第三章 受體理論與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第三章受體理論與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)--------藥物對(duì)機(jī)體的作用第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式二、藥物作用的選擇性和兩重性三、藥物的不良反應(yīng)第二節(jié)藥物的作用機(jī)制的受體理論第三節(jié)藥物作用的非受體機(jī)制第四節(jié)藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系第五節(jié)影響藥物作用的因素第三章受體理論與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用的機(jī)制，作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系以及臨床適應(yīng)癥等。第一節(jié)藥物的基本作用第三章受體理論與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)一、藥物作用的性質(zhì)和方式1.藥物作用（drugactions）：是指藥物對(duì)機(jī)體組織發(fā)揮的原發(fā)作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制。2.藥物效應(yīng)（drugeffects）：是藥物原發(fā)作用所引起機(jī)體器官組織能夠被觀察、記錄、測(cè)定到的功能、代謝等的改變。二者稍有區(qū)別。如阿托品對(duì)眼的作用是阻斷M-R，而其效應(yīng)則是擴(kuò)瞳。區(qū)別什么是藥物作用？什么是藥物效應(yīng)？1.藥物的作用性質(zhì)

（1）調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機(jī)體原有生理生化功能水平。興奮(亢進(jìn))：凡能使機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng)的藥物作用稱為興奮。引起興奮的藥物為興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動(dòng)。抑制(麻痹)

：引起功能活動(dòng)減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，此類藥物稱抑制藥。

（2）抗病原微生物及寄生蟲：抑制或殺滅病原微生物和（或）寄生蟲。如抗生素、化學(xué)合成抗菌藥等。（3）抗腫瘤：用化療藥物抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。（4）補(bǔ)充不足（補(bǔ)充治療）：補(bǔ)充機(jī)體某如些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素的不足。2.藥物作用的方式按藥物作用部位分：（1）局部作用：無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。如口服硫酸鎂的導(dǎo)瀉作用。（2）全身作用（吸收作用或系統(tǒng)作用）：藥物通過吸收或注射直接進(jìn)入血管，經(jīng)血液循環(huán)而分布到機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮的作用。臨床藥物絕大多數(shù)都是吸收后顯效的，如對(duì)乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用。

3.藥物作用的概念（1）治療作用：①對(duì)因治療（治本）：針對(duì)病因治療，即消除致病因子青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。②對(duì)癥治療（治標(biāo)）：用藥物改善疾病癥狀。原則：急則治其標(biāo)，緩則治其本；應(yīng)采用標(biāo)本兼治的措施?。?）不良反應(yīng)在治療劑量下，藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，可能產(chǎn)生一些其他作用，大都是人們不希望發(fā)生的，被稱為不良反應(yīng)。藥源性疾病：是由于藥物所引起的、較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如慶大霉素（GM）引起的N性耳聾。肼屈嗪引起紅斑狼瘡。一般情況下是可預(yù)知的，但不一定是可以避免的。副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、“三致”反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性等。不良反應(yīng)有哪些？①副作用（副反應(yīng)）（sidereaction）

：

藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。如阿托品。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點(diǎn)：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免。癥狀輕微，是可逆性的功能變化。②毒性反應(yīng)（toxicreaction）

指用藥時(shí)間過長(zhǎng)、用藥劑量過大而引起的機(jī)體組織、器官以器質(zhì)性損傷為主的嚴(yán)重不良反應(yīng)稱為…。包括急性毒性和慢性毒性。特點(diǎn)：反應(yīng)比副作用大，對(duì)人體健康危害大，可預(yù)料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)。③變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction），即藥物過敏反應(yīng)：藥物（有時(shí)可能是雜質(zhì)）作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)引起生理功能障礙或組織損傷。產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)，作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時(shí)，形成抗原抗體復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。特點(diǎn)：

