單基因高血壓

單基因高血壓中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京阜外醫(yī)院高血壓中心參謀國家心血管病中心內(nèi)科學教授，遺傳學教授主任：胡盛壽院長；副主任:惠汝太基因突變引起的繼發(fā)性高血壓

7個導致嗜鉻細胞瘤的基因8個導致鹽敏感高血壓的致病基因1.提示繼發(fā)高血壓線索

1〕年輕人高血壓：年齡<30歲，無肥胖;2〕突發(fā)高血壓;3〕惡性高血壓;4〕血壓控制后，又突然惡化;5〕嚴重耐藥高血壓〔>3個降壓藥〕;6〕有其它提示繼發(fā)性高血壓的線索。繼發(fā)性高血壓特點：一般血壓較高〔160/100毫米汞柱以上〕；多數(shù)難治。單基因遺傳性高血壓1.家族性高醛固酮血癥?型〔FHI〕2.家族性高醛固酮血癥Ⅱ型〔FHⅡ〕3.先天性腎上腺皮質(zhì)增生〔CAH〕1〕11β-羥化酶缺乏癥2〕17α-羥化酶/17，20裂解酶缺乏癥5.擬鹽皮質(zhì)類固醇過多癥〔AME〕6.與腎臟有關(guān)的基因突變導致的高血壓：1〕Liddle氏綜合征2〕假性低醛固酮血癥Ⅱ型〔Gordon綜合征〕1〕多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤〔MEN〕2〕Von-Hippel-Lindau綜合征3〕遺傳性神經(jīng)纖維瘤病〔VonRecklinghansen氏病〕低腎素性單基因遺傳性高血壓〔8種〕的特點

單基因遺傳性高血壓突變基因突變基因位置醛固酮腎素血鉀遺傳方式治療家族性高醛固酮血癥Ⅰ型嵌合CYP11B18q21

↑

↓

↓

AD糖皮質(zhì)激素

+CYP11B2；家族性高醛固酮血癥Ⅱ型

7p22

↑

↓↓

AD安體舒通11-β羥化酶缺乏癥CYP11B

18q21

↓

↓

↓

AR糖皮質(zhì)激素17α-羥化酶/

CYP17

10q24.3

↓

↓↓

AR糖皮質(zhì)激素17，20裂解酶缺乏癥

妊娠加重的高血壓鹽皮質(zhì)類固醇受體突變4q31.1

↓

↓↓

AD分娩擬鹽皮質(zhì)類固醇過多癥HSD11B2

16q22

↓

↓↓

AR利尿劑、安體舒通、糖皮質(zhì)激素Liddle綜合征SCNN1B

16p12

↓

↓

↓

AD氨苯喋啶/

SCNN1G16p12

↓

↓

↓

AD阿米洛利

Gordon綜合征WNK1WNK412p1317q21-22↓

↓

↑

AD噻嗪利尿劑表型學：臨床類似原發(fā)性醛固酮增多癥，有關(guān)的

單基因疾病的診斷路徑：首先確定是否存在原醛1，篩查試驗：ARR〔醛固酮/腎素活性的比率〕2，確診試驗：4個3，腫瘤定位，良、惡性：影像4，鑒別腺瘤還是增生？5，兩側(cè)還是一側(cè)病變：手術(shù)還是保守？原醛診斷：篩查/確診/定位篩查：清晨血漿腎素活性，醛固酮：禁用安體舒通，依普利酮，大劑量阿米洛利。其他降壓藥可不停。一般疑診為原醛：≥20〔醛固酮ng/dl/PRAAIng/ml/小時〕2.且血漿醛固酮≥15ng/dl，同時PRA<1ng/ml/小時。3.唾液Na+/K+比率小于1，如小于那么有醛固酮增多癥的診斷意義〔正常人唾液Na+/K+>1〕。如停藥有危險，必需控制血壓：用緩釋異搏定，肼苯噠嗪，a-阻滯劑。如果停用上述藥物所測定的ARR結(jié)果沒有診斷價值，如果高血壓可以用緩釋異搏定，肼苯噠嗪或a-阻滯劑控制，停以下藥物至少兩周，β-阻滯劑，中樞a2-沖動劑〔可樂寧，a-甲基多巴〕，ACEI，ARB，腎素抑制劑。二氫吡啶鈣拮抗劑然后再化驗。假設患者有以下指征，疑心GRA，

