醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的基本原則

科研設(shè)計(jì)的基本原則

2021/4/261為什么要進(jìn)行可科研設(shè)計(jì)？醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是醫(yī)學(xué)科研中至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。一項(xiàng)好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)——可以節(jié)約大量的人力、物力、財(cái)力和時(shí)間，保證實(shí)驗(yàn)的科學(xué)性、可靠性和誠信度。2021/4/262科研設(shè)計(jì)的一般要求1．科學(xué)性能回答科研提出的問題。2．嚴(yán)密性通過大量查閱文獻(xiàn)和現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，搜集科學(xué)資料，或在進(jìn)一步進(jìn)行預(yù)備實(shí)驗(yàn)或可行性調(diào)查實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行嚴(yán)密的設(shè)計(jì)。2021/4/2633．合理性能保證通過設(shè)計(jì)方案的實(shí)施，取得可靠的研究成果，具有普遍意義，經(jīng)得住實(shí)踐的考驗(yàn)。4．高效性以最少的人力、財(cái)力、物力，得出有意義的結(jié)果。5．道德性符合社會(huì)道德規(guī)范，決不損害人的身心健康。2021/4/264科研設(shè)計(jì)的基本原則隨機(jī)原則對(duì)照原則均衡原則重復(fù)原則盲法原則（臨床試驗(yàn)時(shí)，可屬均衡之列）這些原則的作用是減少誤差，提高實(shí)驗(yàn)效率。2021/4/265對(duì)照原則對(duì)照就是對(duì)受試對(duì)象不施加處理因素或施加處理因素前的一種處理狀態(tài)用于與施加處理因素或處理后狀態(tài)進(jìn)行比較，充分暴露處理因素的效應(yīng)。2021/4/2661．對(duì)照的意義：沒有比較就沒有鑒別，任何事物間的差異都是通過比較而顯示出來的，比較的基準(zhǔn)就是對(duì)照。設(shè)置對(duì)照是為了更好的評(píng)價(jià)和鑒別實(shí)驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、真實(shí)性，避免偏倚而產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)論。2021/4/267甄別處理因素與非處理因素效應(yīng)，排除非處理因素干擾,減少實(shí)驗(yàn)誤差公式表達(dá)如下：T+SE+e式中：T為處理因素，E為處理因素效應(yīng)，S為非處理因素，e為非處理因素效應(yīng)。2021/4/268對(duì)照的原理T+S1E

+e1‖‖0+S20’+e2TE2021/4/269兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組相互比較的原理

T1+S1

E1+e1T2+S2

E2+e2如果S1=

S2，

e1=

e2那么——T1-T2

E1-E2Td

Ed

2021/4/26109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:54:04PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32．對(duì)照的要求：①對(duì)等：除處理因素外，對(duì)照組要具備與實(shí)驗(yàn)組對(duì)等的非處理因素。②同步：對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組設(shè)立之后，在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時(shí)間。③專設(shè)：任何一個(gè)對(duì)照組都是為相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)組專門設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上記載或以往的結(jié)果或其他研究資料作為本研究對(duì)照。

