化學藥品藥學研究的技術要求及常見問題分析和申報的編寫

國家(guójiā)食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心原副主任、研究員孔英梅化學藥品藥學研究的技術(jìshù)要求及常見問題分析和申報資料的編寫

精品資料1、未在國內外上市銷售的藥品。

2、改變給藥途徑尚未在國內外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥

品。

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者(huòzhě)

金屬元素）,但不改變其藥理作用的原料藥及其

制劑。

5、改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給

藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標準的原料藥或者(huòzhě)制劑。注冊(zhùcè)分類：

幻燈片1精品資料注冊分類及申報資料項目(xiàngmù)要求資料分類資料項目注冊分類及資料項目123456綜述資料１——６++++++藥學研究資料7++++++8+*5++*5*59++++-+10++++++119++++++12++++++15++++++藥理毒理研究資料16-27臨床研究資料28——32+++++△幻燈片1.1精品資料*5的要求

國產原料藥：1、原料藥生產企業(yè)(qǐyè)的《營業(yè)執(zhí)照》；2、《藥品生產許可證》；3、《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書；4、銷售發(fā)票；5、檢驗報告書；6、藥品標準等。進口原料藥：1、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產品注冊證》；2、口岸藥品檢驗所檢驗報告書；3、藥品標準等。

幻燈片1.2精品資料No.8原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料;No.9確證化學結構(jiégòu)或者組份的試驗資料及文獻資料；No.10質量研究工作的試驗資料及文獻資料；No.14藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料?；脽羝?精品資料No.8原料藥生產工藝

1、工藝路線有依據(jù)；2、操作步驟要具體(jùtǐ)；3、注意對中試工藝的研究?；脽羝?精品資料工藝路線有依據(jù)1、創(chuàng)制(chuàngzhì)的：說明設計的依據(jù)和原理；2、仿制的：提供幾種不同的文獻路線；分析比較各路線的優(yōu)缺點；說明不采用路線的原因；詳述采用路線的理由。注意：有無改進，如有改進，詳述如何改進，改進依據(jù)?；脽羝?.1精品資料操作步驟要具體1、合成(héchéng)流程圖；2、每步操作的文字說明（參數(shù)范圍、收率）；3、詳述末步反應及原料藥的分離純化過程；4、提供實際操作的一個實例?；脽羝?.2精品資料每一步操作的文字說明1、反應所用典型設備；2、反應物（起始原料、中間體）；3、采用的溶劑(róngjì)、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4、反應條件：如：反應溫度、時間、壓力、PH等；5、各步反應終點的控制措施；6、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）幻燈片3.2.1精品資料No.8制劑的處方和工藝1、完整的處方及依據(jù)；⑴臨床需要⑵原料藥理化特性2、詳細的處方篩選(shāixuǎn)過程3、工藝流程圖4、輔料的來源及質量標準5、合理詳細制備工藝，尤其是中試生產規(guī)模工藝。幻燈片4精品資料制劑處方(chǔfāng)依據(jù)1、臨床需要⑴急癥用藥:硝酸甘油口含片⑵長期用藥:糖尿病患者服用控釋片⑶老年用藥⑷兒童用藥2、原料藥本身的理化特點，穩(wěn)定性情況?；脽羝?.1精品資料詳細的處方篩選1、主藥與輔料的相互作用研究；2、包裝材料對主藥和輔料的影響；3、篩選方法的建立⑴優(yōu)選法⑵拉丁方設計法⑶平行比較法4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。（不同輔料）（同種作用的輔料）5、評價指標，考察項目(xiàngmù)，據(jù)劑型特點而確定。⑴基本性能評價⑵穩(wěn)定性評價(影響因素試驗)幻燈片4.2精品資料制劑輔料的要求（藥監(jiān)注函568號文）1、國家標準（中國(zhōnɡɡuó)藥典、部頒）2、進口輔料附進口許可證、質量標準及口岸檢驗報告3、習用輔料,提供依據(jù)并制訂相應的質量標準4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載，國外制劑上使用過的輔料，提供依據(jù)，質量標準和檢驗結果。5、食品添加劑：提供依據(jù)，質量標準。6、國內外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時申報。幻燈片4.2.1精品資料制劑中試生產規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝（儀器設備和操作流程）2、放大試驗，盡量與大生產接近，至少以10000為計。3、連續(xù)三批以上產品按全檢質量評定。4、自檢(zìjiǎn)和省級藥檢所復核后可用于臨床研究?；脽羝?.3精品資料在No.8原料藥申報資料中存在的問題1、缺少中間體的質控方法及指標，亦無文獻參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結構中，有多個手性碳的立體異構體。2、關鍵（外購）中間體無可靠質量標準。3、無反應終點(zhōngdiǎn)控制的方法。4、三廢處理簡單。

