母胎ABO血型不合-戴英達2013-2月

母胎

血型不合所致同種免疫及妊娠相關(guān)問題

高新醫(yī)院新生兒科戴英達

2013年2月ABORh關(guān)于ABO血型不合溶血病HDN有關(guān)問題ABO溶血病發(fā)生率及特點：

夫妻之間ABO血型不合（O型女性和非O型配偶）在人群中非常常見約占人群的25%。但其導(dǎo)致的新生兒溶血病通常

相對較輕

貧血程度很少超過中度

胎兒水腫更為少見在O型母親的A或B型新生兒中發(fā)生溶血的概率只有5%（1/20）ABO血型不合導(dǎo)致的新生兒溶血病情相對較輕的原因：

1.在于胎兒和新生兒紅細胞表面A（或B）抗原的抗原性相對較弱；2.細胞表面的抗原位點較成人少；3.組織細胞表面也有A（或B）抗原，IgG抗A（或B）抗體通過胎盤進入胎兒體內(nèi)后經(jīng)血型物質(zhì)中和組織細胞的吸附部分抗體被處理掉抗原抗體結(jié)合少且不牢固4.而溶血程度較輕時，胎兒產(chǎn)生的膽紅素可經(jīng)母體完全代謝，所以絕大多數(shù)胎兒在宮內(nèi)無異常表現(xiàn)因血紅細胞破壞減少，最終引起溶血的程度也較輕母體IgG抗體A（或B）抗體效價與新生兒溶血程度母體IgG抗A（或B）抗體效價1：512者需要采用更多的方法進行治療，包括光療、免疫球蛋白和換血治療。即使有些效價≤1：64的新生兒也需要治療調(diào)查舉例：O型血孕婦分娩的253例新生兒在98例A或B型的新生兒中直接抗人球蛋白檢測(DAT)陽性者49例當母體IgG抗A（或B）效價<1:64、1;256、1:1024時新生兒DAT陽性率分別為14%、55%和86%其中61.3%新生兒為O型

29.6%為A型

9.1%為B型且隨著母體抗體效價的增加

新生兒接受光療、換血和免疫球蛋白治療的比例也增加，在抗體滴度≥1:512時侵入性治療顯著增多。故認為，母體IgG抗A（或B）效價有助于預(yù)測ABO血型不合新生兒發(fā)生嚴重高膽紅素血癥的風(fēng)險尤其是出院早的新生兒。妊娠期是否需要治療血型抗體的普遍篩查

《孕前及孕期保健指南》建議首次產(chǎn)前檢查（妊娠6~13+6W）時，在必查項目中包括ABO和Rh血型；在備查項目中，建議對Rh陰性孕婦檢查抗D抗體的滴度*母親ABO血型的記錄有助于確定出現(xiàn)癥狀和體征的新生兒是否為ABO溶血妊娠期ABO血型抗體效價篩查對于胎兒或新生兒溶血的治療及有指導(dǎo)意義

從診斷方面來說A與抗Rh血型抗體不同，母體ABO血型抗體陽性，除胎兒紅細胞抗原刺激產(chǎn)生時自然界中許多與天然A或B血型抗原相似抗原成份也會使孕婦產(chǎn)生抗A或抗B抗體（如腸道寄生蟲、某些免疫疫苗、諸多植物和動物類的食物等）使得血型抗體效價的檢測結(jié)果呈現(xiàn)陽性反應(yīng)，有時檢測滴度甚至高達1:512以上。也就是說孕有O型血胎兒孕婦妊娠期血型抗體效價檢測結(jié)果也可能陽性，而此種情況下的檢測顯然毫無意義。即使胎兒為A或B型血的孕婦血液ABO血型抗體呈現(xiàn)陽性時，也不一定都發(fā)生胎兒或新生兒溶血。原因有以下三個方面：(1)通過胎盤從母體進入胎兒體內(nèi)的少量抗體有時會被胎兒組織所清除或中和；(2)A、B血型的抗原性較高，胎兒紅細胞表面的反應(yīng)點較成人少，故胎兒紅細胞與相應(yīng)抗體結(jié)合也相對較少；（3）不同個體的抗體對抗原親和力不同，同時破壞紅細胞的能力也可能有差異因此，母體血清抗體效價陽性時，并不能肯定胎兒一定會發(fā)生ABO血型不合導(dǎo)致的溶血B由于溶血發(fā)生的程度與紅細胞表面包裹抗體有關(guān)外，更與所產(chǎn)生的IgG亞型有關(guān)，IgG1導(dǎo)致溶血的作用強，而IgG4則及有導(dǎo)致溶血作用對發(fā)生血型不合性溶血的胎兒是否進行干預(yù)取決于溶血引起的貧血的程度因此妊娠期ABO血型抗體篩查對于胎兒或新生兒溶血治療及有指導(dǎo)意義。*新生兒科對于新生兒溶血病的診斷不依賴于、也基本不參考妊娠期ABO血型抗體效價的檢測結(jié)果。C關(guān)于孕期抗體篩查問題

