第7章消化系統(tǒng)藥

第七章

消化系統(tǒng)藥物背景介紹消化系統(tǒng)疾病是臨床常見多發(fā)病，疾病種類多，用藥繁雜。消化系統(tǒng)藥物根據(jù)治療目的可分為抗?jié)兯帯⒋賱?dòng)力藥、止吐藥和催吐藥、助消化藥、瀉藥和止瀉藥、肝膽病輔助用藥等幾大類。實(shí)例：胃潰瘍主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超過粘膜肌層的組織損傷。典型的潰瘍疼痛具有長期性、周期性和節(jié)律性的特點(diǎn)。多好發(fā)于在胃角和胃竇小彎，多見于老年男性患者，其發(fā)病與季節(jié)變化有一定關(guān)系。主要內(nèi)容

掌握

熟悉

熟悉鹽酸雷尼替丁、奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。熟練應(yīng)用該類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問題。西咪替丁、甲氧氯普胺、雷貝拉唑、多潘立酮、鹽酸昂丹司瓊等的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)這類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問題。H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑的概念，H2受體拮抗劑的發(fā)展、分類和構(gòu)效關(guān)系；促動(dòng)力藥和止吐藥的分類。

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點(diǎn)難點(diǎn)

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)消化系統(tǒng)藥物

學(xué)以致用

重點(diǎn)

難點(diǎn)掌握典型藥物：鹽酸雷尼替丁、奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點(diǎn)難點(diǎn)

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)消化系統(tǒng)藥物

學(xué)以致用

第一節(jié)

第二節(jié)抗?jié)兯幋傥改c動(dòng)力藥和止吐藥

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點(diǎn)難點(diǎn)

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)

學(xué)以致用消化系統(tǒng)藥物第一節(jié)抗?jié)兯幷n堂活動(dòng)大家已經(jīng)學(xué)習(xí)了基礎(chǔ)課程《臨床醫(yī)學(xué)概要》，請回憶一下潰瘍的形成原因，并思考針對(duì)潰瘍成因，臨床可能會(huì)有哪些種類的抗?jié)兯幬锬兀繚兂梢虮Ｗo(hù)因子攻擊因子胃酸胃蛋白酶胃泌素酒精某些食物藥物(NSAIDs)等粘液碳酸氫鹽細(xì)胞再生胃粘膜血流前列腺素表皮生長因子免疫應(yīng)答等消化性潰瘍的成因圖:防御因子粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制損傷因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷抑制攻擊因子抗酸劑胃酸分泌抑制劑抗微生物藥物抗?jié)兯幏诸惣訌?qiáng)防御因子粘膜保護(hù)藥H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿藥抗胃泌素藥抗?jié)兯幍淖饔玫臋C(jī)制：1.組胺H2-受體拮抗劑阻斷組胺與H2-受體結(jié)合，抑制胃酸的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于抗膽堿藥、抗胃泌素藥2.質(zhì)子泵抑制劑抑制H+/K+-ATP酶的活性，可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。抑制攻擊因子的藥物抗酸劑胃酸分泌抑制劑抗膽堿能藥物：哌侖西平抗胃泌素藥物：丙谷胺H2受體拮抗劑：替丁質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑抗微生物藥物幽門螺桿菌根治幽門螺桿菌三聯(lián)療法抑酸藥或（和）鉍劑合成抗菌藥：甲（替）硝唑抗生素：阿莫西林、克林霉素等加強(qiáng)防御因子的藥物粘膜保護(hù)藥

一、組胺H2受體拮抗劑H2受體拮抗劑的發(fā)展史:從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)西咪替丁雷尼替丁法莫替丁羅沙替丁不變部分可變部分

保

留

咪

唑環(huán)呋喃環(huán)替代咪唑環(huán)

引入哌啶環(huán)

環(huán)

唑

噻

入引西咪替?。罕酒放c雌激素受體有親和作用，長期應(yīng)用可引起男子乳腺發(fā)育和陽痿，婦女泌乳等副作用。今年來發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致腎衰竭和肝壞死。雷尼替?。鹤饔帽任鬟涮娑?qiáng)5-8倍，無西咪替丁的抗雄激素樣作用，不良反應(yīng)比西咪替丁少。法莫替?。鹤饔帽任鬟涮娑?qiáng)30-100倍，比雷尼替丁強(qiáng)6-10倍，且無西咪替丁的抗雄激素作用。羅沙替?。鹤饔帽任鬟涮娑?qiáng)6-8倍，生物利用度達(dá)90%以上。呋喃類雷尼替丁咪唑類西咪替丁噻唑類法莫替丁尼扎替丁第一代第二代第三代H2受體拮抗劑分類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：芳雜環(huán)四原子鏈脒脲基團(tuán)S常見基團(tuán)名稱：立體立體立體立體肼脲胍脒獲88年生理醫(yī)學(xué)若貝爾獎(jiǎng)的三位藥理學(xué)家，其中第一個(gè)詹姆斯布萊克首先合成西咪替丁西咪替丁第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年，在英國率先上市2012輝煌已過經(jīng)典長存1946合成高峰1932臨床實(shí)用1908合成母體27西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