建議做地塞米松抑制試驗及遺傳檢查1)原發(fā)性醛固酮增多癥已經(jīng)確診，但是腎上腺CT等影像檢查陰性，2)有原發(fā)性醛固酮增多癥家族史，3)或本人或直系親屬年齡<40歲即發(fā)生腦血管意外，4)或本人或直系親屬20歲以前發(fā)生高血壓。GRA畢竟是一種罕見疾病，不能對所有確診的原發(fā)性醛固酮增多癥患者進展地塞米松抑制試驗或基因檢查。GRA發(fā)病機制糖皮質(zhì)激素可以治療的醛固酮增多癥(GRA〕假性家族性高醛固酮血癥-II型〔PHA-II〕編碼醛固酮合成酶與編碼11-羥化酶的基因位于第8號染色體，同源性95%；GRA患者,11-羥化酶基因的5‘-調(diào)控序列融合到醛固酮合成酶的編碼區(qū)，雜交基因的產(chǎn)物-醛固酮合成酶對ACTH敏感。雜交基因位于束狀帶。醛固酮的產(chǎn)生在ACTH調(diào)控下。地塞米松抑制試驗

〔DST，Dexamethasonesuppresstest〕地塞米松劑用量：推薦mg口服，q6h，共2天。地塞米松負荷時間過長(>1周)會導致GRA患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，出現(xiàn)假陰性結(jié)果。地塞米松抑制試驗不能完全鑒別產(chǎn)生醛固酮的腺瘤與GRA，嵌合基因檢查可以使診斷敏感性與特異性均到達100%，高度可疑的患者應當建議進展基因診斷。文獻報告地塞米松劑量2–8mg/天，試驗時間：2天到4周；多數(shù)試驗使用Liddle等推薦的口服地塞米松0.75–2.0mg/天至少用兩天，在口服地塞米松前及負荷完成后測定血漿醛固酮濃度，同時測定皮質(zhì)醇以保證ACTH得到充分抑制。1〕SouthernBlot2〕Long-rangePCRS1:CYP11B2S2:嵌合基因攜帶突變者：Father,Br.1,Index基因診斷GRA治療地塞米松依普利酮螺內(nèi)酯因為GRA患者的高醛固酮與高血壓均是ACTH調(diào)控的醛固酮過分泌所致，糖皮質(zhì)類固醇可以反響性抑制ACTH分泌。因此，小劑量皮質(zhì)類固醇〔如每天地塞米松口服〕可糾正GRA患者的高醛固酮血癥及高血壓〔有時需要8周方見效〕。另有報告，螺內(nèi)酯，依普利酮〔每天50-100mg〕亦有效。假性家族性高醛固酮血癥-II型(PHA-II型),

地塞米松不能抑制的高血壓低腎素,高醛固酮，18-oxo皮質(zhì)醇，18-羥皮質(zhì)醇，類固醇非常高。上述表現(xiàn)反響17-羥化酶與醛固酮合成酶氧化反響活潑。地塞米松無效，提示是另一種常染色體遺傳性高血壓?；驒z查：目前還沒有發(fā)現(xiàn)醛固酮合成酶有缺陷。但是，病理改變：腎上腺特別大，兩側(cè)可達82克。組織學：束狀帶增生，細胞肥厚，球狀帶萎縮。

Liddle氏綜合征1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點。

TALLH:Henle氏襻厚升支；DCT：遠端集合管；CT：集合管〔MR受體〕；

ROMK2：腎外髓鉀通道；NKCC2：鈉鉀氯交換通道；CLC－KB：氯通道復合因子－腎B；

NCCT：鈉氯共轉(zhuǎn)運體。1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點

Liddle氏綜合征汪一波,……惠汝太ClinicalEndocrinology2021患者22歲，男性，13歲查體發(fā)現(xiàn)高血壓，2021年來阜外醫(yī)院就診,血壓:160/120mmHg，四個降壓藥無效?；?血鉀：3.05mEq/L, 24小時尿鉀：37mmol〔高醛固酮時，血鉀時，24小時尿鉀>30mEq〕 雙腎上腺增強CT：正常； 雙腎超聲、CT掃描：無異常； PRA：立位小時， 血醛固酮：78.5pg/ml〔參考－〕 24小時尿醛固酮：〔參考－〕治療反響：安體舒通160mg/天；兩周，血壓血鉀無反響。

