變更已有藥用要求輔料的技術要求

變更已有藥用要求輔料的技術要求

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2011.6一、概述二、輔料選擇基本原則三、常見輔料變更情況及技術要求四、小結變更已有藥用要求輔料的技術要求一、概述輔料：

藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方是使用的賦形劑和附加劑。

《藥品管理法》中的定義：除了主要藥物活性成分以外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成成分。輔料功能：

在藥物制劑制備過程中有利于成品的加工提高藥物制劑的穩(wěn)定性，生物利用度和病人的順應性有助于從外觀上鑒別藥物制劑改善藥物制劑在貯藏或應用時的安全性和有效性一、概述輔料質(zhì)量要求

安全性要求：經(jīng)安全性評估對人體無害作用穩(wěn)定性要求：化學性質(zhì)穩(wěn)定，不易受溫度、ph值、保存時間等影響

惰性要求：與主藥劑輔料之間無配伍禁忌，不影響制劑的檢驗，或可按允許的方法除去對制劑檢驗的影響一、概述輔料管理規(guī)定及現(xiàn)狀

《藥品管理法》第十一條生產(chǎn)藥品所需要的原料、輔料、必須符合藥用要求2007年頒發(fā)的《藥品注冊管理辦法》第一百一十三條修改藥品注冊標準、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等的補充申請，由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門提出審核意見后，報送國家食品藥品監(jiān)督管理局審批，同時通知申請人。一、概述輔料管理規(guī)定及現(xiàn)狀我國對藥用輔料的標準管理沒有專門的規(guī)定，亦沒有專門成冊的標準，目前國內(nèi)用于藥品生產(chǎn)的藥用輔料特點：缺乏統(tǒng)一的藥用輔料標準。具有藥用輔料質(zhì)量標準的品種較少，有的標準質(zhì)量難以控制。輔料的分類比較籠統(tǒng)，不利于管理和使用；輔料的質(zhì)量標準尚有許多需要完善之處。輔料的適用范圍（給藥途徑）不明確。一、概述常用輔料標準現(xiàn)狀

標準品種數(shù)占總數(shù)的比例%藥典標準（2010年版）13224.31部頒標準336.1地方標準315.7USP和EP標準275.0國標、化工和企業(yè)標準34162.8總計（估計）543二、輔料選擇基本原則

常用輔料及功能

填充劑/稀釋劑包衣劑骨架劑/賦形劑著色劑粘合劑香料崩解劑保濕劑助流劑抗氧劑潤滑劑等矯味劑促進吸收劑防腐劑等二、輔料選擇基本原則沒有一種輔料能滿足制劑配方需要所有的功能一般需要多種輔料一個制劑配方設計者需要對所有輔料性能、局限性有一個良好的理解一個制劑配方設計師需要熟悉劑型設計和制造過程的工藝流程輔料的局限性----加強處方設計研究二、輔料選擇基本原則

輔料中的雜質(zhì)輔料殘留物聚維酮、聚山梨酯過氧化物、環(huán)氧乙烷等脂肪酸及其鹽、油脂抗氧劑乳糖醛類、雜糖苯乙醇苯甲醛聚乙二醇醛、過氧化物、有機酸微晶纖維素木質(zhì)素、半纖維素、水淀粉甲醛磷酸氫二鈣堿羥丙甲基纖維素乙二醇二、輔料選擇基本原則輔料的不良反應丙二醇—甘油造假乙醇使用：6歲以下兒童<0.5%；6-12歲<5%；大于12歲兒童<10%花生油毒性：過敏，謹慎使用糖精：禁用（口味不佳、過敏、肝腎毒性等）阿斯巴甜：慎用；可導致苯丙酮酸尿癥、過敏山梨醇：可致腹瀉乳糖：乳糖分解酶缺乏的患兒禁用色素濫用：合成色素很多有毒防腐劑超量

兒童用藥不用、盡可能少用輔料二、輔料選擇基本原則例：淀粉曾經(jīng)是非常常見的賦形劑有不同型號和級別的淀粉玉米淀粉---最適合壓片馬鈴薯淀粉—可用于壓片小麥淀粉---不適合壓片大米淀粉---非常不適合壓片