A.反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)；B.反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)；C.停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。D.臨床用藥前常做皮膚過敏試驗(yàn)但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)；E.僅見于少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人；F.不易預(yù)知;G.用藥理拮抗劑解救無效。④繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。二重感染：長(zhǎng)期使用四環(huán)素類等廣譜抗生素后，由于敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平衡被破壞，一些不敏感的細(xì)菌大量繁殖引起的繼發(fā)性感染稱為二重感染。⑤后遺效應(yīng)（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，但仍存留的生物效應(yīng)。如服用長(zhǎng)時(shí)間作用的巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用。抗生素后效應(yīng)：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)藥物低于最低抑菌濃度或被清除以后，細(xì)菌的生長(zhǎng)持續(xù)受到抑制。⑥致畸作用：藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而發(fā)生畸胎，稱為致畸作用。目前認(rèn)為胎兒在開始發(fā)育的最初3個(gè)月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化很快，最易受藥物影響。故除非迫切需要，一般以不用藥為宜。⑦特異質(zhì)反應(yīng)(idiocrasy)：又稱特異性反應(yīng)，是指少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物特別敏感，產(chǎn)生的作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)，該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)，大多是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。反應(yīng)程度與劑量成正比。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等藥物可發(fā)生正鐵血紅蛋白血癥，引起紫紺、溶血性貧血等。乙酰化酶缺乏者，服用異煙肼后易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合癥。假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長(zhǎng)了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。⑧藥物依賴性（drugdependence）：包括軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。按國(guó)際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

⑨停藥反應(yīng)突然停藥后，原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)。如長(zhǎng)期服用可樂定降壓，停藥次日血壓激烈回升。二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

1.藥物作用的特異性（specificity）

通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)，具有專一性，專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如ISO、AD、NA與a、β-R結(jié)合，而對(duì)其他受體影響不大。特點(diǎn)2.藥物作用的選擇性（selectivity）：

是藥物分類的依據(jù)。多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對(duì)少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對(duì)性強(qiáng)；選擇性低的藥物，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。產(chǎn)生原因：（1）藥物的化構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異；（2）機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對(duì)藥物的敏感性不一樣，如治療量的洋地黃對(duì)心臟有較高的選擇性，中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。3.藥物作用的兩重性：

治療作用與不良反應(yīng)有時(shí)根據(jù)治療目的而互換，稱為……。藥物作用的雙重性防治作用（治病）不良反應(yīng)（致?。╊A(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、致畸作用、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性、停藥反應(yīng)等小結(jié)第二節(jié)藥物作用機(jī)制受體理論一、受體的概念受體（receptor）：能夠與藥物結(jié)合產(chǎn)生相互作用，發(fā)動(dòng)細(xì)胞反應(yīng)的大分子或大分子復(fù)合物（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。備用受體：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)并不需要占領(lǐng)全部受體，多余的受體稱備用受體或儲(chǔ)備受體。

2.受點(diǎn)：受體某個(gè)部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱為受點(diǎn)。3.配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。4.靶點(diǎn)：把化合物作用的受體、離子通道等統(tǒng)稱為“靶點(diǎn)”。這些靶點(diǎn)包括受體、離子通道、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、結(jié)構(gòu)蛋白及信號(hào)蛋白等。二、受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