Liddle氏綜合征臨床特點：少年高血壓〔95％有繼發(fā)原因〕降壓藥反響不好低血鉀血尿醛固酮正常安體舒通治療無效。擬診：非原醛低血鉀高血壓：〔1〕Liddle氏綜合征,(2)妊娠加重的高血壓〔MR突變〕，〔3〕AME。Liddle氏綜合征是一種罕見的常染色體遺傳病，由上皮鈉通道C－末端β-或γ-亞單位截短或錯義突變所致；上皮鈉通道由基因SCNN1B

或SCNN1G編碼；這些突變使上皮鈉通道不能被胞飲失活，導致鈉通道持續(xù)激活，鈉重吸收增加，高血壓，低血鉀

我們發(fā)現(xiàn)這位患者在SCNN1B與SCNN1G的C末端583密碼子存在AGCTC缺失引起的移碼突變〔frameshiftmutation〕,在585位引入一個新的終止密碼子，導致PY模體〔PYmotif〕缺失。汪一波……惠汝太ClinicalEndocrinology2021

Liddle氏綜合征1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點。

TALLH:Henle氏襻厚升支；DCT：遠端集合管；CT：集合管〔MR受體〕；

ROMK2：腎外髓鉀通道；NKCC2：鈉鉀氯交換通道；CLC－KB：氯通道復合因子－腎B；

NCCT：鈉氯共轉(zhuǎn)運體。1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點

Liddle氏綜合征藥物治療

氨苯蝶啶，兩周后血壓維持在130-120/80-70mmHg，血鉀達到以上。阿米洛利：5mg-10mgqd副神經(jīng)節(jié)病(副節(jié)病)－嗜鉻細胞瘤交感神經(jīng)的一個特點是具有副神經(jīng)節(jié)，如腎上腺髓質(zhì)，此處的節(jié)后神經(jīng)元是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，分泌激素(主要是腎上腺素，局部去甲腎上腺素)直接入血，在被運送到靶器官。副神經(jīng)節(jié)細胞源于副神經(jīng)節(jié)小體，是一種化學感受器，能迅速感受血中的PO2和PCO2；副神經(jīng)節(jié)小體分布在較大血管的外膜下，任何有副神經(jīng)節(jié)小體的部位均可能發(fā)生副神經(jīng)節(jié)瘤〔亦叫副節(jié)病〕。腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤：1908年Alezai‘s和Peyron首先報道了一組副神經(jīng)節(jié)瘤病，1912年，Pick建議將腎上腺內(nèi)嗜鉻細胞瘤命名為嗜鉻細胞瘤。首先確診嗜鉻細胞瘤：家族遺傳性嗜鉻細胞瘤目前所知，至少50%產(chǎn)生兒茶酚胺的腫瘤生前沒有作出診斷。以往認為10%的嗜鉻細胞瘤〔副節(jié)病〕為基因突變所致，分子遺傳學的進展，發(fā)現(xiàn)1/4-1/3嗜鉻細胞瘤〔副節(jié)病〕〔20-30%〕由基因突變所致！新的檢查方法嗜鉻細胞瘤分泌37種升壓物質(zhì)；1.Meta-NE，Meta-E：根本上不受藥物影響，不受是否發(fā)作的影響2.24小時尿變腎上腺素，變?nèi)ゼ啄I上腺素；3.掃描定位：131碘-間碘芐胍，18-F-多巴胺-PET，奧區(qū)肽-PET淘汰：5.激發(fā)試驗，抑制試驗一般不再做了。6.VMA淘汰嗜鉻細胞瘤生化診斷的誤區(qū)盡管在40多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素〞是在腫瘤細胞內(nèi)生成后釋入循環(huán)中的，但人們一直認為由循環(huán)中的去甲腎上腺素與腎上腺素(嗜鉻細胞瘤細胞釋放)轉(zhuǎn)化而來。因此，對這些代謝產(chǎn)物在嗜鉻細胞瘤的診斷中的重要價值沒有引起足夠的重視[EndocrPatho.2021.14(3):193-212AnnNYAcad.Sci.2021,970:29-40]。阜外經(jīng)歷：新的實驗診斷方法：排除嗜鉻細胞瘤高血壓且排除嗜鉻細胞瘤的患者：324例平均年齡45歲。其中男199例，女125例病例：手術(shù)及病理確診的嗜鉻細胞瘤患者：7例平均年齡47歲，其中男3例，女4例收集時間：2021年12月—2021年2月MNs檢測結(jié)果〔〕NMN（變?nèi)ゼ祝㎝N對照（μg/24h）人數(shù)324324平均值±標準差294±267152±114最小值41最大值1374715患者（μg/24h）人數(shù)77平均值±標準差4376±25911426±1956最小值225549最大值91135934嗜鉻細胞瘤定位檢查

