溫州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)免疫學(xué)MHC

第八章

主要組織相容性復(fù)合體(MHC)及其編碼分子文金生微生物與免疫學(xué)教研室第一頁，共64頁。概述MHC構(gòu)造及其多基因特性MHC的多態(tài)性MHC分子和抗原肽的互相作用MHC的生物學(xué)功能HLA與臨床醫(yī)學(xué)第二頁，共64頁。小鼠（甲）小鼠（乙）皮膚皮片壞死、脫落10～14天實驗性排斥反應(yīng)概述第三頁，共64頁。組織相容性〔Histocompatibility〕：指不同個體間進(jìn)展組織或器官移植時，受者與供者雙方互相承受的程度。組織相容性抗原〔Histocompatibilityantigen〕指供受者組織細(xì)胞外表的特異性抗原，是決定組織相容性的物質(zhì)根底，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原:引起強而迅速排斥反響，在移植排斥反響中起決定性作用的抗原。編碼該抗原的基因稱主要組織相容性復(fù)合體。第四頁，共64頁。（移植抗原）組織相容性抗原〔引起的排斥反響快、強〕〔引起的排斥反響慢、弱〕主要組織相容性抗原次要組織相容性抗原第五頁，共64頁。主要組織相容性復(fù)合體〔MHC〕指某一染色體上的一群嚴(yán)密連鎖的基因群，他們所編碼的抗原決定了機體的組織相容性，并與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。

不同的物種，不同種屬動物都有自身的MHC：

小鼠：H-2(histocompatibility-2)復(fù)合體人類：HLA復(fù)合體猩猩：ChLA復(fù)合體(chimpanzee)狗：DLA復(fù)合體第六頁，共64頁。H-2復(fù)合體小鼠的主要組織相容性復(fù)合體〔MHC〕存在于17號染色體的一組嚴(yán)密連鎖的基因群編碼小鼠主要組織相容性抗原〔H-2抗原〕H-2抗原小鼠的主要組織相容性抗原〔MHC分子〕第七頁，共64頁。HLA復(fù)合體人類的主要組織相容性復(fù)合體〔MHC〕位于第6號染色體的一組嚴(yán)密連鎖的基因群編碼人類的主要組織相容性抗原〔HLA〕HLA〔humanleukocyteantigen，人類白細(xì)胞抗原〕人類的主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細(xì)胞外表首先發(fā)現(xiàn)于白細(xì)胞外表，且白細(xì)胞是進(jìn)展此類抗原研究的最適宜材料來源第八頁，共64頁。第一節(jié)

MHC構(gòu)造及其多基因特性

一、多基因性二、經(jīng)典的MHC基因三、I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物四、免疫功能相關(guān)基因第九頁，共64頁。是指個體MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有一樣或相似的功能。一、多基因性MHCMHC-I類基因MHC-II類基因MHC-Ⅲ基因第十頁，共64頁。二、經(jīng)典的MHCI類和II類基因〔一〕小鼠的MHCH-2復(fù)合體位于第17號染色體上第十一頁，共64頁。(二)人的MHCHLA基因復(fù)合體位于人第六號染色體短臂6p21.31，3600kb。MHC：128個功能性基因224個基因座位96個假基因第十二頁，共64頁。ClassIIIClassIClassII第六對染色體第十三頁，共64頁。1、HLA-I類基因經(jīng)典的B、C、A三個座位，產(chǎn)物是HLA-I類分子；非經(jīng)典I類基因：HLA-E、F、G等基因位點。第十四頁，共64頁。2、HLA-II類基因經(jīng)典的DP、DQ、DR三個亞區(qū)，每個亞區(qū)又編碼兩個或兩個以上的座位；非經(jīng)典的HLA-DN、DO、DM，LMP，TAP基因。第十五頁，共64頁。三、I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物------HLA分子1.HLA的分子構(gòu)造2.HLA的分布第十六頁，共64頁。1.HLA的分子構(gòu)造〔1〕HLA-Ⅰ類抗原〔分子〕：組成：兩條多肽鏈〔α、β〕α鏈〔重鏈、44KDa、由HLA-A、B、C編碼〕β2m〔輕鏈、12KDa、第15號染色體編碼〕，與α鏈的表達(dá)、和天然構(gòu)型的穩(wěn)定有關(guān)。分區(qū)：肽結(jié)合區(qū):α1和α2，多態(tài)區(qū)(可變區(qū))，結(jié)合表位，被TCR識別免疫球蛋白樣區(qū)：α3，非多態(tài)區(qū)，被CD8識別跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 第十七頁，共64頁。HLA-Ⅰ類分子構(gòu)造示意圖α1α2α3β2m肽結(jié)合區(qū)〔α1、α2〕-----多態(tài)區(qū)〕Ig樣區(qū)〔非多態(tài)區(qū)CD8識別部位〕跨膜區(qū)胞漿區(qū)β2微球蛋白第十八頁，共64頁。第十九頁，共64頁?！?〕HLA-Ⅱ類抗原〔分子〕：組成：兩條多肽鏈〔α、β〕α鏈〔由HLA-Ⅱ類基因DP、DQ、DR編碼〕β鏈〔由HLA-Ⅱ類基因DP、DQ、DR編碼〕分區(qū)：肽結(jié)合區(qū)：α1和β1，多態(tài)區(qū)，結(jié)合表位，被TCR識別免疫球蛋白樣區(qū)：α2和β2，非多態(tài)區(qū)，CD4識別β2跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二十頁，共64頁。β1α1α2β2肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)抗原結(jié)合槽〔α1、β1〕非多態(tài)區(qū)CD4識別β2第二十一頁，共64頁。第二十二頁，共64頁。第二十三頁，共64頁。2.HLA抗原的分布：〔1〕HLA-Ⅰ類抗原：所有有核細(xì)胞〔2〕HLA-Ⅱ類抗原：專職APC〔B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞〕、激活的T細(xì)胞等。內(nèi)皮細(xì)胞和精子細(xì)胞少量存在。第二十四頁，共64頁。HLA-I、II類分子構(gòu)造、分布和功能特點：HLAIII基因座位B、C、ADR、DQ、DP分子構(gòu)造α鏈、β2-mα鏈、β鏈抗原肽構(gòu)造域α1、α2α1、β1表達(dá)特點共顯性共顯性分布所有有核細(xì)胞APC、活化T細(xì)胞、精子血清、尿、初乳功能識別、遞呈內(nèi)源性抗原識別、遞呈外源性抗原

