第2章 化學(xué)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇

第2章化學(xué)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇1、全合成（totalsynthesis）2、半合成（semisynthesis）3、工藝路線:一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。

一、工藝路線二、理想的藥物工藝路線化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下制備，安全無毒；設(shè)備要求不苛刻；三廢少，易于治理；操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序必須先對類似的化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作；優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線；寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗(yàn)）。三、新藥研究方法經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列目標(biāo)化合物，優(yōu)選出最佳的有效的化合物；對有開發(fā)前景的有效化合物，進(jìn)行深入的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等藥理學(xué)研究，化學(xué)穩(wěn)定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學(xué)研究。特點(diǎn)：該階段只講究速度，忽略經(jīng)濟(jì)。當(dāng)新藥在臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質(zhì)后，開始加緊生產(chǎn)研究，確定生產(chǎn)規(guī)模，確定工業(yè)化生產(chǎn)路線四、工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對象1、即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。2、專利即將到期的藥物

藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強(qiáng)的競爭力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會效益。第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)一、藥物工藝路線的設(shè)計(jì)方法藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法有類型反應(yīng)法分子對稱法追溯求源法（逆合成分析法）模擬類推法光學(xué)異構(gòu)體拆分法1.類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。適用范圍：包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。1.類型反應(yīng)法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。Friedel－Crafts反應(yīng)線路2此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts2.分子對稱法根據(jù)分子存在的對稱性，用兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)反應(yīng)合成制得。特點(diǎn)：有些分子的對稱性不明顯。例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚水合肼還原？例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘例3：抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏變不對稱分子為對稱分子（潛在對稱）例如：設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線分析：3.追溯求源法追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱逆合成分析法、倒推法。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是合成時(shí)的連接部位。逆合成分析法逆合成：

合成：TM合成子systhon合成等效劑轉(zhuǎn)化依據(jù)Grignard與作用Diels-Alden偶姻反應(yīng)例如：2-丁醇的兩種切斷轉(zhuǎn)變?nèi)缦拢豪纾簩τ谑宕嫉那袛噢D(zhuǎn)變其相應(yīng)的合成路線如下：目標(biāo)分子簡化的一般性設(shè)計(jì)（1）在不同部位將分子切斷例1：設(shè)計(jì)3,4—甲二氧苯基芐基甲酮的合成路線例2.設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線“此路可行”

在判斷分子的拆開部位時(shí)，考慮問題要全面。例如，要考慮如何減少，甚至避免可能發(fā)生的副反應(yīng)，例如用威廉森合成法合成異丙基正丁醚，這個(gè)醚可以由兩種拆分方法例如：以三個(gè)碳原子或少于三個(gè)碳原子的有機(jī)物合成路線一：路線二：路線一、路線二是否都行得通？為什么？

路線二不能用，因?yàn)樵贑N-作用下，叔鹵代烷容易發(fā)生消除反應(yīng)合成步驟：（2）在逆合成轉(zhuǎn)變中將分子切斷例如：

注意頻哪醇重排前后結(jié)構(gòu)的變化就可以解決下列化合物的合成問題，如下所示合成例如：設(shè)計(jì)CH3CHOHCH2CH2OH的合成路線（3）加入基團(tuán)幫助切斷例如：設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線合成例：設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線拆分：合成：例如：設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線在目標(biāo)分子中加入羰基，使分子活化，從而使得便于切斷合成試設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線分析：需要活化一個(gè)甲基

合成：

合成下列化合物分析：合成路線示意圖：（4）在雜原子兩側(cè)切斷例如：設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線丁烯二醇必須具有順式構(gòu)型，方可進(jìn)一步切斷合成（5）圍繞官能團(tuán)處切斷，這是分子最活躍的地方。例如：合成香精茉莉酮切斷

合成

2.幾種重要類型目標(biāo)化合物的簡化（1）β-羥基羰基化合物的拆分及α,β-不飽和羰基化合物的拆分例1：當(dāng)醛和酮縮合時(shí)，一般是醛供給羰基，而酮供給α-H，例如：產(chǎn)率低是由于醛、酮自身縮合的緣故。這樣就得到如下拆分法：合成：α-C上加上2個(gè)H，β-C上變?yōu)轸驶?/p>

β-羥基醛或酮易于脫水生成α,β-不飽和醛或酮，這種易于脫水的特性，是與β-羥基醛或酮分子中α-H原子具有活潑性，以及脫水后形成π-π共軛體系密切相關(guān)，因此對于α,β-不飽和羰基化合物可以如此切斷，切斷α,β-不飽和鍵?？捎靡韵峦ㄊ奖硎荆河秩纾海?）1,3-二羰基化合物的拆分切割位置的選擇是關(guān)鍵ab1,3-二羰基化合物的制備，通常是用克萊森（Claisen）縮合反應(yīng)。根據(jù)該縮合反應(yīng)的特點(diǎn)，可以做如下切斷。酯分子內(nèi)縮合叫狄克曼（Dieckmann）環(huán)化。ab不同酯間的縮合產(chǎn)物同樣能夠用切斷法對分子簡化，例如：a路線行不通，是因?yàn)榉蓟u化物進(jìn)行親核取代反應(yīng)，需要特殊的條件。又如，天然白屈菜酸，最初是從草本植物白屈菜中分離出來的，我們可以如下切分：其合成如下：丙酮一般不與草酸縮合，但卻可以與它的二乙酯發(fā)生克萊森縮合。（3）1,5-二羰基化合物的拆分Michael縮合，也稱Michael反應(yīng)，是合成1,5-二羰基化合物的重要反應(yīng)，是含有活潑氫化合物在α,β-不飽和羰基化合物上的共軛加成反應(yīng)，可用通式表示：例如

