成人急性淋巴細(xì)胞白血病的規(guī)范化治療

成人急性淋巴細(xì)胞白血病的規(guī)范化治療急性淋巴細(xì)胞白血病（）完全緩解率（）升高，達(dá)到80％～90％幾乎與兒童急淋的緩解率相似；但僅某些亞型療效好：如胸腺皮質(zhì)、成熟與70~80％的兒童能夠治愈相比，成人的長(zhǎng)期無(wú)病生存率（）仍相當(dāng)?shù)?，僅為30～40％。目前成人治療的主要難點(diǎn)在于如何延長(zhǎng)。診斷分類(方法)骨髓中和/或外周血中原/幼淋巴細(xì)胞≥20％就能診斷為。提議取消L1、L2和L3的形態(tài)學(xué)分類的診斷骨髓和外周血中原始細(xì)胞20%形態(tài)學(xué)細(xì)胞組化染色L1,L2L3MPO、EST、PASMPO3-5%MPO<3%MPO>5%單核/組織細(xì)胞白血病(丁酸鹽染色)SubtotalinfiltrationofALL未分化的AMLPh+/t(4:11)+ALL免疫熒光/流式細(xì)胞儀檢測(cè)TDT免疫熒光/流式細(xì)胞儀檢測(cè)TDT前體B細(xì)胞型ALLT細(xì)胞ALLAMLM0混合細(xì)胞型NK細(xì)胞白血病TdT+TdT-成熟B細(xì)胞型ALLNK細(xì)胞白血病套細(xì)胞(原始細(xì)胞)AMLM0，M5-7流式細(xì)胞儀免疫表型分析的診斷B細(xì)胞型ALLT細(xì)胞型ALL前－前B普通型前B成熟B早期T胸腺皮質(zhì)/髓質(zhì)T成熟TCD10+cylg+slg+CD1a+

sCD3+細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)志分析流式細(xì)胞儀免疫表型分析的診斷免疫表型34192279a10/

頻率（％）

++++++----5-10

++-++-+---40-50

++-++-±+--10過(guò)渡類型±+-++----+1

-+-+±---++5免疫表型

371a253頻率（％）

++----5

++-++-

+++++-10-15

++-+++5-10免疫表型15～50％的成人，5～35％的兒童細(xì)胞同時(shí)表達(dá)髓系分子標(biāo)志；最常見的同時(shí)表達(dá)的髓系分子標(biāo)志是13和33髓系分子標(biāo)志的表達(dá)與分型或核型無(wú)關(guān)伴髓系抗原表達(dá)的（）急性混合型白血?。?008標(biāo)準(zhǔn)）髓系髓過(guò)氧化物酶(流式、免疫組化或細(xì)胞化學(xué))或單核細(xì)胞分化(至少具備以下兩條：、11c、14、64、溶菌酶)T細(xì)胞系胞漿3(3，流式或免疫組化)或膜3(混合型急性白血病中少見)。B細(xì)胞系(需要多種抗原)(1)19強(qiáng)表達(dá)。另外，79a、22、10至少一種強(qiáng)陽(yáng)性?；?2)19弱表達(dá)，79a、22、10至少兩種強(qiáng)陽(yáng)性免疫表型細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子標(biāo)志AF1PAF10ENL?ATMTAL1TAL2LCKTAN1LYL1RHOM1RHOM2TCL1HOX11(30~40%)?13q14(1~2%)(7~15%)P16/p14/p15MLL(3~4%)(5~7%)AF4-MLLE2A-PBX1(5~7%)(1~2%)Ig

Ig

IgHc-MYCTCR/

(5%)(3~5%)(20~30%)BCR-ABLTCR

細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子標(biāo)志染色體異常分子標(biāo)志（或）檢測(cè)頻率（％）*兒童成人前體B細(xì)胞t(9;22)(q3411)()5-830-35t(1;19)(q2313)E21()5-83-4t(4;11)(q2123)4()3-5#3-411q23()5-6#<5t(12;23)(p1323)1()-301-3總計(jì)40-4540-45技術(shù)檢測(cè)中染色體異常標(biāo)志*這一百分率代表在前體B細(xì)胞和T細(xì)胞中的頻率#在嬰兒，t(4;11)的發(fā)生頻率為50％，11q23異常的頻率為70％細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子標(biāo)志染色體異常分子標(biāo)志（或）檢測(cè)頻率（％）*兒童成人