二種觀點

一種：妊娠期ABO血型抗體篩查與HDN并無直接相關(guān)性這是因為，受累胎兒病情不僅由抗體效價決定還與其他一些因素相關(guān):這些因素包括IgG抗體數(shù)量、亞型及其通過胎盤能力（有補充材料）

抗體與抗原部位的親和力

網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的成熟情況的功能

以及胎兒性別等從成本—效益的角度看，沒有必要對孕婦進行ABO血型抗體篩查。另一種：妊娠期血型抗體滴度與HDN具有相關(guān)性，故建議在妊娠晚期對孕婦進行一次血型抗體篩查，以預(yù)測HDN的發(fā)生。因此，對母親血型為O型，其配偶為O型以外血型者，仍建議在妊娠晚期檢查ABO血型抗體效價，根據(jù)結(jié)果，充分告知孕婦，診斷ABO血型不合者在分娩時應(yīng)取臍帶血檢查ABO血型抗體效價。補充材料：IgG1和IgG重要性

妊娠婦女血清中針對血型不合丈夫的紅細胞產(chǎn)生的IgG抗體及其效價，已成為診斷和預(yù)防治療的主要依據(jù)，但臨床實踐中常常發(fā)現(xiàn)某些血型不合甚至出現(xiàn)IgG抗體高于正常范圍并不發(fā)病的現(xiàn)象，為什么？有實驗結(jié)果：發(fā)病組IgG1和IgG3的含量明顯高于正常對照組（p<0.05）

而未發(fā)病組IgG1和IgG3的含量與正常對照組則無差異（p>0.05）這說明在ABO血型系統(tǒng)，母體血清中IgG1和IgG3的含量與發(fā)病有一定關(guān)系。有報導(dǎo)IgG2和IgG4的含量雖然可以引起母體血清中抗體滴度增加，但對于新生兒發(fā)病則無影響。實驗結(jié)果有顯示在HDN發(fā)病過程中，IgG1和IgG3起著重要作用。從患兒及母體血清IgG亞型的構(gòu)成來看，雖然仍以IgG1為主，但在患兒體內(nèi)IgG1的比例要比母親體內(nèi)高6.45%而IgG3比例略低于母體。這表明IgG1通過胎盤進入胎兒體內(nèi)的量比IgG3更多。在發(fā)病過程中，IgG1比IgG3起著更重要的作用。對于抗體效價增高者是否需進行中藥治療？

南方醫(yī)科大學(xué)的研究指導(dǎo)，在所檢測的3947例孕婦中孕婦為O型且配偶非O型者為1599例（40.5%）其中產(chǎn)前抗A（或B）抗體效價≥1:64者1255例（78.5%）

≥1:256者262例（16.4%）即使以≥1:256為中藥治療的標準

所有檢測孕婦中也有6.6%（262/3947）需要在妊娠期中藥治療比例還是相當高。（也有人持謹慎態(tài)度，要人們注意中藥對胎兒的安全性問題）發(fā)生胎兒/新生兒溶血后的圍產(chǎn)期管理

ABO血型不合導(dǎo)致的嚴重胎兒宮內(nèi)溶血罕見

妊娠期可能表現(xiàn)為胎兒胸水、腹水、

肝脾腫大胎盤水中增厚，胎盤重量與新生兒體重之比可達1:4~1:3（正常1:7）如果發(fā)生嚴重溶血，進行性的貧血可導(dǎo)致胎兒心輸出量增加和血粘稠度下降，血流速度明顯增加，超聲胎兒大腦中動脈收縮期血流峰值是一次很好的監(jiān)測指標。相異觀點：《威廉姆斯產(chǎn)科學(xué)》觀點認為：“ABO同種免疫是一種兒科疾病，而不是產(chǎn)科關(guān)注的問題”。對ABO血型不合不需做產(chǎn)前診斷，因為不會引起嚴重胎兒貧血。但在新生兒期繼續(xù)仔細觀察，因為其高膽紅素血癥可能需要治療。產(chǎn)科的任務(wù)在于妊娠期通過常規(guī)的產(chǎn)科超聲檢查，發(fā)現(xiàn)罕見的嚴重胎兒貧血和胎兒水腫，并在妊娠給與相應(yīng)治療，適時終止妊娠。新生兒期應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)病理性黃疸，產(chǎn)后立即檢測新生兒血型，對于A（或B）血型的新生兒進行早期膽紅素水平監(jiān)測和家屬的健康教育，及時正確治療高膽紅素血癥，防止核黃疸發(fā)生。小結(jié)、建議