檢查順序：先生化－功能確定，再影像定位CTB超MRI123I/131I-MIBG下腔靜脈插管分段抽血測定血漿CA水平正電子發(fā)射示蹤X線體層掃描〔PET〕

CT定位診斷：腹主動脈右側(cè)〔右腎下極以下水平〕占位，考慮異位嗜鉻細胞瘤ClinicallySilentPheochromocytomaApproximately5%ofadrenalincidentalomashaveprovedtobepheochromocytomas.所有可疑患者均應做24小時尿兒茶酚胺，敏感性與特異性91%-98%；血漿變腎上腺素/變腎上腺素,敏感性96%-100%；特異性較低〔85%-89%，大于60歲的患者特異性77%〕；因此，只有當可疑性特別大時才做血變腎上腺素，變?nèi)ゼ啄I上腺素。一，神經(jīng)纖維瘤-1型：占嗜鉻細胞瘤的1%，具有特征性改變，不難診斷：多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，牛奶咖啡斑，腋下雀斑〔黑色素〕，虹膜Lisch結(jié)節(jié)〔虹膜錯構(gòu)瘤半球形白色或黃棕色隆起斑點〕。神經(jīng)纖維瘤-1型的致病基因：NF1基因突變。NF1基因定位：17q11.2，含57個外顯子，編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白〔neurofibromin〕，36個假基因。NF1突變分布在整個基因，突變檢出率90%(NEJM354:2729)。大約90%的突變位于外顯子，10%是大的缺失、重排(JClinEndocrinolMetab2021，91:3478)。2，MEN2〔多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤-2型〕：致病基因：RET〔〕突變，50%MEN2患者有嗜鉻細胞瘤的表現(xiàn)。嗜鉻細胞瘤多為良性，幾乎均位于兩側(cè)腎上腺。功能增強突變，多位于外顯子10，11；爆發(fā)型MEN2B型：早發(fā)病，進展性加重的甲狀腺髓樣癌〔密碼子918，883突變〕。634與918密碼子突變對是否出現(xiàn)嗜鉻細胞瘤有預測作用，家族史(ClinEndocrinol(Oxf)2021，65:699–705).MEN-1基因突變攜帶者：要做甲狀旁腺，胰腺-十二指腸垂體腫瘤的檢查。MEN2：甲狀腺髓癌，嗜鉻細胞瘤，甲狀旁腺機能亢進；根據(jù)DNA監(jiān)測結(jié)果，進展預防性甲狀腺切除，被認為是癌癥治療過程中最大的成就之一〔在癌癥發(fā)生前切除，根治性治療〕。SurgClinNorthAm.2021;89(5):1047-68.3，希林二氏病