11()10-255-10t(8;14)(q2411)()5-105-10t(11;14)(p1511)1()t(11;14)(p1311)2()t(1;14)(p3411)1()t(10;14)(q2411)11()總計(jì)25-3010-15技術(shù)檢測(cè)中染色體異常標(biāo)志*這一百分率代表在前體B細(xì)胞和T細(xì)胞中的頻率預(yù)后因素公認(rèn)的預(yù)后不良的因素：年齡大于55歲發(fā)病時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高＞30x109(B細(xì)胞系）＞100x109(T細(xì)胞系）對(duì)治療反應(yīng)延遲特異的染色體異常某些免疫表型持續(xù)陽(yáng)性預(yù)后因素特征高危因素標(biāo)危因素年齡大于55歲小于35歲行為狀態(tài)差好性別男種族黑人血漿白蛋白水平低正常(病例相關(guān)因素)預(yù)后因素特征高危因素標(biāo)危因素治療反應(yīng)延遲獲得的時(shí)間大于4周；治療第7天外周血中,第14天骨髓中原始細(xì)胞持續(xù)存在獲得的時(shí)間小于4周；原始細(xì)胞得到及時(shí)清除對(duì)類固醇激素反應(yīng)延遲，不完全快速，完全化療的劑量強(qiáng)度減少藥效學(xué)6,未達(dá)到治療所需水平藥物達(dá)到治療所需水平(治療相關(guān)因素)預(yù)后因素特征高危因素標(biāo)危因素白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多>30x109(B細(xì)胞系)>100x109(T細(xì)胞系)<30x109細(xì)胞遺傳學(xué)t(9;22),t(4;11)t(12;21)、超二倍體免疫表型早期和成熟T細(xì)胞型，前－前B型(裸型)皮質(zhì)T細(xì)胞型（疾病相關(guān)因素）預(yù)后因素特征高危因素標(biāo)危因素P－糖蛋白高表達(dá)P53突變體異常表達(dá)P154b高度甲基化谷胱甘肽高水平2和3高水平(其他特征)治療誘導(dǎo)緩解鞏固強(qiáng)化治療維持治療庇護(hù)所治療()目的：盡快恢復(fù)正常造血目的：鞏固療效、清除目的：維持治療反應(yīng)、延長(zhǎng)

成人治療的一般原則(整體治療策略)根據(jù)危險(xiǎn)度分層治療、靶向治療誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)緩解治療自發(fā)緩解+（）誘導(dǎo)，36–67%++（）誘導(dǎo)，70–85%+++（）緩解期延長(zhǎng)+++（）()任何對(duì)誘導(dǎo)治療方案的修改均應(yīng)以：(1)降低誘導(dǎo)緩解后的殘留病水平和改善長(zhǎng)生存；(2)盡量減少誘導(dǎo)治療的毒性為目的。誘導(dǎo)緩解治療地塞米松（）已經(jīng)替代了強(qiáng)的松：更強(qiáng)的抗白血病活性，腦脊液（）中更高的藥物水平。蒽環(huán)類藥物的劑量和應(yīng)用時(shí)間在的誘導(dǎo)緩解治療中起了重要作用：30～602，d1～36～82d1～3誘導(dǎo)治療中的獲益和毒性？1998.6-2008.1

（n）12458(46.8%)66(53.2%)（×109）16.6(0.95-400)16.6(1.7-400)12.4(0.95-269.2)（%）91.989.793.90.7721（%）86.387.984.50.611（）

40（28-129）40（28-127）41（28-129）0.336鞏固治療周期4（0-10）4（0-10）4（0-10）()15（0-116）10（0-109）21（0-116）0.000()19（1-117）14（1-110）23(2-117)0.0003(%)35.219.255.20.0013(%)39.021.156.20.0015(%)27.312.841.00.0015(%)27.312.642.90.001誘導(dǎo)治療中的獲益≤3030P值P值（n）7938(48.1%)41(51.9%)4520(4.4%)25(55.6%)總(%)96.294.797.60.35384.48088.00.68(m)15(0-116)10(0-109)23(0-116)0.00015（0-89）9.5(0-89)20(0-76)0.114(m)22(1-117)14(1-110)24(2-117)0.00017(1-90)15(1-90)22(2-77)0.1453(%)41.918.260.40.00522.17.436.60.0763(%)42.120.962.90.00629.914.844.20.0545年(%)30.414.946.70.03216.57.424.40.1125(%)33.415.150.40.01021.27.435.40.084門冬酰胺酶毒性處理2012、2013針對(duì)毒性反應(yīng)門冬酰胺酶的用藥調(diào)整的推薦毒性級(jí)別234全身過(guò)敏反應(yīng)培門冬酶()代替普通門冬酰胺酶。