（實例分析存在的問題）?；脽羝?精品資料在No.8制劑申報資料中存在問題1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2、設計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質。3、缺少所研制劑型特點評價。4、制劑工藝不合理。5、缺少中試放大試驗(shìyàn)考察。

（實例分析存在問題）幻燈片6精品資料申報資料8原科藥生產工藝(gōngyì)的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝(gōngyì)的研究資料及文獻資料（編寫）原料藥：1、制備路線及詳細依據(jù)①主要文獻提供的幾種路線②各路線的利弊(lìbì)比較③采用路線的*立插入1精品資料原料藥：2．詳細化學反應式及反應條件和工藝流程圖3．詳細操作步驟4．詳細精制方法及其方法依據(jù)附：①化學原料的規(guī)格標準②動植物原料的來源(láiyuán)、學名、藥用或提取部位③杭生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻插入(chārù)1（續(xù)1）精品資料制劑：1．完整處方（1000計）2．處方依據(jù)（包括詳細篩選(shāixuǎn)過程）3．詳細制備工藝4．各輔料在處方中的作用5．原料藥來源及質量標準

文獻資料試驗負責者參加者試驗日期原始資料保存處聯(lián)系人電話網址試驗單位蓋章插入(chārù)1（續(xù)2）精品資料No.9確證化學結構或組份1、測試樣品(yàngpǐn)的要求：純度＞99%（按申報生產工藝所制訂）2、對照品的要求：合法的來源證明、批號、純度（包括提取、精制方法）3、測試的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、單晶X-射線衍射，熱分析（差熱、熱重）4、選擇結構確證方法：據(jù)樣品(yàngpǐn)特點，區(qū)別對待5、解析要全面，分析須正確?；脽羝?精品資料元素分析要求1、詳細說明使用儀器、測試方法及條件（尤其測試樣品的預處理方法條件）2、除氧外，其余各元素均應測定（除C、H、N外，其他元素測定采用的方法和條件）3、同一樣品測定兩次，實驗數(shù)據(jù)同時(tóngshí)列出，不可取平均值。4、列出計算理論值所依據(jù)的分子式（包括結晶水或結晶溶劑）5、不含結晶水樣品可用高分辨質譜代替元素分析?；脽羝?.1精品資料紅外吸收光譜（IR）分析要求1、對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖）2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）糊法（避免晶型發(fā)生變化）3、制圖要求：基線控制在90%透光率以上，最強吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析：⑴歸屬，每一官能團的特征譜及相關譜帶。⑵有幾何(jǐhé)構型和立體構象信息盡量解析。⑶注意合成過程中特定基團的變化（如酯化、成鹽等）說明相對應的特征譜帶的改變?；脽羝?.2精品資料紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求1、按中國藥典規(guī)定進行波長校正，并報告測定數(shù)據(jù)。2、供試品制備：⑴盡量采用易溶中性溶劑；⑵發(fā)色團上存在(cúnzài)酸性或堿性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH的水溶液以觀察吸收帶移動情況?；脽羝?.3精品資料3、制圖要求：⑴錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺漏，不得截止，最強吸收度不得高于1.0。⑵必要時可分段以不同(bùtónɡ)濃度試樣溶液錄制圖譜。4、精確計算摩爾吸收系數(shù)。5、對主要吸收譜帶進行歸屬，如K帶，R帶，E帶，B帶等。

紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析(fēnxī)要求幻燈片7.3(續(xù))精品資料核磁共振譜（NMR）分析要求(yāoqiú)1、儀器要求(yāoqiú)：200MH2以上高分辨率NMR儀；2、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內標等測試條件清楚并說明。3、除?譜和13C譜外，如分子中含F(xiàn)、P等應提供相應的19F、31P譜，如分子中含活潑氫，應提供氘交換的?譜。

幻燈片7.4精品資料4、對復雜化合物?、13C譜不能對H、C原子明確歸屬時，須進行?譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關譜，Dept譜H-Ccosy譜，以達合理明確對全部H、C原子的解析歸屬。5、解析中所得數(shù)據(jù)應按規(guī)定列表(lièbiǎo)，對多重性明確的質子，應計算并列出相應偶合常數(shù)，如有文獻數(shù)據(jù)一并比較。6、結構式中每一個C、H均應標明序號。核磁共振譜（NMR）分析(fēnxī)要求幻燈片7.4(續(xù))精品資料質譜（MS）分析要求1、盡量獲得分子離子峰，當EI法未出現(xiàn)分子離子峰時，可試用其他電離流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對重要的碎片離子峰的產生進行解釋，提供離子裂解圖。3、對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對相應的有機酸，游離堿進行質譜。4、高分辨質譜可提供確證(quèzhènɡ)化合物分子式有力的依據(jù)。幻燈片7.5精品資料單晶X-射線衍射(yǎnshè)（SXRD）1、測試儀器：單晶X射線四園衍射(yǎnshè)儀（國際通用）單晶X射線面探儀（國際通用）2、測定波長：CuKa（絕對構型測定必用）MoKa3、衍射(yǎnshè)的Q角范圍：不低于57°（CuKa）24°（MoKa）