二、輔料選擇基本原則對輔料各項性能充分了解了解活性物質(zhì)本身的性質(zhì)根據(jù)制劑研發(fā)的工藝來選擇輔料根據(jù)藥物的劑量來選擇輔料根據(jù)給藥的劑型來選擇輔料根據(jù)藥物的釋藥特征來選擇輔料了解輔料和藥物的性質(zhì)，謹慎選擇輔料三、常見的輔料變更情況及技術要求變更類型針對性研究和質(zhì)量對比研究關聯(lián)變更輔料的質(zhì)量控制輔料變更技術要求---普通制劑輔料變更技術要求---外用制劑1、變更類型變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括：變更輔料種類變更輔料用量（增加、減少）變更輔料來源變更輔料型號變更輔料級別增加輔料刪除某些輔料2、針對性研究和質(zhì)量對比研究加強輔料變更的預見性估計加強制劑處方研究品名常用濃度最適Ph對羥基苯甲酸酯類<0.05%最適條件Ph<6聯(lián)合應用效果好苯甲酸類<0.20%酸性時抑菌力較好，Ph>4.4時，效果降低羥苯乙酯酸、中性、堿性均有效山梨酸0.05-0.15%酸性溶液好；與吐溫類絡合2、針對性研究和質(zhì)量對比研究關注制劑性狀項（色澤、味）關注液體制劑相對密度、Ph、Ph調(diào)節(jié)劑研究例：調(diào)Ph溶液滅菌前滅菌后24月標準規(guī)定Ph5.2-6.8氫氧化鈉7.0<6.5<5.0不符合要求枸櫞酸鈉7.0<6.5>5.2符合要求2、針對性研究和質(zhì)量對比研究關注片劑、丸劑在變更前后的崩解時限和溶出度比較研究對質(zhì)量標準中檢測項目方法的影響含測方法鑒別項浸出物或外用制劑中含膏量關注制劑穩(wěn)定性比較研究（長期穩(wěn)定性試驗）關注特殊輔料的變更（例：朱砂）3、關聯(lián)變更輔料變更規(guī)格成型工藝有效期、貯藏條件質(zhì)量標準輔料變更研究中存在問題變更理由不充分針對性研究薄弱（成型工藝、制劑處方、安全性、溶出度對比等）不重視關聯(lián)性變更（規(guī)格、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性試驗等）其他4、輔料的質(zhì)量控制藥用輔料可用于多種給藥途徑，同一藥用輔料用于給藥途徑不同的制劑時，其用量和質(zhì)量要求亦不相同。根據(jù)制劑需要完善提高質(zhì)量標準

輔料的質(zhì)量控制—例1、吐溫吐溫-80-藥用輔料提高質(zhì)量標準原料來自動物油酸、也有植物油酸、或動物和植物油酸控制并固定原料來源，提高油酸含量，含量越高越好酸值、過氧化值波動大控制酸值、過氧化值環(huán)氧乙烷過氧化值與儲存期有關控制環(huán)氧乙烷量控制含氧量色澤變化大、且色澤深控制色澤（越淡越好，幾乎無色）改進使用方法，改進包裝材料輔料的質(zhì)量控制—例2、壓敏膠大多數(shù)的感應性熱熔膠是由下列四種成分組成熱塑性橡膠（TPR）：

SIS—苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物SBS--苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物SEBS--苯乙烯-乙烯-苯乙烯嵌段聚合物SEPS--苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段聚合物增粘樹脂：軟化油：抗氧化劑：根據(jù)專家咨詢會精神，結合壓敏感膠合成工藝過程中使用的催化劑等特點，建立內(nèi)控質(zhì)量標準【性狀】【鑒別】【粘度】【純度】：溶液性狀、溶出物試驗（PH、重金屬、易氧化物）、苯乙烯、有關物質(zhì)（與合成工藝、所用催化劑等有關的）【檢查】：干燥失重、熾灼殘渣