VonHippel-Lindau綜合征(VHL)常染色體顯性遺傳，易患嗜鉻細胞瘤及其他內(nèi)分泌與非內(nèi)分泌腫瘤。初以視網(wǎng)膜(vonHippel)與腦(Lindau)血管母細胞瘤為主,此后，腫瘤蔓延至腦干，脊柱。其他重要特征：透明細胞癌，腎細胞癌,胰島細胞瘤，內(nèi)耳內(nèi)淋巴管囊腫瘤,附睪囊性腺瘤，及多發(fā)性胰腺、腎囊腫(Lancet2021，361:2059–2067〕。大約20–30%VHL患者有嗜鉻細胞瘤的表現(xiàn)。有些VHL家族，90%有嗜鉻細胞瘤。1型(嗜鉻細胞瘤很罕見)，2型(主要表現(xiàn)嗜鉻細胞瘤)(InternationalAgencyforResearchonCancer;2021，215–217).VonHippel-Lindau綜合征VHL基因突變。VHL基因是一種真正的〔bonafide〕腫瘤抑制基因，假設雙等位基因滅活一定會導致腫瘤形成。直接測序，LOH(雜合缺失，雜合性喪失分析，正常等位基因的喪失稱為雜合缺失，lossofheterozygosity,LOH)表現(xiàn)：1〕血管母細胞瘤,2〕透明細胞癌腎細胞癌，3〕嗜鉻細胞瘤，4〕副交感-副神經(jīng)節(jié)瘤〔頭頸部〕。VHL腫瘤抑制基因位于3號染色體短臂(3p25-26)，有3個外顯子，編碼蛋白pVHL；突變?yōu)椤發(fā)oss-of-function，〞熱點突變：161，167密碼子，有嗜鉻細胞瘤表現(xiàn)者多為錯義突變。4，副神經(jīng)節(jié)瘤〔副節(jié)病，paraganglioma，PGL〕綜合征4個PGL易感基因已經(jīng)找到3個，SDHB,SDHC,SDHD，編碼4個琥珀酸脫氫酶的3個亞單位，或編碼線粒體復合物II〔位于呼吸鏈，電子傳遞〕與Krebs循環(huán)的關(guān)鍵交界處(NatRevCancer2021，3:193–202)。復合物II由兩個構(gòu)造性亞單位組成,把A，B亞單位編碼的催化位點錨到線粒體膜上(亞單位C與D)。SDHB,1p36,8個外顯子，是PGL-4的易感基因,較常見SDHC(1q36,6個外顯子)是PGL-3的易感基因,罕見。SDHD(11q23,4個外顯子)是

PGL-1的易感基因，最常見雖然PGL2易感基因定位到11q13,尚未克隆到。SDHA突變

不引起副節(jié)病，純合子或復合突變引起Leigh綜合征

，一種由于線粒體氧化磷酸化障礙所導致的嚴重退行性腦病。琥珀酸脫氫酶-B〔SDHB〕，C〔SDHC〕,D〔SDHD〕突變，導致10%-30%嗜鉻細胞瘤-副神經(jīng)瘤，沒病癥.SDHB免疫組化對區(qū)分SDHB-相關(guān)及不相關(guān)嗜鉻細胞瘤-副神經(jīng)瘤綜合征的敏感性達100%，特異性達84%；不一定做基因檢查〔LancetOncol.2021Aug;10(8):764-71〕僅僅適合手術(shù)切下的腫瘤的病理診斷。副神經(jīng)節(jié)瘤〔PGL〕定位，良惡性敏感性非轉(zhuǎn)移PGL轉(zhuǎn)移性PGLSDHB轉(zhuǎn)移性PGLCT100%MRI100%18F-氟-L-DOPA-PET81%45%20%18F-氟-脫氧葡萄糖PET88%74%83%18F-氟多巴胺-PET/CT78%76%82%123-I-MIBG顯像78%57%57%建議：有轉(zhuǎn)移PGL，但基因突變不明：(18)F-FDAPET；SDHB突變攜帶者：〔18)F-FDG或(18)F-FDAPET非SDHB突變攜帶者：(18)F-DOPA或(18)F-FDA

JClinEndocrinolMetab.2021Dec;94(12):4757-67.目前至少已有6個致嗜鉻細胞瘤基因被克隆1〕RET〔proto-oncogene〕重