淋巴漿細胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國指南2023年版

淋巴漿細胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國指南2023年版淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（lymphoplasmacyticlymphoma/Waldenstr?mmacroglobulinemia，LPL/WM）是一種少見的惰性成熟B細胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。自《淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）》發(fā)布以來，我國醫(yī)務工作者對該病的認識逐漸提高。近年來，LPL/WM發(fā)病機制、診斷和治療均取得較大進展，為進一步促進我國LPL/WM規(guī)范化診療，提高我國LPL/WM患者療效，經(jīng)國內(nèi)相關專家討論，制定本指南。一、定義LPL是由小B淋巴細胞、漿樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結和脾臟，并且不符合其他可能伴漿細胞分化的小B細胞淋巴瘤診斷標準。LPL侵犯骨髓同時伴有血清單克隆性IgM丙種球蛋白時診斷為WM。90%~95%的LPL為WM，僅小部分LPL患者分泌單克隆性IgA、IgG成分或不分泌單克隆性免疫球蛋白,診斷為非WM型LPL。由于非WM型LPL所占比例低，相關研究較少，治療部分僅探討WM的治療，非WM型LPL的治療參照WM進行。二、診斷、分期、預后和鑒別診斷（一）WM診斷標準1．血清中檢測到單克隆性IgM（不論數(shù)量）。2．骨髓中漿細胞樣或漿細胞分化的小淋巴細胞呈小梁間隙侵犯（不論數(shù)量）。3．免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD5（-），CD10（-），CD22（+），CD23（-），CD25（+），CD27（+），F(xiàn)MC7（+），通常CD38和（或）CD138（+），而CD103（-）。但是，10%~20%的患者也可表達CD5、CD10或CD23。4．除外其他已知類型的淋巴瘤。5．90%以上WM發(fā)生MYD88L265P突變，但MYD88L265P突變不是WM特異性突變，也可見于其他小B細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等。（二）鑒別診斷1．與IgM型意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等鑒別：（1）IgM型MGUS：IgM型MGUS的診斷標準：①有血清單克隆IgM蛋白；②骨髓中無淋巴漿/漿細胞浸潤；③無其他B淋巴細胞增殖性疾病的證據(jù)；④無相關器官或組織受損的證據(jù)，如淋巴瘤浸潤所致的貧血、肝脾腫大、高黏滯血癥、系統(tǒng)性癥狀或淋巴結腫大，以及漿細胞疾病所致的溶骨性損害、高鈣血癥、腎功能損害或貧血。（2）IgM相關性疾?。哼@類患者存在由于單克隆性IgM升高引起的相關癥狀，如癥狀性冷球蛋白血癥、淀粉樣變，或自身免疫現(xiàn)象如周圍神經(jīng)病、冷凝集素病，但無淋巴瘤證據(jù)時，應診斷為IgM相關性疾病。（3）IgM型MM：IgM型MM非常少見，細胞形態(tài)學為漿細胞形態(tài)，免疫表型為高表達CD38、CD138，而CD19、CD45陰性，常伴溶骨性損害等，這些特征是IgM型MM與WM鑒別的主要標志。MM常伴有14q32（IGH）易位，在WM中罕見，此外MM一般不伴MYD88基因突變，可作為兩者的鑒別點。2．與其他B淋巴細胞增殖性疾?。˙-LPD）鑒別：多種B-LPD可伴有血清單克隆性IgM成分，并出現(xiàn)漿細胞分化的形態(tài)學特征，從而需與WM鑒別，如慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、大B細胞淋巴瘤呈小細胞侵犯骨髓時，不典型的WM和MZL伴有漿細胞分化時尤其難以鑒別。WM診斷及與其他B-LPD的鑒別涉及多個層面，而非某單一因素，懷疑WM時可遵循圖1思路進行鑒別診斷，必要時還可參照《B細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識（2018年版）》。WM/LPL：華氏巨球蛋白血癥/淋巴漿細胞淋巴瘤；SMZL：脾邊緣區(qū)淋巴瘤；MZL：邊緣區(qū)淋巴瘤；FL：濾泡性淋巴瘤；BCLPD-U：不能分類的B細胞慢性淋巴增殖性疾??；重度脾大：脾下緣超過臍水平線，或脾右側最遠端超過腹中線，或彩超示脾臟下緣超過肋緣下6cm▲圖1