1978意義治療史上：泰胃美革命藥物化學(xué)史上：合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign商業(yè)史上：第一個(gè)重磅炸彈代表藥物西咪替丁

Cimetidine結(jié)構(gòu)與性質(zhì)與氨、硫酸銅試液配合反應(yīng)藍(lán)灰色沉淀使?jié)翊姿徙U試紙變黑硫醚鍵灼燒放出H2S咪唑、胍基顯堿性供鑒別胍類氰基水解體內(nèi)代謝氧化反應(yīng)羥化反應(yīng)與雌激素受體有親和作用與其它藥物合用時(shí)影響其它藥物的代謝雷尼替丁

第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑又名：甲硝呋胍具有高效、速效、長效的特點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)：1.高效（比西咪替丁強(qiáng)5-8倍），速效，長效。2.副作用小，無抗雄性激素作用。理化性質(zhì)：

本品極易潮解，吸潮后顏色變深，應(yīng)遮光、密封、在陰涼干燥處保存。

本品經(jīng)灼熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色。（含硫化合物的鑒別反應(yīng)）二甲氨基甲基呋喃環(huán)硝基乙脒鑒別：用小火緩緩加熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)E型有活性Z型無活性含硫四原子鏈案例

近日，張女士由于胃潰瘍復(fù)發(fā)，到附近診所買了一瓶甲硝呋胍膠囊，回去之后打開服用，發(fā)現(xiàn)膠囊與以前在醫(yī)院購買的有異，膠囊殼很軟，擰開膠囊殼后發(fā)現(xiàn)內(nèi)部呈深黃色糊狀，由于當(dāng)時(shí)張女士匆忙，未仔細(xì)察看藥品有效期，此時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)為過期藥品。同時(shí)張女士發(fā)現(xiàn)藥品包裝密封性不好。問題：1．甲硝呋胍的通用藥名是什么？2．為何藥品會(huì)變成深黃色糊狀？試分析可能的原因。3．藥品包裝密封性不好，該藥可能發(fā)生什么變化？法莫替丁作用最強(qiáng)、選擇性最高、首選尼扎替丁拼合原理法莫替丁的作用是西咪替丁30~100倍，比雷尼替丁強(qiáng)6~10倍，稱為第三代H2受體拮抗劑抗?jié)兯?/p>

(三)構(gòu)效關(guān)系1.堿性芳雜環(huán)3.含氮平面極性基團(tuán)2.易曲撓柔性鏈4.柔性的鏈也可被剛性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)取代（例：羅沙替?。?/p>

H+／K+－ATP酶又稱為質(zhì)子泵。分布在胃壁細(xì)胞中，該酶催化胃酸分泌的最后一步，質(zhì)子泵抑制劑直接抑制H+／K+－ATP酶?？梢灾委煾鞣N原因引起的消化性潰瘍。

二、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作用面廣作用最強(qiáng)作用專一質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)展史:20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵的作用，為抗酸藥提供了新的靶點(diǎn)；以抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺為先導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)苯并咪唑衍生物替莫拉唑；集中研究苯并咪唑衍生物，得到奧美拉唑。隨后蘭索拉唑和泮托拉唑等相繼上市。

奧美拉唑

蘭索拉唑

泮托拉唑

質(zhì)子泵抑制劑發(fā)展示意圖

奧美拉唑

蘭索拉唑

泮托拉唑

奧美拉唑

本品是第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑本品為前藥，體外無活性。

苯并咪唑吡啶環(huán)亞磺酰基結(jié)構(gòu)與性質(zhì)苯并咪唑聯(lián)結(jié)的亞磺?；拎きh(huán)具有弱酸、弱堿性溶于堿，在水溶液、強(qiáng)酸中不穩(wěn)定制成腸溶膠囊藥用具有光學(xué)活性亞砜上的硫有手性藥用其外消旋體1.比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。2.自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位。3.長期服藥易引起胃酸缺乏副作用。不宜長期連續(xù)使用–長期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制?？赡茉谖阁w中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成胃癌蘭索拉唑Iansoprazole泮托拉唑Pantoprazole雷貝拉唑Rabeprazole對(duì)質(zhì)子泵抑制作用快、強(qiáng)、持久非競爭性、不可逆地抑制幽門螺桿菌的脲酶促胃腸動(dòng)力藥發(fā)展：西沙必利、莫沙必利（5-HT4受體激動(dòng)劑）早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受體拮抗劑）多潘立酮（外周多巴胺D2受體拮抗劑）甲氧氯普胺Metoclopramide又名胃復(fù)安，為普魯卡因胺的衍生物，遇光變成黃色或黃棕色后，毒性增加。本品為中樞性多巴胺受體拮抗劑，極性小，主要不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜作用等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。對(duì)普魯卡因及普魯卡因胺過敏者禁用。1、具有堿性：芳伯胺（重氮化-偶合反應(yīng)）2、顯色反應(yīng)：本品+H2SO4→紫黑色→綠色熒光，堿化后熒光消失