一種特定受體只與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而藥物-受體（D-R）復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。膀胱逼尿肌的M受體興奮，膀胱逼尿肌收縮膀胱括約肌的M受體興奮，膀胱括約肌舒張（6）高親和力：受體對(duì)其配體的高親和力應(yīng)相當(dāng)于內(nèi)源性配體的生理濃度，其表觀解離常數(shù)Ka值一般在nmol/L水平。（7）受體與藥物結(jié)合的強(qiáng)度與產(chǎn)生生物效應(yīng)的藥效強(qiáng)度相關(guān)。（8）激動(dòng)突觸前膜受體可引起反饋性作用，抑制（負(fù)反饋）或促進(jìn)（正反饋）神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，在局部調(diào)節(jié)著受體功能的平衡。（9）受體亞型：大多數(shù)情況下，同種受體具有一個(gè)以上亞型，不同亞型的分子量或分子特性各有不同。（10）受體分布：各種受體都有特定的分布部位和特殊的功能。（11）受體的分子特征：分子組成上，受體可由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞基組成，在其分子上的某些立體構(gòu)型，具有高度選擇性，能準(zhǔn)確地識(shí)別并與配體或與配體結(jié)構(gòu)相似的藥物結(jié)合。三、受體的命名、分類與受體調(diào)節(jié)1.受體的命名：①對(duì)已知內(nèi)源性配體的受體，按特異的內(nèi)源性配體命名，如多巴胺受體、乙酰膽堿受體；②在藥物研究過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)尚不知內(nèi)源性配體的受體，則以藥物名命名，如大麻素受體；③對(duì)受體及其亞型的分子結(jié)構(gòu)已了解的受體，按受體結(jié)構(gòu)類型命名，如G-蛋白偶聯(lián)受體。2.受體的分類（1）根據(jù)受體存在部位，受體分三類：1）細(xì)胞膜受體：位于細(xì)胞膜上，如腎上腺素受體、多巴胺受體，此種類最多。2）胞質(zhì)受體：位于細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體。3）胞核受體：位于細(xì)胞的胞核內(nèi)，如過氧化物酶體增值物激活受體（PPAR）2.受體的分類（2）根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下列六類：

1）離子通道受體A.配體門控離子通道受體是一組跨膜離子通道，由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成，在與化學(xué)信使如神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后發(fā)生通道的開放或關(guān)閉。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。1）離子通道受體B.電壓門控離子通道受體是一類跨膜離子通道，由靠近通道的電位差改變所激動(dòng)。這種類型的通道對(duì)神經(jīng)元的活動(dòng)特別重要，如電壓門控鈣通道等。2）G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs

）

這類受體具有七段跨膜的螺旋結(jié)構(gòu)，故也稱7次跨膜受體。

多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類的受體屬于GCRs，如AD、Ach(M)、5-HT、生物胺、激素等R。GPr分Gs、Gi，可激活A(yù)C、磷酯酶C（PLC）及調(diào)節(jié)Ca2+、K+通道。3）激酶偶聯(lián)受體

是一組主要對(duì)蛋白性介質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的膜受體。其組成為胞外配體結(jié)合域通過單一跨膜螺旋與細(xì)胞內(nèi)域連接。多數(shù)情況下，細(xì)胞內(nèi)域?yàn)槊?，如蛋白激酶或尿苷酸環(huán)化酶。這類受體主要有胰島素受體、細(xì)胞因子受體、生長(zhǎng)因子受體等。4）核激素受體這是一類發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞核內(nèi)的蛋白，能夠感受類固醇、甲狀腺素和一些其他分子。這些受體激活后與其他蛋白共同調(diào)節(jié)特殊基因的表達(dá)，控制機(jī)體的發(fā)生、內(nèi)穩(wěn)態(tài)和代謝。如視黃酸受體在介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡方面起重要作用。

3.受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。有兩種類型：（1）受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長(zhǎng)期使用激動(dòng)藥，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用腎上腺素，產(chǎn)生耐受性。（2）受體增敏(受體的上調(diào))：指長(zhǎng)期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長(zhǎng)期使用β-R拮抗藥普萘洛爾后突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素受體上調(diào)而引起反跳現(xiàn)象，誘發(fā)高血壓。

1.向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)）

（1）同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。（2）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。如β-腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)；γ-氨基丁酸（GABA）受體可受苯二氮桌調(diào)節(jié)。2.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)

四、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)多數(shù)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)需要第一信使、第二信使及第三信使的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1、第一信使：指多肽類H、N遞質(zhì)、細(xì)胞因子等，能與特異性R結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。2、第二信使：細(xì)胞外信號(hào)分子作用于細(xì)胞膜產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，它調(diào)節(jié)各種蛋白激酶和離子通道。當(dāng)R與藥物或配體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)第二信息增強(qiáng)，分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮效應(yīng)。（1）cAMP