華氏巨球蛋白血癥鑒別診斷流程圖（三）分期和預后包括兩個預后分期系統(tǒng)：WM的國際預后指數(shù)（IPSSWM）和最新修訂的國際WM預后積分系統(tǒng)（rIPSSWM），見表1、表2。表1

華氏巨球蛋白血癥國際預后評分系統(tǒng)（IPSSWM）積分預后分層因素分值危險度分值比例（%）中位總生存時間（月）5年總生存率（%）年齡>65歲1低危0或1分且年齡≤65歲27142.587HGB≤115g/L1中危2分或年齡>65歲3898.668PLT≤100×109/L1高危>2分3543.536β2-微球蛋白>3mg/L1血清IgM水平>70g/L1表2

修訂的國際華氏巨球蛋白血癥（WM）預后積分系統(tǒng)（rIPSSWM）積分預后分層因素分值危險度分值比例（%）3年WM相關性死亡率（%）5年總生存率（%）10年總生存率（%）年齡<65歲0極低危組01309584年齡66~75歲1低危組133.5108659年齡>75歲2中危組225.5147837β2-微球蛋白>4mg/L1高危組316384719LDH>250IU/L1極高危組4~51248369白蛋白<35g/L1MYD88突變陰性的WM通常預后更差，DNA損傷修復基因（TP53/ATM/TRRAP）突變，特別是TP53缺失/突變是WM重要的不良預后因素。三、治療（一）治療指征無癥狀的WM患者不需要治療。WM治療指征為：明顯乏力、B癥狀、癥狀性高黏滯血癥；WM相關的周圍神經(jīng)病變；淀粉樣變；冷凝集素??；冷球蛋白血癥；疾病相關的血細胞減少（HGB≤100g/L、PLT<100×109/L）；髓外病變，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（Bing-Neel綜合征）；癥狀性淋巴結腫大或器官腫大；有癥狀的腫大淋巴結或淋巴結最大直徑≥5cm；或有證據(jù)表明疾病轉化時。單純血清IgM水平升高不是本病的治療指征。若血細胞減少考慮是自身免疫性因素所致，首選糖皮質激素治療，若糖皮質激素治療無效，則針對原發(fā)病治療。（二）治療前評估治療前（包括復發(fā)患者治療前）應對患者進行全面評估，應至少包括：1．病史（包括詳細的既往史和家族史）和體格檢查（特別是淋巴結和脾臟大小，有無周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)）。2．體能狀態(tài)評分：如美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG評分）。3．B癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕。4．血常規(guī)檢查：包括白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)、血紅蛋白、網(wǎng)織紅細胞等。5．血生化檢測：肝腎功能、電解質（血鈣）、LDH、β2-微球蛋白等。6．免疫學檢測：①免疫球蛋白定量：至少包括IgM、IgA、IgG水平；②血清蛋白電泳；③血免疫固定電泳；④24h尿蛋白定量；⑤肝炎病毒檢測。7．病理檢查：①骨髓活檢+涂片+免疫組化+流式細胞術分析；②淋巴結/其他組織病理+免疫組化（若可取）；③骨髓液或腫瘤組織進行MYD88L265P突變檢測，推薦使用液滴數(shù)字PCR（ddPCR）技術進行檢測，敏感性可達0.01%，或采用二代測序技術（NGS）檢測，測序深度2000×以上，敏感性可達1%，NGS至少包括MYD88和CXCR4，可同時檢測ARID1A、TP53、TBL1XR1、ATM、TRRAP等。有條件的單位建議使用CD19磁珠分選后細胞進行檢測，敏感性更高。8．影像學檢查：頸、胸、腹部增強CT檢查，懷疑有轉化的患者建議做PET-CT。其他檢查包括：眼底檢查；直接抗人球蛋白試驗（懷疑有溶血時必做）、冷球蛋白和冷凝集素檢測；神經(jīng)功能相關檢查（懷疑周圍神經(jīng)病時可查抗MAG抗體和抗GM1-4抗體）等。（三）一線治療選擇對于有治療指征的患者，首先推薦納入設計良好的臨床試驗。無合適臨床試驗時，主要依據(jù)患者年齡、主要癥狀、合并疾病、治療意愿、MYD88/CXCR4突變狀況等選擇治療方案（詳見表3，推薦流程見圖2）?！鴪D2