幻燈片7.6精品資料4、解析要求⑴晶體學參數(shù)⑵結構測定(cèdìng)，軟件名、方法，可靠性因子⑶結構數(shù)據(jù)⑷結構圖：分子相對構型圖手性化合物的絕對構型圖分子立體結構投影圖體視圖晶胞內分子排列圖溶劑分子（結晶水，溶劑）分布圖單晶X-射線(shèxiàn)衍射（SXRD）幻燈片7.6(續(xù))精品資料差熱分析（DSC）1、儀器型號參數(shù)設定值（升溫速度，樣品重量，掃描溫度范圍）2、提供完整的差熱分析曲線圖：縱坐標為熱流率（dp/dt）橫坐標為溫度（℃）氣體，一般為氮氣流速(liúsù)，40ml/min3、多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差熱分析以確證其熔點，結晶水，結晶溶劑等。幻燈片7.7精品資料熱重分析（TG）1、儀器型號，參數(shù)設定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍）2、固體樣品應作熱重分析，以確證是否含結晶水，吸附水和結晶溶劑等。3、供試品與對照品應在同一儀器和相同條件下測定。4、提供完整熱分析曲線圖縱坐標為重量（mg）或重量百分數(shù)橫坐標為溫度（0C）氣體，一般為氮氣(dànqì)流速：40ml/min5、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結晶水，結晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.8精品資料結構確證綜合解析綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結構及構型。⑴各種波譜和理化分析各自特點解決分子結構（和構型）中某一個或某一部分問題。⑵各種方法的總和和綜合解決有關分子結構（和構型）的全部問題。⑶清楚確證分子結構（和構型）不存在(cúnzài)任何的疑問。幻燈片7.9精品資料在No.9結構確證申報資料中存在問題(wèntí)⑴確證用樣品無來源，無純度。⑵測試條件差，儀器分辨率低，復雜分子中C、H歸屬不全，與分子結構吻合不上。⑶測試結果無對照品對照，亦無文獻依據(jù),自圓其說，亦無說清楚。⑷結構確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。⑸無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯誤解析。⑹對存在多晶型，立體異構體化合物無深入細致研究。（實例分析存在的問題(wèntí)）幻燈片8精品資料插入(chārù)2申報資料9確認化學結構或者組分的試驗資料及文獻資料（編寫）

一、單體(dāntǐ)：（一）化學結構式、分子式、分子量供確證化學結構用樣品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖）供確證化學結構用對照品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖）精品資料（二）確證化學結構的方法1．理化常數(shù)2．元素分析①測試方法②測試元素齊全性③測定數(shù)據(jù)列表并與對照品和理論值進行比較④分析和結論(jiélùn)⑤測試單位原始報告書的復印件

一、單體(dāntǐ)：插入2（續(xù)1）精品資料3．紅外吸收光譜①儀器型號及測試條件②儀器校正和檢定（參考中國藥典2000年版二部附錄(fùlù)）③樣品制備方法（參考藥典會編的“藥品紅外光譜集”）④本品與對照品比較的清晰的原圖復印件⑤測定數(shù)據(jù)列表吸收峰（cm-1）振動類型基團吸收峰強度備注

⑥解析(jiěxī)插入2（續(xù)2）一、單體：（二）確證化學結構的方法精品資料插入(chārù)2（續(xù)3）一、單體(dāntǐ)：（二）確證化學結構的方法4．紫外—可見吸收光譜①儀器型號及測試條件②儀器校正和檢定（參考中國藥典2000年版二部附錄）③樣品溶液的制備a．中性溶液b．酸性溶液c．堿性溶液精品資料一、單體(dāntǐ)：（二）確證化學(huàxué)結構的方法插入2（續(xù)4）4．紫外可見吸收光譜④本品與對照品或文獻圖譜比較的清晰的原圖復印件⑤摩爾吸收系數(shù)⑥測定數(shù)據(jù)列表化合物MaximumMinimum吸收帶歸宿備注

λmax

ε

λmin

ε

⑦解析精品資料5．核磁共振譜（′HNMR′H-′H-cosy）①儀器型號②測定條件（包括測試溶劑）③活潑氫氘取代測試④本品與對照品或文獻圖譜比較的清晰的原圖(yuántú)復印件⑤測定數(shù)據(jù)列表質子序號化學位移（ppm）峰形質子數(shù)相應質子歸屬偶合常數(shù)備注本品文獻