5、輔料變更技術要求—普通制劑Ⅰ類變更例：普通制劑增加或減少對藥物的吸收、利用基本沒有影響的輔料固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合材料，如環(huán)糊精使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括植物源性、動物源性輔料等的相互替代，如用植物源性硬脂酸鎂替代動物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101.5、輔料變更及技術要求—普通制劑Ⅰ類變更一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：變更的原因，說明變更的具體情況，變更的必要性和合理性。變更前后輔料相關情況及其質(zhì)量標準。制劑處方研究資料。變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料。變更前后質(zhì)量標準及其相關研究資料。變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。5、輔料變更技術要求—普通制劑Ⅰ類變更Ⅰ類變更應注意以下問題：不屬于緩控釋等特殊制劑。變更的輔料為常用輔料。具有法定標準，符合輔料管理要求。且輔料變更幅度應符合各輔料允許使用范圍。應盡量減少輔料用量。篩選最佳輔料用量。如變更輔料來源、型號或級別，其質(zhì)量控制要求不應低于原質(zhì)量控制要求。5、輔料變更技術要求—普通制劑Ⅱ類變更Ⅱ類變更對藥物物質(zhì)基礎或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代。增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類。例：減少或刪除蜂蜜蜂蜜：補中、潤燥、止痛、解毒、外用生肌斂瘡等。

用于脘腹虛痛、肺燥干咳、腸燥便秘等。有特殊功能的輔料變更：減少蜂蜜用量：蜜丸----水蜜丸刪除蜂蜜：蜜丸或水蜜丸---水丸5、輔料變更技術要求—普通制劑Ⅱ類變更

Ⅱ類變更，除Ⅰ類變更相關工作外，應進行以下研究工作：根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗資料。臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對。

5、輔料變更技術要求—普通制劑Ⅲ類變更使用新輔料緩釋/控釋制劑中的輔料變更。

對于緩釋/控釋制劑，變更輔料時應提供藥代動力學研究資料，并根據(jù)其結果，進行臨床試驗研究，這些變更需要進行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學、生物學等系列研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生負面影響。5、輔料變更技術要求—普通制劑Ⅲ類變更

Ⅲ類變更除Ⅰ類變更相關工作外，一般還應進行以下研究驗證或提供相關資料：相關的藥理毒理試驗研究資料。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。6、輔料變更技術要求—外用制劑

外用制劑變更輔料時除了應關注變更帶來的藥物在基質(zhì)中的狀態(tài)、釋放和皮膚對藥物的吸收利用的變化外，還應結合外用制劑的以下幾個特點綜合分析：用藥病變部位（完整皮膚、粘膜或腔道、潰爛處等）處方藥味情況（如含大毒藥材）局部用藥或全身用藥（內(nèi)病外治）制劑安全性（刺激性和過敏性）6、輔料變更技術要求—外用制劑

外用制劑中變更輔料狀態(tài)及關注點軟膏劑、乳劑基質(zhì)輔料改變或調(diào)整輔料用量、或刪除輔料等—油水分配系數(shù)的變化增加成膜材料（PVP)—藥物在局部停留時間的變化調(diào)整吐溫等促進劑用量—藥物透皮吸收量的變化黑膏藥中減少紅丹用量—軟化點、粘力的變化栓劑中調(diào)整輔料用量、改變基質(zhì)系統(tǒng)—關注融變時限、關注給藥部位（腔道、粘膜給藥）橡膠膏中立得粉改成氧化鋅、橡膠改成壓敏膠等—關注制劑穩(wěn)定性、輔料質(zhì)量標準改變特殊輔料用量—有效性固體制劑中環(huán)糊精包合揮發(fā)油—變更目的、劑型、用藥部位的特點6、輔料變更技術要求—外用制劑

外用制劑中輔料變更時應關注：輔料改變對制劑質(zhì)量的影響輔料改變對制劑安全性、有效性的影響制劑的特點用藥部位的特點6、輔料變更技術要求—外用制劑Ⅰ類變更

起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變。如：蜂蠟替代石蠟6、輔料變更技術要求—外用制劑Ⅰ類變更一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：變更的原因，變更的具體情況，變更的必要性和合理性。變更前后輔料相關情況及其質(zhì)量標準。制劑處方研究資料。變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料。變更前后質(zhì)量標準及其相關研究資料。變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。制劑安全性試驗（刺激性、過敏性試驗）。6、輔料變更技術要求—外用制劑Ⅱ類變更

起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改