ATPACcAMP

PDE5`-AMP、D1、H2受體激動(dòng)藥，通過Gs作用AC活化cAMP；

、D2、Ach受體激動(dòng)藥，通過Gi作用

AC抑制cAMP（2）cGMP

GTPGCcGMP

心肌抑制、血管擴(kuò)張、腸腺分泌（3）肌醇磷酯

1、H1、5-TH、M受體興奮腺體分泌，血小板聚集，神經(jīng)細(xì)胞活化，細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、分化，Ca2+釋放。（4）Ca2+

：對(duì)細(xì)胞功能有重要的調(diào)節(jié)作用。如肌肉收縮，腺體分泌，血管縮舒、心臟興奮、白細(xì)胞、血小板活化等。細(xì)胞內(nèi)Ca2+的來源：一是從胞外內(nèi)流，二是胞內(nèi)肌漿網(wǎng)的鈣池釋放。前者受膜電位、G蛋白等調(diào)控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而釋放。3、第三信使指細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，如生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子。參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖與分化、腫瘤的形成等過程。第三節(jié)藥物作用的非受體機(jī)制滲透壓作用：如甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用。脂溶作用：如全身麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。影響pH：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。結(jié)合作用：如二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒等。第四節(jié)藥物的構(gòu)效關(guān)系與藥物量效關(guān)系一、藥物的構(gòu)效關(guān)系

構(gòu)效關(guān)系是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生理活性之間的關(guān)系，是藥物化學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容之一。1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，其作用可能相似或相反，在一定結(jié)構(gòu)改變范圍內(nèi)有規(guī)律性可循。2.化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體，作用可能不同或完全相反。3.側(cè)鏈?？捎绊懰幬镒饔玫目炻?、強(qiáng)弱、暫久等。二、藥物的量效關(guān)系：

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。（一）藥物劑量

1.無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。

2.最小有效量（閾劑量）：能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或最小濃度）。最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。極量（maximumdose）

國(guó)家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量，即產(chǎn)生療效的最大治療量。5.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。6.最小中毒量：出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量。7.致死量（lethaldose）:導(dǎo)致死亡的劑量。

作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍治療量中毒量極量最小致死量（一）激動(dòng)劑與拮抗劑多數(shù)藥物與受體上的受點(diǎn)結(jié)合是通過分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。藥物與受體結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件—親和力和內(nèi)在活性。親和力：是指藥物與受體結(jié)合的能力。

2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity,效應(yīng)力）：指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。

與受體結(jié)合的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分為四種類型：1.激動(dòng)劑（興奮藥）：與受體既有高的親和力，又有高的內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)，也稱完全激動(dòng)劑。2.部分激動(dòng)藥：有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特性。3.反向激動(dòng)劑：有少數(shù)受體還存在另一種類型的配體，這類配體與受體結(jié)合后可引起受體的構(gòu)型向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，因而引起與原來激動(dòng)劑相反的生理效應(yīng)，這類配體稱做反向激動(dòng)劑。4.拮抗劑（阻滯藥）：一種配體與受體結(jié)合后本身不引起生物學(xué)效應(yīng)，但阻斷該受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的作用。拮抗劑的主要作用是阻止激動(dòng)劑激動(dòng)受體。1）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：藥物與受體有親和力但沒有內(nèi)在活性，且與激動(dòng)劑相互競(jìng)爭(zhēng)相同的受體，稱競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。激動(dòng)藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。治療學(xué)意義如下：①競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的抑制程度依賴于拮抗劑的濃度。②對(duì)一種拮抗劑的臨床反應(yīng)取決于與受體結(jié)合的激動(dòng)劑的濃度。2）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：結(jié)合到受體蛋白上與激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)不同的部位，阻止激動(dòng)劑引起受體激動(dòng)的效應(yīng)。使激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結(jié)合多是不可逆的。注：并不是所有的拮抗劑都在同一類受體上產(chǎn)生拮抗作用，例如：生理性拮抗：指的是不同受體介導(dǎo)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)通路之間的拮抗。如應(yīng)用胰島素對(duì)抗糖皮質(zhì)激素的升高血糖作用，兩者作用的受體截然不同。注：也有些拮抗可能不涉及受體。例如：化學(xué)性拮抗：魚精蛋白在生理pH時(shí)帶陽電荷，臨床上用于對(duì)抗帶陰電荷的肝素，對(duì)抗肝素的抗凝作用。這種拮抗稱為化學(xué)性拮抗。（二）濃度-效應(yīng)曲線：以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。1.量反應(yīng)：描述的是不同劑量水平的化合物作用于一個(gè)有機(jī)體（器官、組織、整體）一定時(shí)間所引起的效應(yīng)變化。藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變?nèi)缪獕旱纳怠⑵交∈婵s。