⑥解析(jiěxī)（從低場到高場）一、單體：插入2（續(xù)5）（二）確證化學結構的方法精品資料5.核磁共振譜（13CNMRDEPT.13C-′H-cosycoloc）①儀器型號②測定條件（包括溶劑、內標）③本品與對照品或文獻(wénxiàn)圖譜比較的清晰的原圖復印件④測定數(shù)據(jù)列表碳序號化學位移（ppm）碳原子數(shù)DEPT譜（碳類型）歸屬備注

⑤解析(jiěxī)一、單體：插入2（續(xù)6）（二）確證化學結構的方法精品資料6．質譜（MS）①儀器型號②測定條件③裂解(lièjiě)途徑④本品與對照品或文獻圖譜的比較的清晰的原圖復印件⑤測定數(shù)據(jù)列表質荷比（m/2）相對豐度（%）備注

分子離子峰M+1⑥解析(jiěxī)一、單體：（二）確證化學結構的方法插入2（續(xù)7）精品資料一、單體(dāntǐ)：（二）確證化學(huàxué)結構的方法插入2（續(xù)8）

7．單品X-射線衍射粉末X-射線衍射①測試儀器②測試條件③測試數(shù)據(jù)列表④解析8．差向分析9．熱重分析10．其它（三）文獻資料（四）綜合解析：通過四譜及有關的試驗，綜合分析這些結果的提供的信息，確定被測樣品的結構。精品資料二、組份（一）少組份1．有效組份分離、提純、確證結構(jiégòu)（參照單體）2．有效組份之間的比例（二）多組份1．組份中主要藥效成份分離、提純、結構(jiégòu)的確認（參照單體）2．其它組份化學類型的確定3．影響毒性主要組份的確定（三）有效部位1．主要化學類型2．其它化學類型組份比例的確定（四）文獻資料插入(chārù)2（續(xù)9）精品資料三、試驗負責者、參加者試驗日期原始資料保存處聯(lián)系人電話網址試驗單位(dānwèi)蓋章插入(chārù)2（續(xù)10）精品資料No10和No11質量研究工作和質量標準建立

按現(xiàn)行版中國藥典質量標準格式(géshi)規(guī)范進行主要研究項目：⑴性狀⑵鑒別⑶檢查⑷含量測定幻燈片9精品資料原料藥質量標準項目

1、藥品名8、含量測定2、有機藥物結構式9、類別3、分子式分子量10、劑量4、來源11、注意事項5、性狀12、貯存6、鑒別13、制劑7、檢查14、檢驗(jiǎnyàn)用對照品幻燈片9.1精品資料制劑質量標準項目1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定或規(guī)格項的表示而定）2、來源與含量限度3、處方以1000計4、制法5、性狀6、鑒別7、檢查8、含量測定9、類別(lèibié)10、規(guī)格11、貯存12、檢驗用對照品幻燈片9.2精品資料性狀：藥物特性和質量的表征1、外觀：色澤、嗅、味、結晶形狀，一般穩(wěn)定性情況2、溶解度：采用藥典凡例中分等級方式,溶劑可采用極性不同與工藝相關的(尤其精制溶劑).3、物理常數(shù)：熔點：范圍3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光學活性化合物的固有特性及純度。注意：溫度、濃度對測定影響。藥典規(guī)定：200C，589um吸收系數(shù)：其它：液體藥物:凝點、沸程、相對密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值(diǎnzhí)、酸值、皂化值、羥值等幻燈片9.3精品資料鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?dìngxìng)

1、化學方法:選擇功能團的專屬的化學反應。如:顯色反應，沉淀反應，鹽類的離子反應?；蛑苽溲苌铮捎醚苌锏奶卣?。2、色譜法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星與左氧氟沙星;TLC（Rf值或顏色）如：大環(huán)丙酯類11種抗生素的分離。

