治療用生物制品技術(shù)評審原則

治療用生物制品技術(shù)評審原則生物制品非臨床評價(jià)主要考慮生物制品安全性擔(dān)憂的性質(zhì)和來源受試物質(zhì)量要求相關(guān)動(dòng)物種屬/模型的選擇動(dòng)物數(shù)量/給藥劑量確定免疫原性2021/4/272生物制品安全性擔(dān)憂的性質(zhì)和來源藥理作用的放大或延伸免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反應(yīng)及過敏反應(yīng)雜質(zhì)或污染物所致的相關(guān)毒性2021/4/273安全性擔(dān)憂來源生物制品本身活性成分和產(chǎn)品相關(guān)蛋白雜質(zhì)工藝相關(guān)產(chǎn)品相關(guān)環(huán)境污染*理化性質(zhì)和生物活性與產(chǎn)品本身相似，可作為產(chǎn)品相關(guān)蛋白而不是雜質(zhì)來對待2021/4/274雜質(zhì)明細(xì)工藝相關(guān)：宿主細(xì)胞蛋白、DNA，培養(yǎng)物（誘導(dǎo)劑、抗生素或其他培養(yǎng)基成分等）純化等工藝產(chǎn)生的雜質(zhì)（酶、化學(xué)試劑、無機(jī)鹽、溶劑、載體、抗體等）產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)：產(chǎn)品肽鏈的截短或延長形式、修飾形式（去酰胺化、異構(gòu)體、二硫鍵錯(cuò)配、糖基化、磷酸化等）、聚合體、多聚體等環(huán)境污染雜質(zhì)：細(xì)菌內(nèi)毒素、可能攜帶的病毒和有害微生物等宿主細(xì)胞（如細(xì)菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞）的污染2021/4/275受試物質(zhì)量要求雜質(zhì)處理：通過純化過程去除（質(zhì)控解決），不是為其質(zhì)量控制建立一套非臨床的試驗(yàn)方案以下情況須證明與受試物可比性1.采用新工藝2.改進(jìn)制備工藝3.產(chǎn)品及其處方出現(xiàn)重大改變時(shí)，證明可比性-1.基于生化和生物學(xué)特征(如鑒別、純度、穩(wěn)定性和效價(jià))，2.特殊情況需要增加其它試驗(yàn)(如藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和/或安全性試驗(yàn))來闡明所用方法的科學(xué)合理性2021/4/276相關(guān)動(dòng)物種屬/模型的選擇相關(guān)動(dòng)物種屬不能按標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗(yàn)采用常規(guī)動(dòng)物(如大鼠和犬)受試物在此類動(dòng)物上受體或抗原表位有表達(dá),能夠產(chǎn)生藥理活性對生物制品的生物學(xué)反應(yīng)能模擬人體反應(yīng)2021/4/277相關(guān)動(dòng)物種屬確定免疫化學(xué)功能試驗(yàn)種屬間的藥理活性：體外親合力試驗(yàn)、傳統(tǒng)的競爭結(jié)合試驗(yàn)或細(xì)胞功能試驗(yàn)2021/4/278用于單克隆抗體試驗(yàn)的相關(guān)動(dòng)物要求：1.應(yīng)能表達(dá)所預(yù)期的抗原表位2.并能證明其與人體組織具有類似的組織交叉反應(yīng)性注：若能滿足第二條，即使不表達(dá)相應(yīng)抗原表位，也可以用于毒性評價(jià)目的：評價(jià)其與抗原決定族結(jié)合能力與非預(yù)期組織交叉反應(yīng)所致毒性的能力2021/4/279動(dòng)物種屬選擇一般應(yīng)包括兩種相關(guān)動(dòng)物種屬盡量避免不相關(guān)動(dòng)物種屬的毒性試驗(yàn)特例1（一種相關(guān)動(dòng)物）：1.只能確定一種相關(guān)動(dòng)物種屬2.該生物制品的生物學(xué)活性已十分了解3.兩種動(dòng)物的短期毒性試驗(yàn)結(jié)果類似時(shí)，隨后的長期毒性試驗(yàn)可能仍有理由使用一種動(dòng)物特例2（無相關(guān)動(dòng)物種屬）：2021/4/27101.使用表達(dá)人源受體的相關(guān)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或使用同系蛋白進(jìn)行安全性研究2.如不能應(yīng)用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型或同系蛋白時(shí)，可考慮采用一種動(dòng)物進(jìn)行有限的毒性試驗(yàn)如包括心血管和呼吸等重要功能指標(biāo)的長期毒性試驗(yàn)（也稱重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)）2021/4/2711動(dòng)物數(shù)量/給藥劑量確定動(dòng)物數(shù)量：一定動(dòng)物數(shù)量