多潘立酮

Domperidone又名嗎丁啉本品為苯并咪唑衍生物，為外周多巴胺受體拮抗劑12315NHNNOHNNOCl

（1）對(duì)胃腸道多巴胺D2選擇性高；（2）極性較大，不能通過血腦屏障，對(duì)腦內(nèi)多巴胺受體幾乎無拮抗作用，無錐體外系副反應(yīng)；缺點(diǎn)：產(chǎn)生一些像女性泌乳，男性乳房發(fā)育，哮喘發(fā)作等，但停止服藥后，副作用消失。優(yōu)點(diǎn)：西沙必利Cisapride可導(dǎo)致罕見的，但危及生命的室性心律失常本品2000年美國和英國的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可，待進(jìn)一步全面評(píng)價(jià)后，再重新審查，我國也把該品限制在醫(yī)院使用。莫沙必利從結(jié)構(gòu)上對(duì)西沙必利進(jìn)行了優(yōu)化，克服了西沙必利的心臟副作用，是強(qiáng)效、選擇性的5-HT4受體激動(dòng)劑。本品含叔胺和芳香第一胺結(jié)構(gòu)，具有堿性，可用重氮化偶合反應(yīng)鑒別。莫沙必利

Mosapride通過不同環(huán)節(jié)抑制嘔吐，用于胃腸道疾病、暈動(dòng)癥、外科手術(shù)后、放射治療及某些藥物治療引起的惡心、嘔吐等。止吐藥中樞性鎮(zhèn)吐藥氯丙嗪、奮乃靜等等組胺受體拮抗劑茶苯海明、苯海拉明和布克力嗪等多巴胺或5－HT3受體拮抗劑甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、昂丹司瓊等其他類

東莨菪堿、維生素B6等。分類昂丹司瓊

Ondansetron1245913NONN又名奧丹西隆、樞復(fù)寧第一個(gè)用于治療放、化療手術(shù)的5-HT3受體拮抗劑

學(xué)習(xí)小結(jié)消化系統(tǒng)藥物抗?jié)兯幋傥改c動(dòng)力藥止吐藥抗?jié)兯幏诸怘2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑抗酸藥、胃酸分泌抑制劑、胃黏膜保護(hù)藥、抗幽門螺桿菌藥、胃腸動(dòng)力藥結(jié)構(gòu)類型典型藥物咪唑類、呋喃類、噻唑類、哌啶類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用特點(diǎn)鹽酸雷尼替?。航Y(jié)構(gòu)、性質(zhì)、用途作用機(jī)制典型藥物抑制胃酸分泌最后環(huán)節(jié)H+/K+-ATP酶奧美拉唑：結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、前藥促胃腸動(dòng)力藥發(fā)展典型藥物多潘立酮：結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、用途一代、二代、三代：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用特點(diǎn)止吐藥分類典型藥物鹽酸昂丹司瓊：結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用特點(diǎn)四類1.屬于呋喃類抗?jié)兯幬锏氖俏鬟涮娑.雷尼替丁C.法莫替丁D.羅沙替丁2.組胺H2受體拮抗劑主要用于A.抗過敏B.抗?jié)僀.抗高血壓D.抗腫瘤3.下列屬于質(zhì)子泵抑制劑的是鹽酸昂丹司瓊B.法莫替丁C.奧美拉唑D.多潘立酮4.是下列何種藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)A.雷尼替丁B.西咪替丁C.奧美拉唑D.多潘立酮

學(xué)以致用單項(xiàng)選擇題BBCA5.下列屬于前藥的是A.雷尼替丁B.甲氧氯普胺C.奧美拉唑D.多潘立酮6.經(jīng)灼燒后，遇醋酸鉛試紙可生成黑色硫化鉛沉淀的藥物是A.奧美拉唑B.甲氧氯普胺C.多潘立酮D.雷尼替丁7.屬于5-HT3受體拮抗劑類止吐藥是A.昂丹司瓊B.甲氧氯普胺C.氯丙嗪D.多潘立酮8．對(duì)甲氧氯普安說法錯(cuò)誤的是A．是多巴胺D2受體拮抗劑B．結(jié)構(gòu)與普魯卡因相似，為苯甲酰胺的類似物C．有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用D．可用于局部麻醉學(xué)以致用CDAD

1.能抑制胃酸分泌的抗?jié)兯幬镉蠥.雷尼替丁B.法莫替丁C.奧美拉唑D.蘭索拉唑E.氫氧化鋁2.H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型有A.咪唑類B.磺胺類C.噻唑類D.哌啶類E.呋喃類3