1對于既往有嚴重新生兒ABO溶血史的孕婦進行孕期ABO血型抗體篩查并通過超聲檢查胎盤厚度、羊水量、胎兒水腫以及胎兒大腦中動脈血流速度監(jiān)測有無嚴重宮內(nèi)溶血的發(fā)生。若妊娠期發(fā)現(xiàn)胎兒有嚴重溶血表現(xiàn)，可以按照Rh血型不合胎兒嚴重溶血處理方法進行治療，如應(yīng)用免疫球蛋白、孕婦換血或胎兒宮內(nèi)輸血。2對于無嚴重新生兒ABO溶血史的O型孕婦，當配偶為AB型時孕婦可在妊娠期進行抗體篩查，因為新生兒與母親一定是血型不合。3對于無嚴重新生兒ABO溶血史的O型孕婦，當配偶為A或B型時可在產(chǎn)后根據(jù)新生兒血型決定是否進行孕婦血型抗體檢查，新生兒直接抗人球蛋白監(jiān)測。尤其是新生兒出院較早者，對于抗體效價較高者，可以推遲新生兒出院時間，加強生后最初幾天新生兒黃疸檢測，發(fā)現(xiàn)新生兒病理性黃疸者應(yīng)及時轉(zhuǎn)新生兒科治療。關(guān)于Rh溶血病的有關(guān)問題-----基本概念方面Rh陽性概率

當孕婦為Rh陰性（dd）時，如父方為Rh陽性純合子（DD）則所有胎兒均為Rh陽性如父方為Rh陽性雜合子（Dd），則50%的胎兒為Rh陽性我國漢族人群中，RhD陽性個體Dd雜合型比例為7.4%~9.0%，遠低于國外水平。因而RhD陰性孕婦生育RhD陽性胎兒的概率高達95.5%~96.3%發(fā)病機制Rh系統(tǒng)一般不存在天然抗體Rh陰性孕婦第一次妊娠胎兒為陽性時，有可能通過胎—母出血（feto-maternalhemorrhageFMH)機理，引起Rh同種免疫反應(yīng)，這次免疫應(yīng)答主要產(chǎn)生IGM抗D抗體，不能通過胎盤當孕婦第二次妊娠胎兒仍為Rh陽性時，母血中的記憶B淋巴細胞因D抗原的再次免疫激活可在短時間內(nèi)生成大量的IgG抗D抗體，可通過胎盤引起胎兒同種免疫反應(yīng)。免疫性胎兒水腫機理大部分母胎RH同種免疫反應(yīng)僅未來輕中度的胎兒溶血，另有20%—25%的胎兒因嚴重溶血出現(xiàn)1HF（immunehydropsfefalis)免疫性胎兒水腫以往認為，1HF主要與貧血性心力衰竭有關(guān)，深入研究發(fā)現(xiàn)a異常紅細胞生成常導(dǎo)致胎兒肝臟結(jié)構(gòu)破壞，引起門靜脈和臍靜脈高壓胎盤水腫b同時肝臟功能減弱

導(dǎo)致低蛋白血癥，引起肢體滲透壓降低，最終出現(xiàn)皮膚水腫、胸腔積液、腹水和心胞積液

什么是“外祖母學(xué)說”母胎RH同種免疫性溶血很少發(fā)生于初次妊娠，除非在初次妊娠前曾有過Rh不同性的輸血Taylor提出“外祖母學(xué)說”（maternalgrandmotherfheory)以介紹初次妊娠發(fā)生的Rh同種免疫性溶血