2.質(zhì)反應(yīng)：指的是觀察藥理效應(yīng)是用陽性或陰性，如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)還是不出現(xiàn)，結(jié)果以反應(yīng)的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量表示的反應(yīng)。（2）效能：指藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)。此時(shí)增加劑量，效應(yīng)不再增強(qiáng)。

強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。一般來講藥物的效能更為重要。（1）效價(jià)強(qiáng)度：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。（3）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強(qiáng)度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半死亡所需的劑量。（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標(biāo)。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。

一、機(jī)體方面的因素

（一）心理因素

患者的精神狀態(tài)會(huì)影響藥物的療效。如情緒激動(dòng)使血壓升高，心絞痛，失眠等；暗示可提高痛閾，服用安慰劑可獲得20-40%療效。第五節(jié)影響藥物作用的因素不同年齡的患者，由于其許多生理功能，存在相當(dāng)?shù)牟町?，所以?duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)均可產(chǎn)生明顯影響。（二）年齡與性別的影響

1.年齡（1）兒童：小兒--各種生理功能及肝腎功能尚未充分發(fā)育,對(duì)藥物反應(yīng)較敏感。（2）老人：65歲以上--肝腎功能呈現(xiàn)生理性衰退，對(duì)許多藥物反應(yīng)也敏感，如中樞N藥易致精神錯(cuò)亂，心血管藥易致心律失常；抗膽堿藥易致尿潴留、便秘等，用藥劑量應(yīng)適量減少，一般為成人量的3/4。2.性別：藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異。酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中毒反應(yīng)）；女性對(duì)特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感；激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝，女性對(duì)藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍。特別注意婦女“三期”時(shí)的用藥：①

月經(jīng)期不宜服用劇瀉藥和抗凝藥，以免盆腔充血，月經(jīng)增多。②

妊娠期應(yīng)嚴(yán)格禁用已知有致畸的藥(酒精、華法林、苯妥英鈉、性激素等)及易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等的藥物。③哺乳期(三）生理和病理狀態(tài)的影響生理狀態(tài)：病理狀態(tài)

1.肝功能不全：影響藥物生物轉(zhuǎn)化：肝實(shí)質(zhì)損傷酶量和活性降低；肝組織結(jié)構(gòu)紊亂血流量改變。強(qiáng)心苷對(duì)正常心肌無明顯作用；解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)正常體溫?zé)o作用。2.腎功能不全：降低腎臟血流量，腎小球?yàn)V過率（GFR），減少腎排泄。3.營(yíng)養(yǎng)不良：蛋白質(zhì)合成少，藥物與血漿蛋白結(jié)合的少，血中游離的藥物增多；肝微粒體酶活性減低，藥物代謝減慢；脂肪少，藥物儲(chǔ)存的少。綜合結(jié)果是藥物的半衰期延長(zhǎng)，易引起毒副反應(yīng)。（四）遺傳因素的影響

個(gè)體差異(individualvariation)