從縮合前后分子結(jié)構(gòu)的變化可以看出，1,5-二羰基化合物可以在兩個(gè)不同的部位切斷這樣對1,5-二羰基化合物就有通常的切斷方法了。但是，有時(shí)候兩種切斷中只有一種是可能的，例如，合成下面的物質(zhì)從拆分結(jié)果看，a路線是合理的，因?yàn)棰偎o出一個(gè)穩(wěn)定的負(fù)離子；②兩種原料都可以方便地用以前介紹過的方法制備。例如：合成5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮切斷：合成：又如合成

切斷合成合成1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯切斷合成合成下列化合物按照前面介紹的方法，此化合物似乎可以用如下切斷方式進(jìn)行合成：但是，當(dāng)使用環(huán)己酮與溴乙酸乙酯在甲醇鈉存在下作用時(shí)，會發(fā)生Darzens反應(yīng)得到α,β-環(huán)氧酸酯。這是因?yàn)殇逡宜嵋阴シ肿又笑?碳上的氫具有較環(huán)己酮α-碳上的氫更強(qiáng)的酸性，故被甲氧負(fù)離子作用成為溴乙酸乙酯負(fù)離子，它作為親核試劑進(jìn)攻環(huán)己酮上的羰基的C原子。

因此我們必須采用某些方法使得酮在起始的縮合反應(yīng)中扮演親核試劑的角色。一個(gè)有效的方法就是將其變成烯胺，實(shí)際合成路線如下：又如：切斷：合成類似γ-羥基羰基化合物拆分如：因此，我們可以再次用烯胺作為烯醇的合成子②1,6-二羰基化合物的拆分我們可以利用環(huán)己烯類化合物斷鍵成二酮進(jìn)行逆合成分析，顯然，這些化合物也將是“不合理的切斷”，然而我們可用不同的方法來回避這個(gè)問題，那就是使用一個(gè)所謂的“切斷”，而這個(gè)“切斷”實(shí)際上是把兩個(gè)羰基連接起來，可用以下通式表示這樣的反應(yīng)用臭氧或它的等價(jià)物來完成，因?yàn)榄h(huán)己烯衍生物可以用D-A反應(yīng)制得，所以我們很容易制備范圍廣泛的各類1,6-二羰基化合物。例如設(shè)計(jì)下面化合物的合成路線分析切斷：在D-A反應(yīng)中，順丁烯二酸酐是最好的試劑，合成路線如下又如：1,2-雙官能團(tuán)化合物1,2-二醇轉(zhuǎn)化依據(jù):a.通常由烯烴氧化b.對稱1,2-二醇,TM利用兩分子酮的還原偶合直接得到.偶合劑是Mg-Hg,TiCl4例試設(shè)計(jì)的合成路線分析合成例試設(shè)計(jì)的合成路線分析合成a-羥基酮轉(zhuǎn)化依據(jù):a.b.

TM利用雙分子酯的偶姻反應(yīng)(酮醇縮合)得到.例試設(shè)計(jì)的合成路線分析

3.α-羥基酸

α-羥基酸一般可利用醛、酮與氫氰酸的親核加成產(chǎn)物的水解獲得的。其逆合成思路為：例：逆合成分析：合成：例：逆合成分析：合成：抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理例1

己烯雌酚是人工合成的非甾體雌激素物質(zhì)，主要用于卵巢功能

不全或垂體功能異常引起的各種疾病。己烯雌酚分子的結(jié)構(gòu)簡式

如圖所示現(xiàn)以對甲氧基苯為原料設(shè)計(jì)己烯雌酚的合成路線（要求寫出逆合成分析過程）逆合成分析：合成路線設(shè)計(jì)杜冷?。―olantin），即鹽酸哌替啶，是一種臨床應(yīng)用的合成鎮(zhèn)痛藥，為白色結(jié)晶性粉末，味微苦，無臭。1939年由赫希斯特研發(fā)的，專門用于傷口止痛。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為下圖。試對鎮(zhèn)痛藥杜冷丁作切斷分析，并設(shè)計(jì)合成路線。例2逆合成分析：合成路線設(shè)計(jì)

合成中常常在芳環(huán)上先引入一個(gè)基團(tuán)，使某一位置或活化、或鈍化、或占據(jù)一定的位置以增加反應(yīng)的選擇性，反應(yīng)完畢后再將該基團(tuán)除去。導(dǎo)向基的引入什么是導(dǎo)向基？

為了說明問題我們不妨從具體的實(shí)例談起。例如設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線

根據(jù)我們所學(xué)的知識，我們會想到氨基，它是一個(gè)強(qiáng)的鄰、對位定位基，因此可以作如下引入如下去掉：合成：

但并非任何基團(tuán)都能在合成過程中起到導(dǎo)向基的作用，要起到這種作用必須滿足下列條件：1.容易引入；2.容易脫掉主要有三種：活化導(dǎo)向，鈍化導(dǎo)向，封閉定位導(dǎo)向?qū)蚧鶊F(tuán)1.活化導(dǎo)向例1：合成芐基丙酮

分析：若直接采用上述方法合成會得到下列化合物合成：脫除活化基團(tuán)例2：設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線

分析：合成：例3.設(shè)計(jì)合成3-叔丁基環(huán)戊烯-2-酮-1：分析：需要活化一個(gè)甲基合成：2.鈍化導(dǎo)向活化能夠?qū)?，鈍化能不能導(dǎo)向呢？例1設(shè)計(jì)對溴苯胺的合成

把-NH2轉(zhuǎn)化成-NHCOCH3,鈍化苯環(huán)，實(shí)現(xiàn)一溴代例2.從甲苯合成間溴甲苯HNO3H2SO4Fe/HCl(CH3CO)2OBr2FeH2O/HO-NaN