2021/4/26123．對(duì)照的形式①同期隨機(jī)對(duì)照：相同時(shí)間、地點(diǎn)選擇研究對(duì)象，以隨機(jī)分配方式分組；其可比性強(qiáng)，避免了選擇性偏倚，結(jié)果更具說服力。②自身對(duì)照：對(duì)照與實(shí)驗(yàn)在同一受試對(duì)象進(jìn)行。③歷史性對(duì)照：將新的干預(yù)性措施的結(jié)果與過去的研究比較，即將研究者以往的研究結(jié)果或他人的研究結(jié)果與本次研究結(jié)果作對(duì)照。2021/4/2613④非隨機(jī)同期對(duì)照：研究對(duì)象是同時(shí)間、同地點(diǎn)，用非隨機(jī)分配的方法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分組的方法不是隨機(jī)的。⑤配對(duì)對(duì)照：將實(shí)驗(yàn)組的觀察對(duì)象按照配對(duì)因素與對(duì)照組相配對(duì)。⑥陽性對(duì)照：與已知療效的典型藥進(jìn)行比較。⑦空白對(duì)照：對(duì)照組不施加任何處理因素。⑧實(shí)驗(yàn)對(duì)照（效應(yīng)特異性對(duì)照）：采用與實(shí)驗(yàn)組條件一致的對(duì)照措施。2021/4/2614隨機(jī)化原則隨機(jī)化（randomization）指從總體中抽取個(gè)體或樣本時(shí)，每個(gè)個(gè)體或樣本都有同等被抽取的機(jī)會(huì)。隨機(jī)抽樣指各個(gè)個(gè)體或樣本都有同等機(jī)會(huì)被抽取的抽樣。2021/4/2615隨機(jī)不同于通常意義的“隨意”、“隨便”兩詞例如一個(gè)籠子里有10只小老鼠，要求均分到對(duì)照和試驗(yàn)組中去，如果研究者規(guī)定“短尾巴老鼠分到對(duì)照組、長尾巴老鼠分到實(shí)驗(yàn)組”就屬于“隨意”分組，包含有主觀選擇；如果研究者規(guī)定“閉上眼睛捉老鼠，先捉住的作為對(duì)照組，后捉住的作為實(shí)驗(yàn)組”則屬于“隨便”分組，包含有客觀選擇。因此隨機(jī)抽樣，可以理解為既沒有主觀選擇、也沒有客觀選擇的一種抽樣方法。2021/4/2616隨機(jī)化具體體現(xiàn)在如下幾方面：①抽樣隨機(jī)：每一個(gè)符合條件的實(shí)驗(yàn)對(duì)象參加實(shí)驗(yàn)的機(jī)會(huì)相同。②分組隨機(jī)：每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象分到處理組和對(duì)照組的機(jī)會(huì)相同，以保證各處理組間實(shí)驗(yàn)對(duì)象盡可能均衡一致，以提高各組間的可比性。③實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)：每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象接收處理先后的機(jī)會(huì)相同，以消除不平衡的實(shí)驗(yàn)順序所產(chǎn)生的偏差。2021/4/2617隨機(jī)化方法

1．抽簽法例如要把12只動(dòng)物分為兩組，先將動(dòng)物編號(hào)1、2、3…12，同時(shí)制作數(shù)字為1～12的標(biāo)簽，標(biāo)簽充分混勻后，按預(yù)先規(guī)定抽取6個(gè)簽號(hào)，將動(dòng)物對(duì)號(hào)入座分到第1組，余下的6個(gè)標(biāo)簽號(hào)的動(dòng)物分第2組。

2．隨機(jī)數(shù)字表法根據(jù)隨機(jī)抽樣的原理編制而成的，用于隨機(jī)分配和隨機(jī)抽樣。

3．Excel編程2021/4/2618重復(fù)原則重復(fù)(replication)有兩層含意：一是指實(shí)驗(yàn)的樣本量必須足夠大，在相同實(shí)驗(yàn)條件下充分的重復(fù)，以避免實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偶然性，突出表現(xiàn)其必然規(guī)律；二是指任何實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠世經(jīng)得起重復(fù)實(shí)驗(yàn)的考驗(yàn)，重復(fù)實(shí)驗(yàn)是檢查實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性的惟一方法。一個(gè)不可重復(fù)的研究是沒有科學(xué)性的。2021/4/2619重復(fù)的目的有兩個(gè)：一是穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)差，獲得實(shí)驗(yàn)誤差估計(jì)值；二可使均值接近真實(shí)值，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組差異能夠準(zhǔn)確地顯露出來。2021/4/2620樣本大小的影響因素1．總體參數(shù)()指兩個(gè)樣本均數(shù)或兩個(gè)率比較時(shí)，其總體均數(shù)或率的差值。越大，說明差異越明顯，需要的樣本量越小。2．實(shí)驗(yàn)誤差實(shí)驗(yàn)方法越準(zhǔn)確，個(gè)體間差異越小，實(shí)驗(yàn)誤差必然較小，越易達(dá)到統(tǒng)計(jì)等顯著性，所需樣本越??；否則，樣本要大。2021/4/26213．檢驗(yàn)水準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)所需樣本數(shù)與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)成反比，檢驗(yàn)水準(zhǔn)定得愈低，所需樣本含量愈大，=0.01所需樣本數(shù)大于=0.05所需樣本數(shù)。4．檢驗(yàn)效能(1一)檢驗(yàn)效能指當(dāng)兩總體確有差別時(shí)，按檢驗(yàn)水準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)它們有顯著差別的能力。檢驗(yàn)效能由