毒性級(jí)別234胰腺炎無(wú)癥狀的淀粉酶或脂肪酶升高<3倍正常上限(化學(xué)性胰腺炎);僅有胰腺放射影像學(xué)檢查異常繼續(xù)應(yīng)用門冬酰胺酶密切監(jiān)測(cè)淀粉酶或脂肪酶的水平淀粉酶或脂肪酶升高＞3.0倍正常上限，暫停天然菌門冬酰胺酶的使用，直至淀粉酶或脂肪酶的水平穩(wěn)定或降低。癥狀性胰腺炎病人永久中斷門冬酰胺酶治療。無(wú)癥狀的化學(xué)性胰腺炎可繼續(xù)，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)臨床胰腺炎(嘔吐、嚴(yán)重腹痛)同時(shí)淀粉酶或脂肪酶升高＞3倍正常上限持續(xù)時(shí)間大于3天和/或胰腺假性囊腫形成，永久中斷所有門冬酰胺酶類藥物。門冬酰胺酶毒性處理門冬酰胺酶毒性處理肝酶升高谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至3-5倍正常上限，可繼續(xù)門冬酰胺酶治療。谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至5-20倍正常上限，推遲下次給藥，直至毒性反應(yīng)級(jí)別小于2級(jí)。當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞20倍正常上限，如果毒性反應(yīng)恢復(fù)至小于2級(jí)的時(shí)間超過(guò)1周，中斷門冬酰胺酶治療。高膽紅素血癥出凝血異常直接膽紅素＜3.0,繼續(xù)門冬酰胺酶治療。直接膽紅素3.1-5.0,暫停門冬酰胺酶治療；當(dāng)直接膽紅素＜2.0,恢復(fù)門冬酰胺酶治療如果直接膽紅素＞5.0，中斷所有的門冬酰胺酶治療，并不予補(bǔ)充漏掉的劑量。誘導(dǎo)緩解治療小結(jié)地塞米松（）已經(jīng)替代了強(qiáng)的松增強(qiáng)抗白血病作用；誘導(dǎo)治療中加上明顯使所有患者的長(zhǎng)期生存獲益，使3年和5年的和均明顯提高，尤其是對(duì)于療效差的和老年；對(duì)于20，加上20單抗（美羅華）可改善患者的長(zhǎng)期生存；強(qiáng)力的誘導(dǎo)緩解治療可能會(huì)對(duì)疾病緩解時(shí)間和長(zhǎng)期生存產(chǎn)生積極的影響，但為了降低化療相關(guān)死亡的發(fā)生率，盡可能不增加化療的強(qiáng)度；加上環(huán)磷酰胺（）、阿糖胞苷（）和其他藥物難以證實(shí)率是否會(huì)有進(jìn)一步的提高，但對(duì)于、伴髓系表達(dá)或雙表達(dá)型可加用和。+++（）方案鞏固治療方案不一。主要包括：1）根據(jù)兒童的改良的鞏固治療方案2）與的循環(huán)鞏固治療方案3）造血干細(xì)胞移植目前的治療策略傾向于分層治療——根據(jù)亞型和疾病危險(xiǎn)分組調(diào)整的鞏固治療方案。緩解后強(qiáng)烈的鞏固治療可提高療效（尤其是組患者）最常用的方案是包括6-8個(gè)療程的治療:其中2-4個(gè)療程為含大劑量、、的方案，1-2個(gè)療程再誘導(dǎo)方案。1-32(4-12個(gè)劑量)；1-1.52，可以用到32(2.5-52)。高危：(C)、、、、、、6、、、，進(jìn)入維持治療。低危：(C)、、、、、、6、，進(jìn)入維持治療。

R.J，2011,29(5):532緩解后的鞏固治療方案鞏固治療方案:強(qiáng)力的鞏固化療方案大劑量: 30022～3hq12hd1～370～80m2＞2hd42d4、1130～40d1～4，11～1410000d4、6、8、10、12、14、16大劑量和:2～32持續(xù)24hd11～1.52＞3hq12hd4～5、6（共4～6個(gè)劑量）.J.2000;18:547-561與傳統(tǒng)方案的比較1.

2.

.J.2000;18:547-561鞏固治療0288L..2002;99:863-871免疫分型及分層治療成人免疫分型：T細(xì)胞——2025% 前B細(xì)胞——7075%成熟B細(xì)胞——5%成熟：型成熟（3）成人：男性為主，1/3患者>50歲 傳統(tǒng)方案30-40%;參照兒童治療率70-80%，近50% 兒童：淋巴瘤治療成功 ，，16，或，90%，80%

