高尿酸血癥與痛風(fēng)中國(guó)專家共識(shí)

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高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)

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共識(shí)要點(diǎn)?目前中國(guó)高尿酸血癥（HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢(shì)。?HUA是多種心血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)疾?。ùx綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。?HUA治療前建議進(jìn)行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。?生活方式指導(dǎo)、避免引起HUA的因素是預(yù)防HUA的核心策略。?痛風(fēng)作為與HUA直接因果相關(guān)的疾病，應(yīng)嚴(yán)格控制SUA在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長(zhǎng)期維持。?對(duì)于無(wú)癥狀的HUA，也應(yīng)予以積極地分層治療。3

20世紀(jì)80年代以來(lái)，隨著我國(guó)人民生活水平的不斷提高，高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達(dá)5%～23.5%，接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家的水平。而且男性高于女性，且有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較同期國(guó)內(nèi)其他地區(qū)患病率高，可能與該地區(qū)居民攝入過(guò)多高嘌呤的海產(chǎn)品、動(dòng)物內(nèi)臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關(guān)。更重要的是，HUA的患病人群呈現(xiàn)越來(lái)越年輕化的趨勢(shì)。2006年寧波男、女性HUA患病年齡分別為43.6±12.9歲和55.7±12.4歲，比1998年的上海調(diào)查結(jié)果中男、女性患病年齡分別提前15歲和10歲。HUA與痛風(fēng)之間密不可分，并且是代謝性疾?。ㄌ悄虿?、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。患病率隨著血尿酸（serumuricacid,SUA）的升高而升高。HUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因。痛風(fēng)是一組嘌呤代謝紊亂所致的疾病，臨床特點(diǎn)為高尿酸血癥及痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，常累及腎臟引起慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸腎結(jié)石形成。隨著SUA水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高，但是大多數(shù)HUA并不發(fā)展為痛風(fēng)，只有尿酸鹽結(jié)晶在機(jī)體組織中沉積造成損害才出現(xiàn)痛風(fēng)；少部分急性期患者，SUA水平也可在正常范圍，因此，HUA不能等同于痛風(fēng)。僅依據(jù)SUA水平既不能確定痛風(fēng)的診斷，也不能排除診斷。溶解尿酸鹽結(jié)晶必須降低SUA水平。一、HUA的流行病學(xué)4

國(guó)際上將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹SUA水平：男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。分型診斷：HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測(cè)尿尿酸水平。根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min。（二）尿酸生成過(guò)多型：尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min（三）混合型：尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA）考慮到腎功能對(duì)尿酸排泄的影響，以肌酐清除率（Ccr）校正，根據(jù)Cua/Ccr比值對(duì)HUA分型如下：>10%為尿酸生成過(guò)多型，<5%為尿酸排泄不良型，5%～10%為混合型。

臨床研究結(jié)果顯示，90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型。

二、HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型5三、HUA的篩查和預(yù)防HUA的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級(jí)親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等。對(duì)于高危人群，建議定期進(jìn)行篩查，通過(guò)檢測(cè)SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA。避免各種危險(xiǎn)因素：（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。（二）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對(duì)這些患者進(jìn)行SUA檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)HUA。（三）避免長(zhǎng)期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議經(jīng)過(guò)權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對(duì)于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。6

控制目標(biāo)：SUA<360μmol/L（對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L）。干預(yù)治療切點(diǎn)：SUA高于>420μmol/L（男性），>360μmol/L（女性）。四、HUA患者SUA的控制目標(biāo)及干預(yù)治療切點(diǎn)