受體：CD8分子受體：CD4分子

識別、調(diào)節(jié)CTL殺傷作用識別、調(diào)節(jié)Th細(xì)胞功能第二十五頁，共64頁。四、免疫功能相關(guān)基因血清補體成分編碼基因〔III類基因〕炎癥相關(guān)基因〔III類基因〕抗原加工提呈相關(guān)基因〔非經(jīng)典Ⅱ類〕非經(jīng)典的I類基因第二十六頁，共64頁。血清補體成分編碼基因

〔HLA-III類基因〕包括:補體成分編碼基因：C2、C4A、C4B、BF

第二十七頁，共64頁。炎癥相關(guān)基因

〔HLA-III類基因〕腫瘤壞死因子〔TNF〕基因家族：TNFα、LTα、LTβ三個座位位于III類基因區(qū)產(chǎn)物功能：參與炎癥反響、抗病毒感染、抗腫瘤免疫熱休克蛋白〔heatshockprotein，HSP〕基因家族HSP70基因位于III類基因區(qū)產(chǎn)物功能：參與炎癥和應(yīng)激反響并參與內(nèi)源性抗原的加工提呈第二十八頁，共64頁。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族：IκB、B144及鋅指基因ZNF位于III類基因區(qū)功能：轉(zhuǎn)錄調(diào)控

MHC-I類相關(guān)基因〔MIC〕基因家族MICA和MICB位于III類基因區(qū)產(chǎn)物功能：啟動NK細(xì)胞殺傷活性炎癥相關(guān)基因

〔HLA-III類基因〕第二十九頁，共64頁?？乖庸ぬ岢氏嚓P(guān)基因

〔非經(jīng)典Ⅱ類〕抗原加工相關(guān)肽轉(zhuǎn)運體〔TAP〕基因：TAP1、TAP2兩個座位位于II類基因區(qū)產(chǎn)物參與內(nèi)源性抗原肽向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的轉(zhuǎn)運蛋白酶體β亞單位〔PSMB〕基因：舊稱低分子量多肽(LMP)基因PSMB8、PSMB9兩個座位位于II類基因區(qū)其產(chǎn)物參與對內(nèi)源性抗原的酶解第三十頁，共64頁。HLA-DM基因:DMA、DMB兩個座位位于II類基因區(qū)其產(chǎn)物參與對外源性抗原的加工處理，參與溶酶體中的抗原肽進(jìn)入MHC-II類分子抗原結(jié)合槽的過程。HLA-DO基因:DOA、DOB兩個座位位于II類基因區(qū)

負(fù)調(diào)DM的功能TAP相關(guān)蛋白基因產(chǎn)物：TAP相關(guān)蛋白(tapasin)參與MHC-I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)裝配抗原加工提呈相關(guān)基因