幻燈片9.4精品資料鑒別：藥物(yàowù)的真?zhèn)味ㄐ?、光譜法：IR（首選）——“藥品紅外光譜集標準”（原料藥）對照品標準圖。UV法：若專屬性較差時，可采用二個特定波長的吸收比值(bǐzhí)提高專屬性如：Vb2在267、375、444nm有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.4（續(xù)）精品資料原料藥質標中檢查項（基于有效性、安全性、純度三方面設置）1、無機雜質：鹵化物、無機鹽、重金屬、砷鹽，熾灼殘渣（藥典規(guī)定方法/限度）2、有機雜質（有關物質）：起始原料、中間體、降解物、異構體、聚合物，副反應產物等（通常采用色譜法進行半定量或定量）3、殘留溶劑：按1CH分類規(guī)定4、異構體：立體異構體，光學異構體5、無效晶型：多晶型物質可用溶點，紅外吸收(xīshōu)光譜，X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑?；脽羝?.5精品資料原料藥質標中檢查(jiǎnchá)項7、溶液的顏色、澄清度，溶液的PH值（原料藥固有性質(xìngzhì)）8、干燥失重與水分：注意含結晶水的藥品水份應有高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費休氏水分測定法或減壓干燥法。9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化，有針對性地設置檢查項目，如：含氟化合物中檢查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂中檢查氰化物，維生素E中檢查生育酚，鹽酸去氧腎上腺素中檢查酮體等等。10、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱源降壓物質，無菌等等。幻燈片9.5（續(xù)）精品資料制劑質標中的檢查項1、含量均勻度口服固體制劑規(guī)格量小于10mg，主藥含量5%以下，安全范圍小的：2、溶出度（崩解度、釋放度）3、有關物質4、PH值5、不溶性微粒（100ml以上注射液）6、異常毒性、過敏試驗、降壓物質、熱源或細菌內毒素等（均按中國藥典附錄規(guī)定(guīdìng)）7、微生物限度檢查8、有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應檢查）幻燈片9.5.1精品資料檢查項中主要關鍵問題之一有關物質檢查（包括異構體檢查）1、通常采用HPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度專屬性研究：⑴設法獲得已知雜質作對照，可在原料藥中加入適量，證明能達分離(fēnlí)。如:BP美洛昔康⑵不能獲得雜質或未知雜質，則可用含雜質的樣品（未精制或粗品）進行試驗，證明能達分離(fēnlí)。⑶原料藥經光照、高溫、高濕等影響或經酸堿加熱、分解、氧化后的樣品進行試驗，證明能達分離(fēnlí)?；脽羝?.5.2精品資料檢查項中主要關鍵問題之一有關物質檢查（包括異構體檢查）檢測(jiǎncè)限（靈敏度）測定：一般為相當峰高三倍于基線噪音時注入的供試品量雜質測定方法:⑴雜質對照品法（外標法）⑵加校正因子自身對照法⑶不加校正因子自身對照法⑷歸一化法幻燈片9.5.2（續(xù)）精品資料有關物質檢查方法學研究專屬性研究中存在(cúnzài)問題：1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗意義。一般樣品含量控制在80%—90%范圍（歸一化法）主成份含量占絕大部分，已產生一定量的降解產物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，分離度（專屬性）要求更具有實際意義，因此具體品種具體模索，初步試驗了解樣品對影響的因素，酸、堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進一步調整破壞試驗條件，以充分反映出樣品的分離的結果?；脽羝?.5.2.1精品資料2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗,如：影響因素中發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)樣品易光解，但專屬性研究中，未進行必要進一步研究，檢查方法的可行性就存在問題。3、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產生的雜質干擾。有關物質(wùzhì)檢查方法學研究專屬性研究中存在問題：幻燈片9.5.2.1(續(xù))精品資料有關物質方法學研究靈敏度測定中常見的問題：方法定量限高于規(guī)定(guīdìng)的限度

如：某沙星類藥物異構體檢查中，最小檢出限0.25%折算成定量限0.75%，而規(guī)定(guīdìng)的異構體限度為0.5%。又如：某頭孢類藥物，最小檢出量0.3μg(按進樣量10mg/ml進樣1ul)折算成最小檢出限為3%，而在質標中限度要求為0.5%。幻燈片9.5.2.2精品資料檢查項中關鍵問題之二：殘留溶劑檢查

1、方法(fāngfǎ)測定要求同有關物質定量要求，GC、外標法。2、方法(fāngfǎ)學研究注意專屬性、靈敏度、準確性、重現(xiàn)性、線性。

幻燈片9.5.3精品資料3、據(jù)ICH指導原則又基于國情：⑴對于苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷此5種一類溶劑應避免(bìmiǎn)使用，若在申報生產時仍無法避免(bìmiǎn)，則用可靠的測定方法訂入質標中進行控制。⑵對于氯仿，甲醇等27種二類溶劑，臨床研究期間進行檢測積累數(shù)據(jù)，報生產時將后三步反應中使用此類的溶劑訂入質量標準進行控制。⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在a.終產品的重結晶；b.臨床服用劑量大，長期服用；c.靜脈注射劑在申報生產時酌情訂入質量標準中。檢查項中關鍵問題之二：殘留(cánliú)溶劑檢查幻燈片9.5.3（續(xù)）精品資料檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查目的：1、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化學性質的穩(wěn)定性。2、提高藥物的生物利用度，增強治療(zhìliáo)效果。3、保證每批生產藥物間等效性。4、改善藥物粉末的壓片性能5、防止藥物在制備或貯存過程中產生晶型轉變而影響產品的質量。方法：熔點、IR、粉未X-射線衍射、熱分析、偏光顯微鏡、電鏡。幻燈片9.5.4精品資料檢查(jiǎnchá)項中關鍵問題之三：晶型檢查(jiǎnchá)1、已上市產品標準或文獻明確某種晶型、仿制(fǎngzhì)時晶型應保持一致，同時研究其控制方法，訂入質量標準中。如:⑴那格列奈，對β晶型用粉末、X-射線衍射時，進行控制。