7五、HUA的治療

（一）一般治療1.生活方式指導(dǎo)生活方式改變包括：健康飲食、限制煙酒、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和控制體重等。薈萃分析顯示飲食治療大約可以降低10%～18%的SUA]或使SUA降低70～90μmol/L。1.1健康飲食：已有痛風(fēng)、HUA、有代謝性和心血管危險(xiǎn)因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主，建議見表2。1.2多飲水，戒煙限酒：每日飲水量保證尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。同時(shí)提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。1.3堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)30min以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。892.適當(dāng)堿化尿液當(dāng)尿pH6.0以下時(shí)，需堿化尿液。尿pH6.2～6.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，但尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過(guò)程中要檢測(cè)尿pH。常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉?？诜妓釟溻c（小蘇打）：每次1g，每日3次。由于本品在胃中產(chǎn)生二氧化碳，可增加胃內(nèi)壓，并可引起噯氣和繼發(fā)性胃酸分泌增加，長(zhǎng)期大量服用可引起堿血癥，并因鈉負(fù)荷增加誘發(fā)充血性心力衰竭和水腫。晨尿酸性時(shí)，晚上加服乙酰唑胺250mg，以增加尿酸溶解度，避免結(jié)石形成。枸櫞酸鉀鈉合劑Shohl溶液（枸櫞酸鉀140g，枸櫞酸鈉98g，加蒸餾水至1000ml）：每次10～30ml，每日3次。使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀濃度，避免發(fā)生高鉀血癥。枸櫞酸氫鉀鈉顆粒：該藥不能用于急性或慢性腎衰竭患者，或當(dāng)絕對(duì)禁用氯化鈉時(shí)不能使用。枸櫞酸氫鉀鈉也禁用于嚴(yán)重的酸堿平衡失調(diào)（堿代謝）或慢性泌尿道尿素分解菌感染。10

積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時(shí)，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。

（二）積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素11.

（三）痛風(fēng)的治療路徑

12.

HUA治療是痛風(fēng)預(yù)防和治療的關(guān)鍵部分，本共識(shí)推薦痛風(fēng)治療路徑見圖1。

約11%～49%的痛風(fēng)患者在急性期時(shí)SUA在正常值范圍內(nèi)?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)81%SUA正常的新診斷痛風(fēng)患者在1個(gè)月左右尿酸均會(huì)升高。痛風(fēng)急性期/發(fā)作但SUA正?？赡艿脑蛴校孩僭诩毙匝装Y及應(yīng)激情況下，SUA作為急性期反應(yīng)物臨時(shí)降低；②在急性期腎臟排泄尿酸增加；③還有些患者在痛風(fēng)發(fā)作時(shí)停止了一些引起HUA的因素，如停用利尿劑、減肥或戒啤酒。因此SUA作為痛風(fēng)急性發(fā)作期的診斷價(jià)值有限。確診痛風(fēng)后SUA的控制目標(biāo)要低于診斷標(biāo)準(zhǔn)，即均要長(zhǎng)期控制到<360μmol/L，以維持在尿酸單鈉的飽和點(diǎn)之下，而且有證據(jù)顯示SUA<300μmol/L將防止痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作。因此建議，只要痛風(fēng)診斷確立，待急性癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療；也可在急性期抗炎治療的基礎(chǔ)上立即開始降尿酸治療，維持SUA在目標(biāo)范圍內(nèi)。（三）痛風(fēng)的治療路徑

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（四）HUA治療路徑見圖2。

14（五）降尿酸藥物的選擇

可以根據(jù)患者的病情及HUA分型，藥物的適應(yīng)證、禁忌證及其注意事項(xiàng)等進(jìn)行藥物的選擇和應(yīng)用。目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇和苯溴馬隆。1.抑制尿酸合成的藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthineoxidaseinhibitors,XOI）XOI抑制尿酸合成，包括別嘌呤醇及非布索坦。別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黃嘌呤轉(zhuǎn)為黃嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸），使尿酸生成減少。

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1.1別嘌呤醇：適應(yīng)證：①慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)的治療，控制急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，須同時(shí)應(yīng)用秋水仙堿或其他消炎藥，尤其是在治療開始的幾個(gè)月內(nèi)；②用于治療伴有或不伴有痛風(fēng)癥狀的尿酸性腎?。虎塾糜诜磸?fù)發(fā)作性尿酸結(jié)石患者；④用于預(yù)防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的組織內(nèi)尿酸鹽沉積、腎結(jié)石等。