(第二類錯(cuò)誤的概率)大小所決定，當(dāng)=0.1，=0.2時(shí)，相應(yīng)的檢驗(yàn)效能為0.8和0.9。檢驗(yàn)效能越大，所需要的時(shí)間樣本量也越大。2021/4/26225．資料性質(zhì)同等情況下，數(shù)值變量資料所需樣本量少于分類變量。如果分類變量結(jié)果上相差懸殊，對(duì)照組全為陰性，實(shí)驗(yàn)組全為陽性，則少數(shù)樣本也達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。6．實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可能性雙向結(jié)果(存在A≥B或A≤B兩種可能性)所需樣本數(shù)多單向結(jié)果(只存在A≥B或A≤B一種可能性)所需樣本數(shù)少。7．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型完全隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需樣本多配對(duì)設(shè)計(jì)隨機(jī)區(qū)組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需樣本較少拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需樣本更少序貫實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需樣本數(shù)又可少30％～50％2021/4/2623樣本大小的估計(jì)方法樣本含量越大或重復(fù)次數(shù)越多，越能反應(yīng)變異的客觀真實(shí)情況。若樣本含量過大，浪費(fèi)人力物力。若樣本含量過小，有專業(yè)意義的差異，也可能沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，造成假陰性錯(cuò)誤。

2021/4/2624粗估法動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)——大動(dòng)物(犬、貓)5～15只／組；中等動(dòng)物(兔、豚鼠10～20只／組；小動(dòng)物(大鼠、小鼠)15～30只／組。臨床研究一般難治愈的疾病——療效顯著時(shí)(如癌癥)5～10例即可；急重病死亡率高的(如休克、心衰、腎衰、呼吸衰竭)需30～50例；一般病和慢性病300～500例；按WHO規(guī)定——血清流行病學(xué)調(diào)查需300～600例，一般流行病學(xué)調(diào)查和正常值調(diào)查則常需千例以上。惡性腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查至少10萬人口以上；多因素分析時(shí)，樣本含量數(shù)是研究因素?cái)?shù)的5～10倍以上。2021/4/2625計(jì)算法

見樣本含量的計(jì)算（Excel程序）2021/4/2626均衡性原則均衡(balance）即實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組或各實(shí)驗(yàn)組之間，除了觀察的受試因素外，其他一切條件應(yīng)盡可能相同或一致如動(dòng)物的種屬、品系、窩別、年齡、性別、體重、健康狀況、生理?xiàng)l件、飼養(yǎng)環(huán)境等要保持一致。如果受試對(duì)象是病人，則要求病人的病種、病期、病型、病程、年齡、性別、生活、社會(huì)、心理等因素保持均衡一致。均衡的意義在于更好地避免偏性，減少誤差，提高實(shí)驗(yàn)的精確性。2021/4/2627均衡的方法1．交叉均衡法2．分層均衡法2021/4/2628均衡性檢查先按主要影響因素分層，然后在層內(nèi)隨機(jī)抽樣，這樣組間均衡性較好。但若樣本分配并不是采用分層隨機(jī)，而是使用完全隨機(jī)的方法，在小樣本實(shí)驗(yàn)中則可能出現(xiàn)嚴(yán)重不平衡狀態(tài)。為彌補(bǔ)這一缺陷，應(yīng)在實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)達(dá)到預(yù)定數(shù)80％～90％時(shí)進(jìn)行均衡性檢查。若發(fā)現(xiàn)不平衡指數(shù)(影響因素差數(shù)絕對(duì)值之和，∑di)較大時(shí)，隨后的樣本分配應(yīng)以如何使不平衡指數(shù)減小為原則。2021/4/2629例如，比較復(fù)方青黛與馬利蘭對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的療效，預(yù)定觀察20例，每組10例，按完全隨機(jī)已收治17例。若性別、年齡、病情與病程是其主要影響因素，則按此進(jìn)行均衡性檢查。2021/4/2630∑di=12檢查結(jié)果不平衡指數(shù)∑di)較大，故隨后繼續(xù)進(jìn)來的病例應(yīng)當(dāng)以使∑di減少為原則。如新來一位符合受試條件的本病患者系男性青年，病情較重，確診已達(dá)1年半。若將此患者分至馬利蘭組，則∑di增至16，若將其分至復(fù)方青黛組，則∑di減至8，故應(yīng)將此患者分至復(fù)方青黛組。2021/4/2631盲法原則盲法(blindness)是指按試驗(yàn)方案的規(guī)定，不讓參與研究的受試者和(或)觀察者、其他有關(guān)工作人員（部分設(shè)計(jì)者）知道病人所接受的是何種處理(試驗(yàn)藥或?qū)φ账?，從而避免他們對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的人為干擾和心理因素的影響。