⑵吲哚美辛存在α、β和γ三種晶型，其中α和γ兩種晶型溶解度/速率不同，而β晶型不穩(wěn)定易轉為α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故選γ晶型做藥用。USP采用粉末X-射線衍射法控制該晶型，要求與標準圖譜一致。（中國藥典尚未規(guī)定）注意：幻燈片9.5.4（續(xù)1）精品資料⑶甲苯咪唑在A、B、C三種晶型中，C型為有效型，A型為無效型，B型尚未證明，不同晶型可相互轉化，IR、粉末、X-射線衍射圖及熱分析圖均有明顯的差異(chāyì)，國內產品為C晶型，但其中存在混晶，主要為A晶型。中國藥典采用IR方法控制A晶型不得過10%，即用基線法求出，供試品中混晶A型在640cm-1波數(shù)處校正吸收度與C晶型在662cm-1波數(shù)處校正吸收度的比值，不得大于含A晶型為10%的對照品在相同條件下測定的比值。檢查(jiǎnchá)項中關鍵問題之三：晶型檢查(jiǎnchá)幻燈片9.5.4（續(xù)2）精品資料

2、無文獻報導(bàodǎo)，若為難溶性口服固體制劑或混懸液等，應在工藝及質控上保證自制品晶型一致性，據(jù)臨床研究結果，評價該晶型是否可行。3、無效晶型的控制應注意儀器校正，測試品與對照品測定條件的一致性，以減少誤差。4、均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型。注意(zhùyì)：幻燈片9.5.4（續(xù)3）檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查精品資料檢查項中關鍵問題之四：溶出度檢查

溶出度試驗是模擬口服固體制劑(zhìjì)在胃腸道崩解和溶出的體外試驗。1、試驗：轉籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1片）溫度：37℃±0.5℃轉速：一般100或50rpm介質：應以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L）磷酸鹽緩沖液（PH值3-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機溶劑）如加應有詳細的篩選資料，溶出/釋放介質的體積應符合漏槽條件?；脽羝?.5.5精品資料

2、取同一批樣品測定(cèdìng)6片的溶出/釋放曲線，以考察溶出/釋放的均一性。至少三批以上樣品的溶出/釋放曲線，以考察批間溶出/釋放的重現(xiàn)性。如是仿制藥，應與被仿制制劑進行溶出/釋放均一性試驗，并比較每個時間點的溶出度數(shù)據(jù)和RSD值，必要時應在不同PH值介質中比較?；脽羝?.5.5.1檢查(jiǎnchá)項中關鍵問題之四：溶出度檢查(jiǎnchá)精品資料

3、溶出或釋放限度規(guī)定，應根據(jù)溶出曲線，樣品實測結果，并結合(jiéhé)穩(wěn)定性考察結果，制訂合理的限度，中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般45′時溶出量應為標示量的70%。