成熟采用強(qiáng)烈短期脈沖式治療策略；如果復(fù)發(fā)，成熟幾乎都在第一年內(nèi)復(fù)發(fā)，因此不需要維持；預(yù)后因素：高計(jì)數(shù);（>500）; 髓外或受累;對(duì)減積治療反應(yīng)差；高危細(xì)胞遺傳學(xué); 老年：較強(qiáng)不良預(yù)后因素 （與其他成人亞型不同）成熟治療前誘導(dǎo)階段：預(yù)治療，避免腫瘤溶解綜合癥；高強(qiáng)度化療方案：方案、方案、德國(guó)90/95方案和法國(guó)89方案，以及方案極大地改善了患者的療效和預(yù)后。聯(lián)合利妥昔單抗治療可進(jìn)一步改善成年的預(yù)后。移植時(shí)機(jī)：1）接受上述強(qiáng)化療未能者 2）獲者近50%，不主張?jiān)?進(jìn)行。

初診時(shí)預(yù)后分層（非）

標(biāo)危組（）年齡＜35歲初診數(shù)＜30×109(B系)或＜100×109(T系)皮質(zhì)超二倍體核型（51～65）或單純(9p)獲得＜4周一項(xiàng)最近研究：30歲以下患者3年可達(dá)69%：年輕皮質(zhì)患者預(yù)后更佳，預(yù)計(jì)3年存活率可達(dá)100%：不考慮年齡或，預(yù)后較好，幾個(gè)研究提示3年>50%：預(yù)后改善——主要與方案中加入門冬酶治療有關(guān)，部分和誘導(dǎo)緩解方案中加入和有關(guān)。初診時(shí)預(yù)后分層（前B和）

標(biāo)危組（）造血干細(xì)胞移植（）的療效并不優(yōu)于緩解后強(qiáng)化治療目前的研究任務(wù)：新的藥物應(yīng)用于誘導(dǎo)緩解和鞏固治療以改善其長(zhǎng)期生存初診時(shí)預(yù)后分層（非）

標(biāo)危組（）治療的新藥或靶向藥物藥物種類藥物單克隆抗體201932252337+酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(R1155777,66336)核苷類似物奈拉濱克拉曲濱嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑1777其他脂質(zhì)體長(zhǎng)春新堿

脂質(zhì)體(;)初診時(shí)預(yù)后分層（非）

高危組（）年齡≥35歲;初診≥30×109(B系)或≥100×109(T系);免疫分型為、早前、前和髓質(zhì)；亞二倍體核型（＜44-，復(fù)雜核型≥5個(gè)不正常的核型；重排，t(1;19)21融合基因陽(yáng)性；時(shí)間超過(guò)4周。高危組年輕高危患者：若有合適供體1期進(jìn)行，白血病負(fù)荷盡可能低或轉(zhuǎn)陰的療效更好；2.天津血液病研究所長(zhǎng)生存率達(dá)50%；3.法國(guó)87方案：高危成人緩解治療后優(yōu)于或化療,隨訪中位97個(gè)月：44%(化療110.009)。

1(+)占成人25%緩解率1（+）和（-）患者相同;但尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療顯示良好;確診為后，即服用抑制劑，伊馬替尼400～600或達(dá)沙替尼400，持續(xù)應(yīng)用至整體治療結(jié)束。1期有合適供體進(jìn)行，陰性或者白血病負(fù)荷低者療效好；后抑制劑維持治療2年。若無(wú)合適供者，陰性可進(jìn)行，造血重建后給予抑制劑及化療交替維持治療共2年。初診時(shí)預(yù)后分層（非）

中危組（）標(biāo)準(zhǔn)：年齡、數(shù)和免疫表型特征屬于標(biāo)危組，而遺傳學(xué)異常既不屬于標(biāo)危也不屬于高危組的患者。患者特點(diǎn)：主要由前患者組成，年齡常<60歲，異質(zhì)性（有獨(dú)特但不明確生物學(xué)特征）。對(duì)中危組患者整體無(wú)益，對(duì)中危中某些亞型對(duì)強(qiáng)烈治療有益。我們的任務(wù)：據(jù)疾病生物學(xué)發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素更準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)相對(duì)高?；颊哂?期進(jìn)行。維持治療方案維持治療,每4周1療程，持續(xù)2～3年:202d1、8、156 502d1～14 1.42(最大2)d21 62d21～28延長(zhǎng)維持治療時(shí)間超過(guò)3年或維持治療劑量增加，并無(wú)任何明顯的優(yōu)勢(shì)。省略維持治療與率降低有關(guān)。成熟病例不需要維持治療，因?yàn)檫@些病例對(duì)短期的強(qiáng)力化療方案治療反應(yīng)好，并且緩解超過(guò)1年后很少有復(fù)發(fā)的。白血病及預(yù)防在診斷時(shí)很少有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯(<10%）但如果不予的預(yù)防治療，50～75％