初治華氏巨球蛋白血癥（WM）患者治療推薦流程圖表3

華氏巨球蛋白血癥治療方案（按英文字母順序排列，除非特別說明，均為2A類推薦）優(yōu)選方案其他方案①BR：苯達莫司汀+利妥昔單抗（R）②BDR：硼替佐米+地塞米松+R③伊布替尼單藥或伊布替尼+R（1類推薦）④RCD：R+環(huán)磷酰胺+地塞米松⑤澤布替尼單藥（1類推薦）苯達莫司汀硼替佐米±R硼替佐米+地塞米松卡非佐米+R+地塞米松克拉屈濱±R苯丁酸氮芥±R氟達拉濱±RFCR：氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+RIRD：伊沙佐米+R+地塞米松RCP：R+環(huán)磷酰胺+潑尼松R單藥方案選擇時注意以下幾點：1．伴有癥狀性高黏滯血癥的患者，建議先行血漿置換2~3次，后續(xù)以系統(tǒng)治療。避免直接應用利妥昔單抗單藥治療，特別是IgM大于40g/L時。2．主要癥狀為免疫相關的血細胞減少或器官腫大者，首選含利妥昔單抗為基礎的方案化療，如BR方案或RCD方案，可以較快降低腫瘤負荷。3．伴有IgM相關的神經(jīng)性病變患者，應避免使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物如硼替佐米等，建議使用含利妥昔單抗或BTK抑制劑為主的方案治療。4．選擇BTK抑制劑時需要結合MYD88L265P/CXCR4突變狀態(tài)：MYD88L265P基因突變/CXCR4野生型患者療效最好，推薦BTK抑制劑單藥應用；MYD88L265P突變/CXCR4突變會降低BTK抑制劑療效，建議聯(lián)合利妥昔單抗以提高療效；MYD88野生型患者不推薦BTK抑制劑治療，尤其是BTK抑制劑單藥治療。5．自體造血干細胞移植（ASCT）不作為一線治療推薦。（四）復發(fā)難治性患者的治療選擇常規(guī)化療復發(fā)患者仍然需要考慮是否具有治療指征，無治療指征的復發(fā)患者選擇觀察隨訪，有治療指征的復發(fā)患者首選參加設計良好的臨床試驗。BTK抑制劑治療后復發(fā)進展的患者，應持續(xù)應用BTK抑制劑至接受其他挽救治療。其治療方案選擇同初治方案，主要選擇和既往治療非交叉耐藥的方案。對于一線治療3年后復發(fā)的患者，可繼續(xù)應用原一線方案，而3年內(nèi)復發(fā)的患者，應選擇其他治療方案。BCL2抑制劑（Venetoclax）治療復發(fā)難治患者的有效率為81%，是BTK抑制劑治療失敗患者的重要選擇。ASCT是WM挽救治療選擇之一，對化療仍敏感的復發(fā)患者，可考慮進行ASCT，特別是規(guī)范治療后首次緩解時間小于2年或難治性患者，且BTK抑制劑充分治療后進展或無效，推薦盡早進行ASCT（≤2次復發(fā)）。發(fā)生轉化的患者，應在大劑量化療緩解后進行ASCT。因異基因造血干細胞移植較高的移植相關并發(fā)癥發(fā)生率，僅在年輕、多次復發(fā)、原發(fā)難治/耐藥，且一般狀況較好的有合適供者的患者中選擇性進行。（五）維持治療除非臨床試驗，不推薦常規(guī)進行維持治療（注：回顧性研究表明利妥昔單抗聯(lián)合治療有效患者可從利妥昔單抗維持治療中獲益，利妥昔單抗維持治療：375mg/m2，每3個月1次，連用2年。但對于BR方案治療達到部分緩解以上的患者，利妥昔單抗維持治療的生存獲益不明顯）。