1.少—觀察不到相應(yīng)毒性2.靈長類-增加觀察的次數(shù)和延長觀察時(shí)間給藥途徑：與臨床相同若受到生物利用度、給藥途徑、動(dòng)物大小或生理狀態(tài)等限制，采用與臨床不同的給藥途徑也可被接受劑量設(shè)置：反映劑量-毒性反應(yīng)關(guān)系一些毒性很小產(chǎn)品：提供劑量選擇以及與預(yù)計(jì)人體暴露量倍數(shù)（安全范圍）的合理性2021/4/2712免疫原性長期毒性試驗(yàn),給藥期間應(yīng)檢測抗體檢出抗體（即使是中和抗體）不能單獨(dú)作為提前終止非臨床安全試驗(yàn)或改變試驗(yàn)設(shè)定觀察期限的標(biāo)準(zhǔn)（除非免疫反應(yīng)中和或消除了生物制品的藥理和/或毒理作用）在動(dòng)物中誘導(dǎo)了抗體形成（豚鼠過敏）并不能預(yù)示在人體可能產(chǎn)生抗體1.人體可能產(chǎn)生抗人源蛋白的血清抗體，但往往出現(xiàn)抗體后仍存在治療作用2.人體很少發(fā)生對重組蛋白的嚴(yán)重過敏反應(yīng)非人靈長類作為一個(gè)良好的模型可預(yù)示多種重組蛋白在人體的相關(guān)免疫原性2021/4/2713非臨床安全評價(jià)的主要內(nèi)容和具體要求生物活性測定/藥效學(xué)試驗(yàn)-體外測定法測定受體結(jié)合、受體親和力和/或藥理作用單克隆抗體----抗體的免疫學(xué)性質(zhì)（抗原特異性、補(bǔ)體結(jié)合、交叉反應(yīng)和/或?qū)θ朔前薪M織的毒性）一般藥理學(xué)試驗(yàn)—潛在、非預(yù)期的藥理作用心血管、呼吸、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以單獨(dú)進(jìn)行，也可以結(jié)合其它毒性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行動(dòng)物模型：合適動(dòng)物模型、離體器官、其它非整體動(dòng)物的試驗(yàn)系統(tǒng)2021/4/2714急性毒性試驗(yàn)劑量與全身和/或局部毒性之間的劑量—反應(yīng)關(guān)系可結(jié)合在一般藥理學(xué)或模型動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)中進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)給藥途徑和方案：充分考慮臨床擬用途徑或用藥暴露情況設(shè)計(jì)恢復(fù)期：1.毒性可逆性、潛在的藥理/毒性反應(yīng)加劇、潛在的延遲毒性2.藥理/毒理作用持續(xù)時(shí)間較長，恢復(fù)期的觀察期限應(yīng)延長長毒期限：臨床療程和適應(yīng)癥情況2021/4/27151.大多數(shù)生物制品的動(dòng)物給藥期限為1-3個(gè)月2.對于計(jì)劃短期使用(如7天以內(nèi))以及治療緊急危及生命疾病的生物制品，一個(gè)月重復(fù)給藥試驗(yàn)可以支持其臨床試驗(yàn)以及上市批準(zhǔn)3.對擬用于慢性適應(yīng)癥的生物制品，一般給藥期限為6個(gè)月免疫原性/毒性試驗(yàn)–怎么做？1.常規(guī)的階梯式試驗(yàn)方法或標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組合并不被推薦用于生物制品的免疫毒性評價(jià)2.免疫抑制和免疫刺激反應(yīng)是值得關(guān)注的免疫毒性3.免疫指標(biāo)，包括血液學(xué)（含白細(xì)胞分類）、詳細(xì)的免疫器官組織病理學(xué)檢查和淋巴器官稱重2021/4/2716生殖毒性試驗(yàn)1.某些涉及潛在發(fā)育免疫毒性的擔(dān)憂時(shí)（某些有長效免疫作用的單克隆抗體），應(yīng)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行修改，以評價(jià)對新生動(dòng)物免疫功能的影響2.某些特殊類型的化合物(如干擾素，其唯一相關(guān)動(dòng)物種屬為非人靈長類動(dòng)物)的潛在生殖毒性可能已有大量的文獻(xiàn)資料-無必要進(jìn)行正規(guī)的生殖毒性試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)不需要進(jìn)行這些試驗(yàn)(這類物質(zhì)一般不會(huì)直接與DNA或其他染色體物質(zhì)發(fā)生相互作用)某些可能致癌生物制品--此時(shí)可能需要開發(fā)替代的體內(nèi)或外模型來評價(jià)該相關(guān)毒性2021/4/2717致癌性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)致癌性試驗(yàn)一般不適用于生物制品評價(jià)明顯致癌性擔(dān)憂（如有促進(jìn)細(xì)胞異常增生的傾向）如下：1）生物活性與天然物質(zhì)明顯不同；2）與天然物質(zhì)比較顯示修飾后結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變3）藥物的暴露量超過了血液或組織中的正常水平。2021/4/2718局部耐受性試驗(yàn)應(yīng)對擬上市制劑進(jìn)行局部耐受性試驗(yàn)在某些已證明合理的情況下，對具有代表性的處方制劑進(jìn)行試驗(yàn)是可行的急性或長期毒性試驗(yàn)中進(jìn)行評價(jià)2021/4/2719藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)試圖評價(jià)物料平衡的常規(guī)試驗(yàn)的價(jià)值不大應(yīng)注意中和抗體的存在（重復(fù)給藥或單劑量給藥時(shí)動(dòng)力學(xué)參數(shù)特征的改變）當(dāng)使用放射性標(biāo)記蛋白時(shí)，要顯示放射標(biāo)記的受試物質(zhì)仍保持了與非標(biāo)記受試物相當(dāng)?shù)幕钚院蜕飳W(xué)性質(zhì)2021/4/2720生物制品代謝的預(yù)期結(jié)果是降解成為小肽和各種氨酸（已有了解）一般不需要進(jìn)行經(jīng)典的生物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，應(yīng)了解生物制品在生物基質(zhì)(如血漿、血清、腦脊髓液)中的行為以及其與結(jié)合蛋白的可能影響2021/4/2721人有了知識，就會(huì)具備各種分析能