在基本條件相同情況下，多數(shù)病人對(duì)藥物的效應(yīng)基本相似。但有少數(shù)病人對(duì)藥物的反應(yīng)有所不同，稱個(gè)體差異。個(gè)體差異的原因在于高敏性和耐藥性量的差別：高敏性、耐藥性質(zhì)的差異：變態(tài)反應(yīng)耐受性：連續(xù)用藥后，機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，增加劑量可保持藥效不減。

靜注異戊巴比妥的麻醉劑量為5-19mg/kg，高敏的人只要5ml/kg就可麻醉，而耐受性患者要19mg/kg。高敏性：少數(shù)人對(duì)藥物特別的敏感，稱高敏性。遺傳異常

1.藥物的吸收和分布異常①吸收異常：少年型惡性貧血是由于胃內(nèi)缺乏內(nèi)因子，使維生素B12在腸內(nèi)不能吸收。②分布異常：如果組織中運(yùn)鐵蛋白過飽和，導(dǎo)致胃腸道鐵吸收增加，造成鐵在體內(nèi)沉積，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝臟功能異常、皮膚黑色素沉著過多、糖尿病、心臟停搏、關(guān)節(jié)炎等，嚴(yán)重威脅著人類健康和人們的生活質(zhì)量，被稱為原發(fā)性血色素沉著病。2.代謝過程異常乙?；x是許多藥物，如對(duì)氨基水楊酸、磺胺類藥物、普魯卡因胺等，在體內(nèi)的重要代謝途徑。這些藥物的消除速度和能力取決于肝臟的乙?；D(zhuǎn)移酶?？齑x型，如異煙肼在快代謝型人群中中國(guó)人占50%。慢代謝型，白種人代謝慢者占多數(shù)，只要減少用藥量或延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，就可減少這類遺傳變異引起的不良反應(yīng)。3.遺傳性高鐵血紅蛋白血癥此類病人因缺乏高鐵血紅蛋白還原酶，不能使高鐵血紅蛋白還原成血紅蛋白而出現(xiàn)發(fā)紺。這種病人應(yīng)盡量避免使用硝酸鹽、亞硝酸鹽及磺胺類等藥物，以免加重病情。因?yàn)樗麄兌际菑?qiáng)氧化劑，會(huì)使低鐵血紅蛋白轉(zhuǎn)變成高鐵血紅蛋白，進(jìn)一步惡化病情。4.藥物引起的溶血性貧血如紅細(xì)胞G-6-PD缺乏者，可引起還原性谷胱甘肽減少，當(dāng)用對(duì)乙酰氨基酚、磺胺藥、阿司匹林藥物易致溶血性貧血。G-6-PD缺陷紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀成海因小體。

海因小體海因小體（HeinzBody，海因茨小體，海因氏小體，亨氏小體），是紅細(xì)胞內(nèi)變性珠蛋白的包涵體，由德國(guó)物理學(xué)家RobertHeinz(1865-1924)于1890年發(fā)現(xiàn)并命名。光鏡下可見紅細(xì)胞內(nèi)1-2μm大小顆粒狀折光小體，分布于胞膜上。電鏡觀察，海因小體使紅細(xì)胞膜變形并有皺紋，原有雙層膜消失。海因小體的形成是由于氧化等因素對(duì)血紅蛋白造成的損害而變性形成的細(xì)胞內(nèi)包涵體，沉積于細(xì)胞膜上并對(duì)其造成損害，受損紅細(xì)胞易被脾臟的巨噬細(xì)胞吞噬。海因小體的形成過程不可逆。（五）種屬差異的影響種屬差異：不同種屬的動(dòng)物對(duì)同一藥物的反應(yīng)，在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為量的差異，即作用強(qiáng)弱與維持時(shí)間長(zhǎng)短不同，有時(shí)也可表現(xiàn)為質(zhì)的差異，這種差異稱為種屬差異。動(dòng)物種屬差異：質(zhì)的差異：如在哺乳動(dòng)物中，嗎啡對(duì)人、狗、大鼠及小鼠表現(xiàn)行為抑制；對(duì)貓、馬、虎則呈興奮作用。人種或民族差異：不同種族的人群對(duì)藥物代謝的不同，如對(duì)異煙肼的乙酰化代謝就存在種族的差異。二、藥物方面的影響因素（一）劑量、劑型、制劑與給藥途徑的影響3.給藥途徑：同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物藥效出現(xiàn)時(shí)間從快到慢除靜脈注射外是：吸入>腹腔注射>舌下>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚。