（六）中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯（Bing-Neel綜合征）患者的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯是WM一種罕見的并發(fā)癥，中位發(fā)生時間為診斷WM后3~9年，表現(xiàn)多樣，常見的癥狀包括四肢運動神經(jīng)功能障礙、神志狀態(tài)改變和顱神經(jīng)麻痹，可侵犯腦實質或軟腦膜。可選藥物包括氟達拉濱、苯達莫司汀、大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等聯(lián)合化療，鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松也是一種有效治療方式。報道顯示伊布替尼、澤布替尼均可有效治療Bing-Neel綜合征。治療有效者可考慮行ASCT鞏固。（七）并發(fā)癥的治療1．貧血的治療：貧血是本病最常見的臨床表現(xiàn)和最主要的治療指征，在疾病治療起效前可應用rh-EPO、紅細胞輸注糾正或改善貧血。對于伴有高黏滯血癥的患者，輸注紅細胞時應謹慎，以免增加血液黏滯度而加重患者癥狀；對于伴有冷凝集素綜合征的患者，應輸注預溫至37℃的紅細胞；對于高血栓風險、高血壓控制不良、肝功能不全的患者應慎用rh-EPO治療。2．化療相關性皰疹病毒感染：氟達拉濱、蛋白酶體抑制劑治療過程中，約一半以上的患者可能出現(xiàn)皰疹病毒感染，應該進行皰疹病毒的預防性治療，并持續(xù)至停藥后6個月。3．利妥昔單抗治療的燃瘤反應（flare現(xiàn)象）：利妥昔單抗單藥治療WM時可能出現(xiàn)燃瘤反應（發(fā)生率高達60%），即出現(xiàn)短暫的血IgM水平升高，加重高黏滯血癥、冷球蛋白血癥及其他IgM相關并發(fā)癥。對于高IgM患者，特別是高于40~50g/L的患者可考慮血漿置換，待IgM水平降低至約40g/L以下后應用利妥昔單抗。但利妥昔單抗與其他藥物聯(lián)合，特別是與硼替佐米聯(lián)合后燃瘤反應明顯下降。四、療效標準參照NCCN標準，WM的療效判斷標準詳見表4。需注意：①癥狀緩解是WM的首要目標，而不是緩解深度，目前治療方案下大多數(shù)WM患者不能達到完全緩解，治療有效的患者按原計劃完成既定方案后停止治療，不再為追求緩解深度而更換方案繼續(xù)治療。②WM起效相對緩慢，且通常臨床癥狀如貧血的改善早于腫瘤負荷的降低，如無確切疾病進展證據(jù)，不宜頻繁更換治療方案。③由于血IgM定量受治療的影響，如利妥昔單抗單藥或聯(lián)合化療可能導致IgM水平升高并可能持續(xù)數(shù)月，而硼替佐米可能會較短時間內(nèi)抑制IgM分泌但不殺傷腫瘤細胞，此時不能僅憑IgM定量來評價療效，應該依據(jù)臨床表現(xiàn)、血常規(guī)變化及影像學變化等進行綜合評估，必要時進行骨髓活檢等進行評判。表4

華氏巨球蛋白血癥療效評價標準療效分組判斷標準完全緩解（CR）免疫固定電泳陰性并再次確認，IgM定量在正常范圍；骨髓活檢顯示無骨髓受累；原有的髓外病灶消失，如腫大的淋巴結或脾臟；WM相關的臨床癥狀及體征消失非常好的部分緩解（VGPR）血清IgM定量下降≥90%；原有的髓外病灶縮小，如腫大的淋巴結或脾臟；無新的疾病活動的癥狀或體征部分緩解（PR）血清IgM定量下降50%~90%；原有髓外病灶縮小，如腫大的淋巴結或