmanS,etal.PresentedatAmericanSocietyofHematologyConference;2011.Abstract205.SchulmanS,etal.NEnglJMed2013;368:709-18.EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.EINSTEIN-PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-97.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;368(8):699-708.AgnelliG,etal.NEnglJMed2013;369:799-808.Hokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(15):1406-15達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究主要療效終點(diǎn)(vs

VKA)研究主要療效終點(diǎn)(vsLMWH/VKA)研究主要療效終點(diǎn)(vsLMWH/VKA)研究主要療效終點(diǎn)(vs

VKA)III期RE-COVER非劣效P<0.001EINSTEINDVT非劣效P<0.001AMPLIFY非劣效P<0.001HOKUSAI-VTE非劣效P<0.001RE-COVERⅡ非劣效P<0.0001EINSTEINPE非劣效P=0.003EINSTEINDVT/PE匯總分析非劣效P<0.0001（2）NOACs出血風(fēng)險(xiǎn)：相當(dāng)或顯著降低SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009;361(24):2342-52.SchulmanS,etal.PresentedatAmericanSocietyofHematologyConference;2011.Abstract205.SchulmanS,etal.NEnglJMed2013;368:709-18.EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.EINSTEIN-PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-97.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;368(8):699-708.AgnelliG,etal.NEnglJMed2013;369:799-808.Hokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(15):1406-15達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究大出血(vs

VKA)研究大出血(vsLMWH/VKA)研究大出血(vsLMWH/VKA)研究大出血(vs

VKA)III期RE-COVER相當(dāng)HR=0.82(0.45,1.48)EINSTEINDVT相當(dāng)HR=0.65(0.33,1.30)AMPLIFY顯著降低HR=0.31(0.17,0.55)HOKUSAI-VTE相當(dāng)HR=0.84(0.59,1.21)RE-COV