即RH陽性母親妊娠RH陰性女胎時，母體進入胎兒體內(nèi)激發(fā)了Rh初次免疫；當女胎長大后妊娠Rh陽性胎兒時，即可因再次激活而產(chǎn)生嚴重的同種免疫反應(yīng)此外，ABO血型不合可減弱Rh血型不合的免疫致敏作用，因胎兒紅細胞進入母體首先受到抗A抗B抗體的破壞而且男胎比女胎更易使母體致敏，機制不明患病風(fēng)險我國漢族Rh陰性僅為0.34%，由Rh血型不合所致的同種免疫性溶血的群體發(fā)病率很低，某些少數(shù)民族（如維吾爾族）發(fā)病率較高，抗D免疫球蛋白在國內(nèi)許多地區(qū)并未使用，加上未來全球人口流動性增加，發(fā)病率可能升高雖然不少資料顯示母胎Rh血型不合發(fā)生FMH的比例高達90%以上，但最終導(dǎo)致同種免疫致敏的比例并不高，顯示Rh陰性孕婦發(fā)生同種免疫受多種因素的影響：（1）（2）（3）（4）（5）1、一般認為，未行免疫預(yù)防的Rh陰性孕婦妊娠Rh陽性胎兒時，如無合并母胎ABO血型不合，發(fā)生母胎Rh同種免疫反應(yīng)的風(fēng)險為9.5%~16%，其中約90%發(fā)生于分娩期間2、存在母胎ABO血型不合時，發(fā)生風(fēng)險率降至1.5~2%3、人工流產(chǎn)后母胎RH同種免疫反應(yīng)的風(fēng)險為4%~5%4、自然流產(chǎn)后為2%5、侵入性宮內(nèi)操作也增加Rh致敏風(fēng)險，其中羊膜腔穿刺為2%絨毛活檢高達50%癥狀出現(xiàn)百分率當胎兒出現(xiàn)Rh同種免疫性溶血時1、約1/2患胎無癥狀而不需治療2、1/4患胎生后出現(xiàn)黃疸3、另有1/4患胎出現(xiàn)IHF(免疫性胎兒水腫)其中有一半發(fā)生在妊娠34周前，由于免疫預(yù)防和宮內(nèi)治療的進步，國外Rh同種免疫性溶血引發(fā)的IHF已大大減少A孕婦RH血型鑒定：孕婦RHD抗原表型檢測一般采用鹽水法除明確為RH陰性病例，尚有部分孕婦因RhD基因突變而表現(xiàn)為弱D抗原或部分D抗原（如：DVI,DEL表型個體）需采用間接抗人球蛋白試驗和吸收放散試驗進行鑒定B胎兒Rh血型的鑒定

通過侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)（羊膜腔穿刺、臍靜脈穿刺、絨毛治療等）獲取胎兒組織是準確鑒定胎兒血型的主要方法，但是存在胎兒丟失風(fēng)險*如父親為RhD陽性純合型時，并不需要取羊水鑒定胎兒的Rh血型*母血富集胎兒細胞后用聚合酶鍵反應(yīng)技術(shù)和熒光原位雜交技術(shù)等進行胎兒Rh血型的分子診斷是一種無創(chuàng)性的產(chǎn)前診斷技術(shù)。避免了侵入性診斷技術(shù)可能產(chǎn)生的致敏反應(yīng)以及對胎兒的不良影響D陽性母親為什么還會發(fā)生溶血病？！妊娠過程中，表達為部分D表型的個體可以產(chǎn)生抗其所缺失的D抗原表位的同種免疫抗體，曾有部分D表型母親妊娠D陽性胎兒發(fā)生新生兒溶血的報導(dǎo)雖然DeL表型也發(fā)生了RhD基因突變，但很少DeL表型孕婦會發(fā)生同種免疫反應(yīng)，原因可能與RhD抗原表位較完整有關(guān)關(guān)于RH血型不合的溶血病的問題

——臨床上有關(guān)問題（對RH陰性孕婦，根據(jù)血清是否存在RH抗體及抗體效價高低分為兩類）（一）已致敏Rh陰性（已產(chǎn)生Rh抗體）孕婦

1、診斷

（1）Rh抗體效價評估

（2）B超下大腦中動脈監(jiān)測與胎兒宮內(nèi)變化

（3）羊水、臍帶、穿刺采樣檢測胎兒溶血性貧血（1）Rh抗體效價評估一般RhIgG抗體效價>1:32胎兒可能發(fā)生溶血病，因Rh抗體效價高低和胎兒/新生兒的發(fā)病及病情嚴重程度并不一定成正比，抗體效價僅供參考溶血病是否發(fā)生，還取決于，