1.劑量：不同濃度的乙醇，催眠藥2.劑型：口服，水溶液﹥散劑﹥片劑給藥途徑不同，其吸收程度又不同，由此使藥物作用強(qiáng)度不同。藥物經(jīng)不同給藥途徑所致的吸收程度是：吸入、舌下、直腸、肌內(nèi)注射較為完全，口服次之，皮下較差；皮膚表面吸收程度最差，一定要脂溶性特別高的藥物才能通過此途徑較好地吸收。而胃腸道給藥，影響因素較多，包括有首關(guān)消除的影響等，使藥物吸收程度有所不同。（二）給藥時(shí)間與次數(shù)的影響

應(yīng)根據(jù)t?決定給藥間隔時(shí)間，療程根據(jù)疾病及病程決定。給藥時(shí)間的周期，也會(huì)影響藥物的作用。時(shí)間藥理學(xué)，由于機(jī)體對(duì)藥物的敏感性存在晝夜間的差別，故給藥時(shí)間的確定要充分考慮到人體晝夜節(jié)律的影響。如同等劑量的苯巴比妥，下午i.p大鼠全部死亡；午夜i.p則大鼠全部存活。（三）反復(fù)用藥的影響1.耐受性（tolerance）：在連續(xù)用藥的過程中，有的藥物的藥效會(huì)逐漸減弱，需加大劑量才能顯效，稱耐受性。停藥一段時(shí)間后，機(jī)體大多仍可恢復(fù)原有的敏感性?？焖倌褪苄裕╰achyphylaxis）：若在短時(shí)間內(nèi)連續(xù)用藥數(shù)次后，立即產(chǎn)生耐受性。如麻黃堿、加壓素等藥。交叉耐受性（crosstolerance）：機(jī)體對(duì)某藥產(chǎn)生耐受性后，對(duì)另一藥的敏感性也降低，稱為交叉耐受性。2.抗藥性（resistance）在化療中，病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性降低稱為抗藥性或耐藥性（rsistance）。3.藥物依賴性（drugdependence）是指某些麻醉藥品（narcotics）或精神藥品，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使之興奮或抑制，連續(xù)使用能產(chǎn)生依賴性，表現(xiàn)為對(duì)該類藥物繼續(xù)使用的欲望。（1）軀體依賴性（physicaldependence）也稱生理依賴性（physiolgicaldependence）過去又稱成癮性（addiction）。這是由于反復(fù)用藥造成身體適應(yīng)狀態(tài)產(chǎn)生欣快感（euphoria），一旦中斷用藥，可出現(xiàn)強(qiáng)烈的戒斷綜合癥（abstinencesydrome）（2）精神依賴性（psychicdependence）也稱心理依賴性（psycholgicaldependence），曾稱習(xí)慣性（habituation）。這是指用藥后產(chǎn)生愉快滿足的感覺，使用藥者在精神上渴望周期性或連續(xù)用藥，以達(dá)到舒適感。（四）藥物相互作用的影響兩種或多種藥物合用或先后序貫應(yīng)用，而引起藥物作用和效應(yīng)的變化稱藥物相互作用。藥物相互作用可使藥效加強(qiáng)，也可使藥效降低或不良反應(yīng)加重。包括吸收、血漿蛋白結(jié)合、肝臟代謝、腎排泄。1.藥動(dòng)學(xué)的相互作用的影響

胃腸道PH的改變

(1)妨礙藥物的吸收形成絡(luò)合物

影響胃排空和腸蠕動(dòng)

(2)競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白