〔非經(jīng)典Ⅱ類〕第三十一頁，共64頁。非經(jīng)典的I類基因非經(jīng)典I類基因：HLA-E、F、G等基因位點HLA-E分子〔9個等位基因〕：重鏈、β2-m組成分布：各種細(xì)胞外表、羊膜、滋養(yǎng)層細(xì)胞功能：與NK細(xì)胞處于抑制狀態(tài)有關(guān)〔病毒逃防止疫監(jiān)視、母胎耐受〕HLA-G分子〔23個等位基因〕：重鏈、β2-m組成分布：絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞〔母胎面〕功能：與母胎耐受有關(guān)第三十二頁，共64頁。第三十三頁，共64頁。第三節(jié)、MHC的多態(tài)性HLA復(fù)合體的遺傳特征單元型遺傳高度多態(tài)性共顯性遺傳連鎖不平衡第三十四頁，共64頁。HLA復(fù)合體是一組嚴(yán)密邊鎖的基因群，作為一個完好的遺傳單位，由親代向子代遺傳。表型:某一個體HLA抗原特異性型別稱為表型。基因型:HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。單元型：同一條染色體上HLA等位基因的組合。第三十五頁，共64頁。HLA的表型、基因型和單元型第三十六頁，共64頁?！罙2B40父A1B8A2B35母A2B40A10B16A1B8A1B8A2B40A10B16A2B35A2B35A10B16HLA單元型遺傳示意圖第三十七頁，共64頁。由此得出：①親代與子代之間：有1/2HLA一樣。②子代之間：25%機率HLA完全一樣； 50%機率1/2HLA一樣； 25%機率HLA完全不同第三十八頁，共64頁?！穸鄳B(tài)性：對群體而言，一個基因座位上存在多個等位基因〔復(fù)等位基因〕。如：A座位為478個B座位為805個C座位為256個B16B1C10A8C5A22461個●對某一個體而言，某一基因座位只擁有2個等位基因第三十九頁，共64頁。1、產(chǎn)生：MHC基因突變和自然選擇的結(jié)果適者生存：具較強抗病才能和較低死亡率的個體的等位基因會有更多的時機將等位基因傳遞給后代。

2、意義：〔1〕生物多樣性?！?〕個體差異性：對各種病原體反響性不同〔3〕賦予群體〔人類〕生存的才能。HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義第四十頁，共64頁。共顯性：兩條染色體上同一座位上的等位基因所編產(chǎn)物均可表達(dá)在同一細(xì)胞的外表。HLA為共顯性遺傳。3、共顯性遺傳A1A2第四十一頁，共64頁?！馠LA復(fù)合體等位基因總數(shù)已達(dá)2461個，每個基因編碼一種特異性抗原，且均為顯性遺傳，個體的表現(xiàn)型遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于世界總?cè)丝跀?shù)，故很難在無親緣關(guān)系的人中找到一個單元型完全一樣的人進(jìn)展器官移植。第四十二頁，共64頁。指分屬兩個或兩個以上的等位基因，同時出如今一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。HLA-DRB1*0901:北方漢族人出現(xiàn)頻率：15.6%HLA-DQB1*0701:北方漢族人出現(xiàn)頻率：21.9%隨機分配規(guī)律，幾率：15.6%x21.9%=3.4％實際檢測出現(xiàn)的頻率:11.3％第四十三頁，共64頁。第三節(jié)

MHC分子和抗原肽的互相作用第四十四頁，共64頁。MHC分子主要的功能：結(jié)合并提呈抗原。MHC分子作為抗原肽受體MHC分子結(jié)合的抗原肽的長度：MHC-I類分子：8～10個氨基酸殘基MHC-II類分子：13～17個氨基酸殘基抗原肽的特點：帶有兩個或以上和MHC分子抗原結(jié)合凹槽相結(jié)合的特定部位－錨定位，該位置上的aa稱為錨定殘基。第四十五頁，共64頁。一、HLA分子與抗原肽互相作用的分子根底第四十六頁，共64頁。錨定位〔anchorsite〕抗原肽上能和HLA分子抗原肽結(jié)合槽互相作用的特定位點錨定殘基(anchorresidues)位于錨定位上的氨基酸殘基第四十七頁，共64頁。錨定位錨定殘基P2、P9亮氨酸〔L〕、甲硫氨酸〔M〕HLA-A2分子第四十八頁，共64頁。共同基序〔Consensusmotifs〕一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽，往往帶有一樣或相似的錨定位和錨定殘基，后者即為不同抗原肽的共同基序第四十九頁，共64頁。二、HLA分子與抗原肽互相作用特點相對特異性(relativespecificity)選擇性包容性有限的HLA分子結(jié)合遞呈多樣性的抗原肽第五十頁，共64頁。〔二〕HLA分子與抗原肽互相作用的特點相對特異性：相對選擇性：MHC分子憑借共同基序選擇抗原肽，只有符合條件的抗原肽才能與MHC發(fā)生結(jié)合。包容性：一種MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段。有限的HLA分子結(jié)合遞呈多樣性的抗原肽第五十一頁，共64頁。包容性L:亮氨酸M:甲硫氨酸V:纈氨酸R:精氨酸F:苯丙氨酸I:異亮氨酸N:天冬酰胺E:谷氨酸第五十二頁，共64頁。第四節(jié)、MHC的生物學(xué)功能1、抗原的加工和提呈；2、免疫細(xì)胞互相作用的限制性；3、參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)；4、參與T細(xì)胞分化過程；5、引起移植排斥反響。第五十三頁，共64頁。1、抗原的加工和提呈內(nèi)源性抗原APC抗原肽+MHC-ICD8T細(xì)胞識別

外源性抗原APC抗原肽+MHC-IICD4T細(xì)胞識別第五十四頁，共64頁。2、免疫細(xì)胞互相作用的限制性Mφ－Th，B－－Th，Th－－