胎盤對抗體的通透性胎兒對溶血病的接受能力差也有主張抗體監(jiān)測2次或多次妊娠的孕婦如不規(guī)則抗體篩查陽性，應(yīng)動態(tài)檢測抗D抗體水平變化

妊娠24周前每月一次妊娠24~26周前每兩周一次妊娠36周后每周一次抗D抗體滴度大于1:2既有意義

如抗D抗體滴度達到1:16（也有學(xué)者認為1:32)測胎兒大腦中動脈收縮期血流峰值或羊水膽紅素水平，以預(yù)測胎兒溶血程度（2）B超下大腦中動脈檢測與胎兒宮內(nèi)變化

大腦中動脈收縮期峰值流速（middlecerebralarntery_yeaksysfolicvelocity,MCA-PSV)

胎兒在宮內(nèi)因溶血發(fā)生貧血時，伴隨著MCA-PSV升高，該指標可以通過B超動態(tài)監(jiān)測，減少了通過胎兒血紅蛋白濃度判斷胎兒貧血程度的需要從而減少臍帶穿刺操作及相關(guān)風(fēng)險。隨著貧血嚴重程度增加，胎兒血紅蛋白值與MCA-PSV相關(guān)性增強，超聲可用于預(yù)測同種免疫性溶血到診斷IHF的全過程一般紅細胞壓積降至正常值的1/3以下才出現(xiàn)IHF的聲像，如胸腔積液、心包積液、腹水、皮膚水腫、胎盤增厚等。多中心研究顯示，MCA-PSV在預(yù)測胎兒貧血方面

敏感性為88%特異性為82%準確性達85%MCA-PSV的測量可自妊娠18周起，每1—2周1次，妊娠35周后因伴陽性率高可增加檢測次數(shù)甚至高于羊水膽紅素的為預(yù)測價值*此外，在胎兒水腫出現(xiàn)之前可能出現(xiàn)一些超聲表現(xiàn)包括：羊水量減少肝脾增大胎盤增厚小腸回聲增強以及心臟增厚

顯然以上這些聲像學(xué)指標都不是金指標，但因B超具有無創(chuàng)、可重復(fù)的特點，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床（3）羊水、臍帶穿刺采樣檢測胎兒溶血性貧血：包括間接法和直接法溶血性貧血胎兒血清膽紅素水平升高，因此羊水中膽紅素也升高。通過抽取羊水進行分光去度測量的方法為間接法間接法的缺點是需要在幾個星期內(nèi)連續(xù)進行有創(chuàng)性操作，且有一定誤差，易受到多種外界因素干擾，目前臨床使用較少。（見后）直接法是指進行臍帶穿刺、取胎兒血樣評估胎兒貧血的方法，這種方法較準確，但需注意安全性羊水吸光度（ΔA

450)測定:可檢測羊水中膽紅素水平間接反映胎兒溶血的嚴重程度羊水（ΔA

450）值防孕周降低，胎兒溶血時膽紅素釋放增加，ΔA

450值也增高羊水ΔA

450一般10-14d檢查一次，

行羊膜腔穿刺時應(yīng)避開胎盤以減少FMH致敏的概率由于部分早期嚴重溶血胎兒ΔA

450值并不增高且ΔA

450檢測受孕羊水性狀（如血性羊水、羊水黃染等)影響，診斷不明確時需行臍靜脈穿刺。臍靜脈穿刺①胎兒臍血能提供準確的血液指標并判斷胎兒溶血嚴重程度（好處）②由于臍靜脈穿刺有胎兒丟失和致敏的風(fēng)險，一般輕度的同種免疫性溶血不需行臍靜脈穿刺（缺點）③但羊水ΔA