檢查(jiǎnchá)項中關鍵問題之四：溶出度檢查(jiǎnchá)幻燈片9.5.5.2精品資料檢查(jiǎnchá)項中關鍵問題之四：溶出度檢查(jiǎnchá)幻燈片9.5.5.2(續(xù)1)釋放度(緩控釋制劑):時間點和釋放度范圍的選擇應能反映制劑的釋放速度和程度特征，釋藥全過程的時間不應低于給藥的間隔時間，且累積釋放率要求達到90%以上(yǐshàng)，必要時可根據(jù)生物利用度研究中體內外相關性研究結果在申報生產時做適當修改。至少三個點，0.5-2小時（不得過30%，考察有否突釋），中間點（約50%，確定釋藥特性），最后點（大于75%，考察釋藥是否完全）。精品資料腸溶制劑：胃酸(wèisuān)中釋放小于10%，PH值6.8磷酸緩沖液（或7.5-8.0磷酸緩沖液，結腸定位制劑）中大部分或全部溶出。4、溶出量測定方法：一般UV法、HPLC、顯色法（如紅霉素衍生物制劑，硫酸顯色法，多肽類，茚三酮顯色法.）應進行方法學研究（線性、回收率、溶液穩(wěn)定性）膠囊劑應考察空膠殼的干擾。檢查(jiǎnchá)項中關鍵問題之四：溶出度檢查(jiǎnchá)幻燈片9.5.5.2(續(xù)2)精品資料含量測定1、首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求滴定終點明確空白試驗校正盡量采用(cǎiyòng)中國藥典收載試劑、試液等.2、紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確，E值＞100，對照品嚴格標準。3、HPLC法或GC法：高純度對照品色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗4、申報資料注意：⑴代表性圖譜顯示專屬性，表明各成份峰及分離度；⑵測定線性，至少5份樣品附回歸方程和回歸曲線；⑶制劑注意輔料的干擾?；脽羝?0精品資料方法學研究(yánjiū)應考慮的八個方面插入(chārù)3一、專屬性指在一些可能存在的組份：如雜質、降解物、基質等存在時對最接近的化合物的分離度，即被分析物準確可靠的測定能力。二、準確性指真實性或認可的參考值與測量值之間相近似程度，在線性范圍內三種濃度（高、中、低）各測定三次，九次結果分析精品資料插入(chārù)3（續(xù)1）三、精密度規(guī)定條件(tiáojiàn)下，對均質樣品多次取樣進行一系列檢測結果的接近程度，可從三個層次考慮：重復性、中間精密度、重現(xiàn)性。重復性：在同樣的操作條件(tiáojiàn)下，在較短時間間隔測定結果中間精密度：在實驗室內條件(tiáojiàn)改變，如不同日、不同分析者、不同儀器測定結果重現(xiàn)性：不同實驗室之間測定結果，如：方法需標準化試行標準轉正式標準。精密度一般以多次測量結果的變異性，標準偏差或變異系數(shù)表示。精品資料插入(chārù)3（續(xù)2）四、檢測限：被分析物能夠檢測到的最低量,但不一定準確定量(3/N),目測(TLC)。五、定量限：被分析物能夠測定的最低量，是樣品中含量低物質定量參數(shù)(cānshù)尤其對雜質或降解產物測定（10/N）六、線性：在一定范圍內檢測結果與被分析物的濃度（量）成比例關系，一般用5個濃度測定。若有線性關系可用統(tǒng)計方法估算試驗結果，試驗資料提供相關系數(shù)、Y軸上的截距、回歸線的斜率、剩余方差，另應包括數(shù)據(jù)、圖表等。精品資料七、范圍：樣品中含有被分析物的量在范圍內或范圍末端均能得到良好的線性、精密度、準確性。如：含量測定濃度范圍80%-120%含量均勻度，濃度范圍70-130%溶出度的合理范圍，通常應為標示量0-110%，雜質檢查應為雜質含量的報告水平至標準規(guī)定的120%。八、耐用性：方法的參數(shù)在微小變異后分析方法的可靠性。如：HPLC流動相中PH，流動相組份變化，不同批號或不同廠家產品出品柱子溫度、流速等變化(biànhuà)。耐用性目的建立一系列的系統(tǒng)適用性參數(shù)，以保證任何時候使用確立的方法都是可靠有效的。插入(chārù)3（續(xù)3）精品資料分析方法的類型鑒別雜質檢查含量分析：溶方度（僅指測定）含量/效價項目定量限度檢測準確度-+-

+

精密度

重復性-+-

+

中間精密度-+①-

+①

專屬性②+++

+

檢測限度--③+

-

定量限度-+-

-

線性-+-

+

范圍-+-

+

插入(chārù)3（續(xù)4）精品資料備注：-表示通常不需確證的項目+表示通常需確證的項目①假如已論證重現(xiàn)性，可不需再論證中間精密度②缺乏專屬性的分析方法，應有其它(qítā)分析方法來補充③有些情況下需要

參考資料：藥品注冊的國際技術要求（ICH）插入(chārù)3（續(xù)5）精品資料質量標準的制訂質量標準是經質量研究后，藥學系統(tǒng)評價基礎上的高度概括，是新藥(xīnyào)研究的一顆閃亮結晶。新藥(xīnyào)質量標準：1、臨床研究用2、生產用3、轉為正式的藥品質量標準幻燈片11精品資料質量標準的制訂(zhìdìng)新藥質量標準制訂原則：1、確保質量可控性：檢測項目的設定應有針對性，全面性（考慮生產/流通）使用各環(huán)節(jié)的影響因素，如：制劑中的有關物質問題單一光學活性異構體鑒別（手性柱）2、檢測方法的確定：應基于準確、靈敏、簡便、快速原則，應有方法學驗證。3、限度(xiàndù)的確定，在保證安全、有效的前提下，結合實際，寬嚴適度，保證藥品在生產、流通、使用中所必須達到的基本要求?；脽羝?1(續(xù))精品資料質量標準制訂注意問題1、按中國藥典的格式及使用術語進行規(guī)范化書寫；2、應提供對照品的來源及質量標準，如對照品自制，應由初審藥檢部門復核并制訂質量標準。3、對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和眼用制劑，均應考慮將該原料藥標準提高（增設雜質檢測項目，如：有機溶劑，提高雜質限度）并提供精制方法，供注射用原料藥標準應附在制劑標準之后。4、標準的逐步完善：質量標準是一個動態(tài)的過程，在不斷的試驗與數(shù)據(jù)的積累(jīlěi)基礎上，不斷地進行完善、提高?；脽羝?1.1精品資料質量標準的起草說明