用法及用量：①小劑量起始，逐漸加量。初始劑量每次50mg，每日2～3次。小劑量起始可以減少早期治療開始時(shí)的燒灼感，也可以規(guī)避嚴(yán)重的別嘌呤醇相關(guān)的超敏反應(yīng)。2～3周后增至每日200～400mg，分2～3次服用；嚴(yán)重痛風(fēng)者每日可用至600mg。維持量成人每次100～200mg，每日2～3次。②腎功能下降時(shí)，繼發(fā)性HUA常用量：6歲以內(nèi)每次50mg，每日1～3次；6～10歲，每次100mg，每日1～3次。劑量可酌情調(diào)整。同樣需要多飲水，堿化尿液。

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1.1別嘌呤醇：

注意事項(xiàng)：別嘌呤醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，當(dāng)使用最小有效劑量能夠使血尿酸達(dá)標(biāo)時(shí)，盡量不增加劑量。不良反應(yīng)：包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應(yīng)予監(jiān)測(cè)。大約5%患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴(yán)重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”。

禁忌證：對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者、孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。

密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng)。主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。超敏反應(yīng)在美國(guó)發(fā)生率是1∶1000，比較嚴(yán)重的有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜?xì)胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾?。?，文獻(xiàn)報(bào)道死亡率達(dá)20%～25%。已有研究證明別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B*5801密切相關(guān)，亞裔人群的HLA-B*5801等位基因頻率陽(yáng)性者比白人高，發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*5801快速PCR檢測(cè)，而2008年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)已經(jīng)對(duì)于準(zhǔn)備使用別嘌呤醇的患者實(shí)施該基因的檢測(cè)，對(duì)于結(jié)果陽(yáng)性的患者禁止使用，因此建議有條件時(shí)在用藥前先進(jìn)行基因檢測(cè)。17

1.2非布索坦：2009年在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種治療HUA的痛風(fēng)藥物-非布索坦（Febuxostat，商品名ULORIC），為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。該藥的服用劑量為40mg或80mg，每日一次。目前在國(guó)內(nèi)尚未上市。18

抑制尿酸鹽在腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛。代表藥物為苯溴馬隆、丙磺舒。在使用這類藥物時(shí)要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。此外，在使用此類藥物之前要測(cè)定尿尿酸的排出量，如果患者的24h尿尿酸的排出量已經(jīng)增加（>3.54mmol或600mg）或有泌尿系結(jié)石則禁用此類藥物，在潰瘍病或腎功能不全者慎用。2.增加尿酸排泄的藥物19

2.1苯溴馬?。哼m應(yīng)證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。長(zhǎng)期使用對(duì)腎臟沒(méi)有顯著影響，可用于Ccr>20ml/min的腎功能不全患者。對(duì)于Ccr>60ml/min的成人無(wú)需減量，每日50～100mg。通常情況下服用苯溴馬隆6～8天SUA明顯下降，降SUA強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率強(qiáng)于別嘌呤醇，堅(jiān)持服用可維持體內(nèi)SUA水平達(dá)到目標(biāo)值。長(zhǎng)期治療1年以上（平均13.5個(gè)月）可以有效溶解痛風(fēng)石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒(méi)有藥物相互影響。用法及用量：成人開始劑量為每次口服50mg，每日一次，早餐后服用。用藥1～3周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50～100mg。注意事項(xiàng)：治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1500～2000ml），以促進(jìn)尿酸排泄，避免排泄尿酸過(guò)多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.2～6.9之間。定期測(cè)量尿液的酸堿度。不良反應(yīng)：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國(guó)外報(bào)道發(fā)生率為1/17000。禁忌證：對(duì)本品中任何成分過(guò)敏者。嚴(yán)重腎功能損害者（腎小球?yàn)V過(guò)率低于20ml/min）及患有嚴(yán)重腎結(jié)石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。2.增加尿酸排泄的藥物202.2丙磺舒：適用于痛風(fēng)。用法及用量：成人一次0.25g，每日2次，一周后可增至一次0.5g，每日2次。根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項(xiàng)：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時(shí)應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分（每日2500ml左右），防止形成腎結(jié)石，必要時(shí)同時(shí)服用堿化尿液的藥物。定期檢測(cè)血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：①對(duì)本品及磺胺類藥過(guò)敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細(xì)胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對(duì)禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時(shí)不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來(lái)的用量，同時(shí)給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。

213.尿酸酶（uricase）

尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解