450檢測提示胎兒高危，超聲探查提示IHF或MCA-PSV≥1.5中位數(shù)的倍數(shù)，需行宮內(nèi)輸血治療時，臍靜脈穿刺是重復(fù)的診斷和治療技術(shù)（何時應(yīng)用）2治療（1）血漿置換（2）免疫球蛋白治療（3）胎兒輸血（1）血漿置換雖可80%的抗體濃度，但只是暫時下降有資料顯示孕婦血漿置換僅可將胎兒宮內(nèi)輸血治療時間推遲幾周此種療法費用昂貴，僅用于曾在妊娠20~22周前發(fā)生通過胎兒水腫的孕婦，或配偶為致病抗原的純合子時。（2）免疫球蛋白治療有報導(dǎo)指出，母體靜脈輸注免疫球蛋白（400—500mg/kg母體體重每4周一次）可降低胎兒溶血病發(fā)生的嚴重程度（3）胎兒輸血在無胎兒水腫，但有直接證據(jù)顯示胎兒顯著貧血時，可進行胎兒輸血治療。腹腔內(nèi)輸血是對胎兒進行輸血治療的最傳統(tǒng)方法，但效果還不及血管輸血，目前很少使用。（二）未致敏Rh陰性（未產(chǎn)生Rh抗體）孕婦因?qū)σ阎旅鬜h陰性孕婦的治療缺乏有效和安全的方法，故應(yīng)重視對未致敏Rh陰性孕婦預(yù)防其致敏，加強孕產(chǎn)期管理。1監(jiān)測2預(yù)防與治療3產(chǎn)前預(yù)防4妊娠晚期終止妊娠1監(jiān)測對未致敏Rh陰性孕婦，應(yīng)從妊娠18—20周開始每日1次間接Coomb3檢驗2預(yù)防與治療

ⅰ目前對未致敏Rh陰性孕婦的處理主要集中在預(yù)防同種免疫反應(yīng)。FMH(胎母輸血)是同種異體免疫最常見的原因，以下情況會出現(xiàn)大量FMH。a)分娩創(chuàng)傷，包括剖宮產(chǎn)；b)手取胎盤c)妊娠晚期腹部損傷d)雙胎分娩e)不明原因的胎兒水腫

ⅱ關(guān)于抗D免疫球蛋白應(yīng)用指征如果未致敏

Rh陰性婦女分娩時發(fā)生FMH，需要在2小時內(nèi)進行kleihauer--Betke篩查實驗，以便接受額外的抗D免疫球蛋白。

來源：抗D免疫球蛋白從人血漿中攝取，含有紅細胞Rh抗原產(chǎn)生高滴度抗體，可以有效預(yù)防Rh陰性導(dǎo)致的同種異體免疫反應(yīng)。

功效抗D免疫球蛋白半衰期是24天

標準劑量300μg能夠為30w的暴露或者15ml的紅細胞暴露提供為期12周的保護(并將致敏可能性從2%降至0.1%)

途徑：抗D免疫球蛋白可以肌內(nèi)或靜脈注射，效果相近。

注射時間

妊娠28周—30周肌內(nèi)注射抗D免疫球蛋白

胎兒娩出后>2h內(nèi)追加300μg肌內(nèi)注射（或靜脈注射120μg）

如果>2小時內(nèi)沒有注射，>2小時后仍需注射。如分娩后忘記注射，13d內(nèi)追加所能產(chǎn)生部分保護作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，28d內(nèi)注射都可以達到保護效果。靜脈注射后一周，血漿中D抗體初始水平較高，抗體篩查可能為陽性，抗D免疫球蛋白通過胎盤后結(jié)合胎兒血紅細胞，不會發(fā)生溶血、貧血或水腫?？笵免疫球蛋白引起的藥物不良反應(yīng)很少見，并且較輕主要是

局部腫脹，頭痛或寒顫偶有蕁麻疹、瘙癢、斑丘疹等未發(fā)現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)抗D免疫球蛋白使用方法（時機）（A）妊娠早、中期終止妊娠的預(yù)防性治療a、

在12周以內(nèi)流產(chǎn)or先兆流產(chǎn)或異位妊娠時，非致敏Rh陰性孕婦需要注射抗D免疫球蛋白120μgb、在12周之后需要注射300μgc、除非已確診完全性葡萄胎，Rh陰性孕婦發(fā)生葡萄胎時仍需注射抗D免疫球蛋白，因為可能出現(xiàn)部分葡萄胎。（B）分娩前發(fā)生致敏事件后預(yù)防措施Rh陰性孕婦做絨毛膜取樣，需注射抗D免疫球蛋白12周之前需要注射120μg12周之后需要注射300μgbRh陰性孕婦做羊水穿刺及臍血穿刺，切需注射抗D免疫球蛋白300μg

當出現(xiàn)胎盤損傷胎盤早搏胎位外倒轉(zhuǎn)術(shù)腹部創(chuàng)傷前置胎盤出血可能導(dǎo)致胎兒紅細胞漏人母體達30mL以上的情況時，建議注射120μg或300μg（估計胎兒RBC漏人母體較多時）抗D免疫球蛋白