1、起草說明是質量標準的注釋；2、密切結合質量研究的結果(jiēguǒ)；3、結合生產樣品的實測情況；4、穩(wěn)定性考察結果(jiēguǒ)。制訂項目和限度注意參照中國藥典格式，語言精練、到位。

質量標準三期的側重點：一期保證安全二期保證安全、有效三期安全有效（穩(wěn)定、可控）幻燈片11.2精品資料原料藥（各項三批樣品測定結果(jiēguǒ)）1．性狀①外觀②色、臭、味③溶解度④物理常數(shù)、熔點、比旋度、吸收系數(shù)、其它2．鑒別化學法（原理、反應式）色譜法（圖譜）光譜法（圖譜）申報資料10質量研究(yánjiū)工作的試驗資料及文獻資料（編寫）插入4精品資料插入(chārù)4（續(xù)1）原料藥（各項三批樣品(yàngpǐn)測結果）3．檢查無機雜質檢查（中國藥典附錄規(guī)定）有機雜質檢查（有關物質檢查）包括方法學研究

殘留溶劑檢查按ICH規(guī)定（InternationalConferenceonHarmonisationofTechni-calRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalforHumanUse）異構體無效晶型粒度溶液的顏色、澄清度干燥濕度或水分安全試驗（異常毒性、熱源、降壓物質、無菌等）其它精品資料插入(chārù)4（續(xù)2）原料藥（各項三批樣品(yàngpǐn)測結果）4．含量測定（或效價測定）方法的篩選、溶量法、光譜法、色譜法方法學研究

試驗負責者、參加者試驗日期原始資料保存處、聯(lián)系人、電話、網址試驗單位蓋章精品資料制劑（據(jù)各項三批樣品測定(cèdìng)結果）1．原料藥來源2．含量（或效價）限度3．性狀4．鑒別5．檢查①pH值②顏色③含量均勻度④溶出度檢查（包括方法學研究）⑤有關物質（包括方法學研究）⑥不溶性微粒⑦安全性試驗（熱源、刺激性試驗、過敏性試驗等）⑧其它應符合___劑項下有關的各項規(guī)定插入(chārù)4（續(xù)3）精品資料插入(chārù)4（續(xù)4）制劑（據(jù)各項三批樣品測定(cèdìng)結果）6．含量測定（或效價測定）①方法的篩選、方法學的研究②測定結果及其圖譜試驗負責者、參加者試驗日期原始資料保存處、聯(lián)系人、電話、網址試驗單位蓋章精品資料穩(wěn)定性研究目的：原料藥和制劑在溫度、濕度、光照等的影響條件下，隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供依據(jù)，同時確定藥品的有效期。方法：影響因素(yīnsù)試驗；加速試驗長期穩(wěn)定性試驗幻燈片12精品資料影響因素試驗加速試驗長期試驗樣品及包裝狀態(tài)原料藥1批露置原料藥/制劑3批市售包裝原料藥/制劑3批市售包裝考察條件激烈條件10天高溫60℃→40℃，高濕（25℃）90±5%RH→75±5%RH，強光4500±500LX超常條件6個月40±2℃/75±5%RH→30±2℃/60±5%RH→25±2℃/60±10%RH正常條件12個月以上25±2℃/60±10%RH→6±2℃試驗目的指導包裝/貯存條件選擇，指導制劑處方與工藝選擇，指導加速及長期試驗條件選擇指導長期試驗條件選擇，預測藥物穩(wěn)定性制訂有效期幻燈片12.1精品資料穩(wěn)定性研究中注意問題1、制劑影響因素試驗歸入資料8中，因存在輔料/工藝的影響，試驗目的是評價處方與工藝、劑型選擇的合理性，指導包裝/貯存條件的選擇，指導加速及長期試驗條件的選擇（考察對包裝條件露置與否，靈活處理）。2、當劑型在接近或超過40℃時，本身即被破壞(pòhuài)，如栓劑。某些乳劑、混懸劑，可直接選30±2℃/60±5%RH進行加速試驗，對于半透性包裝的制劑，可選用20±2%RH。3、注意影響因素之間的交叉影響，如光照時熱、濕的影響，加熱時濕的影響。4、申報臨床研究時，加速及長期試驗應有6個月的試驗結果，申報生產時，長期試驗應有12個月的試驗結果。幻燈片12.2精品資料穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法

1、物理穩(wěn)定性：片劑硬度，崩解度改變，包衣脫落，混懸劑粒度(lìdù)的改變，乳劑分層。2、微生物穩(wěn)定性：由細菌、霉菌等微生物使藥品變質而引起穩(wěn)定性改變，霉變，腐敗變質（滅菌工藝不當，防腐/抑菌劑不合適）