2021/4/2632單盲法(singleblindness)單盲法：在研究中，受試對(duì)象不知道接受什么處理。單盲法的優(yōu)點(diǎn)：避免研究對(duì)象的主觀因素所致的偏差。單盲還保留非盲法的優(yōu)點(diǎn)，即實(shí)施起來容易，在研究對(duì)象出現(xiàn)任何變化時(shí)，擔(dān)任觀察任務(wù)的研究人員容易判斷其原因，并決定是否終止試驗(yàn)或改變方案，以保證處理因素使用的安全性。單盲法的缺點(diǎn)：不能避免研究人員主觀因素所產(chǎn)生的偏倚，單盲獲得結(jié)論的客觀性和可信度低于雙盲法。用于單盲的對(duì)照藥物既可是安慰劑，也可以是有效藥物或標(biāo)準(zhǔn)治療。2021/4/2633雙盲法(doubleblindness)：研究中，受試者和承擔(dān)觀察任務(wù)的研究人員均不知道每個(gè)受試對(duì)象的分組和接受處理的情況可避免受試對(duì)象的主觀偏差和研究者的人為偏差。2021/4/2634需要用雙盲臨床試驗(yàn)在臨床研究中——反映療效和安全性的主要指標(biāo)如果是主觀、定性的，或者雖是定量指標(biāo)，但容易受心理、精神因素影響的。新的新藥評(píng)審辦法——化學(xué)藥品第一、二、三類藥物；五類藥物中需延長用藥周期和(或)降低劑量的藥物要進(jìn)行Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)的。2021/4/2635雙盲法較為復(fù)雜，實(shí)際執(zhí)行起來困難較大。在研究過程中，由于種種原因容易造成盲底泄露，稱為破盲。在執(zhí)行雙盲法時(shí)，如果病情發(fā)生變化，不能準(zhǔn)確判斷并及時(shí)處理。2021/4/2636雙盲法臨床試驗(yàn)注意的問題：(1)嚴(yán)格隨機(jī)分組，認(rèn)真、客觀填寫病例報(bào)告表。(2)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組所用的藥物外觀、形狀、劑型等必須高度一致。(3)要有一套完善的執(zhí)行盲法編碼制度，受試對(duì)象的所有記錄、請(qǐng)求單、回報(bào)單等全采用代號(hào)制。2021/4/2637(4)每個(gè)盲法試驗(yàn)應(yīng)指定一位第三者作為統(tǒng)籌負(fù)責(zé)和監(jiān)督整個(gè)研究工作的監(jiān)視員。其職責(zé)是監(jiān)督盲法執(zhí)行，保證結(jié)果的可靠性，保證受試對(duì)象的安全，分發(fā)應(yīng)急信件，保管盲底，試驗(yàn)終末揭盲等。2021/4/2638(5)設(shè)有應(yīng)急信件和緊急情況個(gè)別病例揭盲規(guī)定。臨床試驗(yàn)必須符合科學(xué)和道德倫理原則：為防止試驗(yàn)中出現(xiàn)緊急情況貽誤病人治療，應(yīng)為每一個(gè)編盲號(hào)設(shè)置一個(gè)應(yīng)急信件(內(nèi)容為病例用藥編號(hào)、藥名)，以便在緊急情況對(duì)個(gè)別病例揭盲搶救治療。2021/4/2639(6)盲態(tài)核查指最后一例受試者的最后一次觀察完成后，數(shù)據(jù)管理員將病歷報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫，并經(jīng)過復(fù)核、直到數(shù)據(jù)鎖定，以及第一次揭盲間對(duì)數(shù)據(jù)的核查和評(píng)價(jià)等所做的工作。是雙盲臨床實(shí)驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范中的一個(gè)必要環(huán)節(jié)，必須嚴(yán)格實(shí)施。2021/4/2640三盲法(tripleblindness)三盲法是雙盲法的擴(kuò)展，即受試對(duì)象、研究人員和資料分析人員均不知道受試對(duì)象的分組和管理情況。理論上可以減少資料分析上的偏差分析時(shí)減弱了對(duì)整個(gè)研究工作的全局了解，對(duì)研究的安全性要求較高，在執(zhí)行時(shí)也較嚴(yán)密，難度較大。2021/4/2641統(tǒng)計(jì)分析的思維方法2021/4/2642Theend2021/4/26439、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:54:04PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-23