3）產(chǎn)前預(yù)防如果胎兒血型不詳

或者已知孕Rh陽性

則非致敏Rh陰性孕婦需要在妊娠28周注射抗D免疫球蛋白300μg，或者分2次，每次100-120μg(加拿大目前推薦的最低劑量是120μg)分別于妊娠28、34周進行。4妊娠晚期終止妊娠非致敏Rh陰性孕婦需在分娩Rh陽性新生兒后72h肌內(nèi)或靜脈注射抗D免疫球蛋白300μg關(guān)于抗D免疫球蛋白應(yīng)用指征（小結(jié)）（1）產(chǎn)前（常規(guī)在妊娠28周）（2）產(chǎn)后（新生兒Rh陽性）（3）終止妊娠（4）異位妊娠（5）羊膜腔穿刺術(shù)(6)經(jīng)皮臍帶穿刺術(shù)（7）絨毛活檢（8）輸卵管結(jié)扎術(shù)(9)免疫性血小板減少性紫癜（10）輸入Rh陽性血液（11）產(chǎn)科情況（前置胎盤建于剝離胎盤術(shù)、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)前陰道出血、胎兒宮內(nèi)外倒轉(zhuǎn)術(shù)、滋養(yǎng)細胞疾病或腫瘤和胎盤早剝）抗D免疫球蛋白具體使用指征:胎兒治療IHF是Rh母胎血型不合致免疫性溶血的嚴重階段，產(chǎn)后不良，未給治療的患胎大部分死亡。宮內(nèi)輸血成為糾正嚴重貧血的首選治療措施，宮內(nèi)輸血主要有經(jīng)腹腔輸血和經(jīng)臍靜脈輸血兩種方式。首選臍靜脈輸血，經(jīng)腹腔輸血僅用于經(jīng)臍靜脈輸血困難或失敗時。有報導(dǎo)，經(jīng)臍靜脈輸血治療后胎兒的存活率達89%，65%的IHF癥狀得到緩解。經(jīng)臍靜脈輸血的穿刺點可選取臍帶近胎盤端，輸入O型Rh陰性紅細胞懸液一次輸血以提高RBC壓積0.1為限，至紅細胞壓積達0.4—0.5經(jīng)臍靜脈輸血的次數(shù)和間隔要根據(jù)

胎兒貧血的程度

紅細胞壓積下降情況

和輸血后貧血、水腫的糾正效果以及孕周等決定胎兒治療其他如宮內(nèi)換血，但操作繁瑣、費時、胎兒丟失率高，目前已很少使用。

妊娠24—34周時，母體肌肉注射倍他木松或DX能減少早產(chǎn)兒并發(fā)癥如RDS發(fā)生。

分娩前口服苯巴比妥有助于促進肝臟對膽紅素的代謝。

中藥茵陳湯煎服

口服鐵劑、葉酸、Ve、c、B12等一般僅限于輕度的母胎同種免疫性溶血而無水腫癥狀者。

母胎Rh血型不合的臨床處理流程圖RhD陰性孕婦確定配偶的RhD血型RhD陰性配偶RHD基因型不需進一步檢查，也不需注射免疫球蛋白RhD陽性雜合型純合型胎兒血型鑒定：（1）羊水細胞（2）母血游離胎兒DNA初次妊娠或未致敏注射免疫球蛋白已致敏初次致敏再次致敏定期測定母血抗體滴度不需測定母血抗體滴度滴度達臨界值系列大腦中動脈收縮期血流峰值檢測系列羊膜腔穿刺ΔA450(1)胎兒大腦中動脈收縮期血流峰值≥1.5中位數(shù)的倍數(shù)（2）Queenan曲線[35]ΔA450位于宮內(nèi)輸血區(qū)（3）Liley曲線34]ΔA450位于Ⅱ或Ⅲ區(qū)臍帶穿刺檢測紅細胞壓積胎兒紅細胞壓積<０.３宮內(nèi)輸血（<35周）評估孕周及胎肺成熟度胎肺不成熟促胎肺成熟胎肺已成熟終止妊娠胎兒紅細胞壓積≥０.３評估與終止妊娠MCA-PSV（大腦中動脈收縮期血流峰值）持續(xù)高值（但≤45MOM中位數(shù)的倍數(shù)）且妊娠已達到38周時可考慮終止妊娠。妊娠35周MCA-PSV≥1.5MOM，建議行羊膜腔穿刺檢測羊水膽紅素及胎肺成熟度。如胎肺已成熟且?A450（羊水吸光度）值為位于高位區(qū)域，建議終止妊娠。如胎肺已成熟且?A450值位于低位區(qū)域可延長妊娠至38周如胎肺未成熟但?A450值位于高位區(qū)域需經(jīng)肺成熟治療，一周后終止妊娠如胎肺未成熟且?A450值位于低位區(qū)域需10~14d后再次檢測，羊水膽紅素及胎肺成熟度經(jīng)臍靜脈輸血如療效肯定可輸血至35周、37~38周終止妊娠，治療效果不理想可提早終止妊娠。為減少產(chǎn)傷，分娩方式一般選用剖宮產(chǎn)新生兒表現(xiàn)與處理新生兒窒息新生兒溶血病高膽/核黃疸貧血肝脾腫大低蛋白血胸腔積液及全身水腫

根據(jù)同種免疫反應(yīng)的嚴重程度不同胎兒娩出后可出現(xiàn)新生兒復(fù)蘇新生兒血型鑒定高膽治療糾正低蛋白血癥及貧血多次宮內(nèi)輸血后新生兒可出現(xiàn)暫時性的再生障礙性貧血于輸血前不同，其特點與網(wǎng)織紅細胞和促紅細胞生成素降低有學(xué)者使用重組紅細胞生成素進行治療治療措施包括治療一般治療在宮內(nèi)已開始接受治療的減輕病情，防止死胎，大多數(shù)Rh溶血病患兒在生后需進行繼續(xù)治療。A中藥治療B西藥治療C終止妊娠D其他治療A中藥治療孕婦服用茵梔黃口服液茵陳湯（包括茵陳、制大黃、黃芩、甘草等）對防止流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)及減輕新生兒癥狀有一定療效。B西藥治療在妊娠早中晚各進行10天的西藥特別治療

維生素K

2mg每天一次維生素C

500mg加25%葡萄糖40ml每天靜脈注射一次氧氣吸入每天兩次，每次20分鐘維生素E

30mg每天三次（需要在整個孕期服用）也可減少死胎，流產(chǎn)，早產(chǎn)和減輕新生兒癥狀C終止妊娠由于妊娠越近足月，抗體產(chǎn)生越多，影響胎兒越大，死亡機會越高若過去史中有死胎史，或本胎Rh抗體效價由低升高到1：32~64或由高突然轉(zhuǎn)低胎兒心音出現(xiàn)雜音孕末期腹圍，體重過渡增大自覺全身乏力，胃納不佳羊水膽紅素升高影像診斷有水腫，腹水，肝臟腫大等都得考慮提早終止妊娠D其它治療一般在35-38周時引產(chǎn)，新生兒存活機會較多，娩生前可促胎肺成熟，力爭L/S比值≥2口吸苯巴比妥1周（10~30mg每日三次）可減少RDS和增加胎兒肝細胞活力，減輕生后黃疸ABO不合者較輕，很少需要提早終止妊娠E輸血治療

若羊水光密度檢查提示有胎兒死亡可能的重癥病例可考慮在孕21周起進行宮內(nèi)輸血，隔周再輸，以后每3-4周一次，將血注入胎兒腹腔，以糾正貧血，使獲得存活機會輸入血的血型是Rh陰性的O型血，且與母親血清不凝集的濃值紅細胞（血紅蛋白220—250g/L,22-25g/dL)方法有二種：1胎兒腹腔輸血。2臍靜脈輸血1胎兒腹腔輸血輸入的紅細胞能完整地通過淋巴管進入胎兒循環(huán)輸血量視孕周而定,20-22周輸入20ml24周輸入40mL32周輸入100mL一般每隔1.5-3周輸上一次。待檢測羊水L/S比例說明胎兒肺已成熟則可提早娩出。在輸血過程中應(yīng)多次測胎兒腹腔內(nèi)壓力，若壓力超過輸血前10mmHg應(yīng)停止輸血腹腔輸血量也可胎齡減20乘10升為主進血量過多，腹壓超過臍靜脈壓力可致循環(huán)停止，胎兒死亡。此法本身有引起感染，出血，早產(chǎn)可能刺激胎盤可導(dǎo)致更多血液流入母體，加重病情。副作用2臍靜脈輸血近年來采取在B超引導(dǎo)下用特制的長針穿刺胎兒臍帶或肝臟內(nèi)上管采血定血型，側(cè)血紅蛋白及紅細胞比積，若Hb<60g/L應(yīng)立即輸血60-70g/L酌情而定并預(yù)防要輸入濃縮血（紅細胞比積0.8）以減輕心臟負擔(dān)5-10mL/次使胎兒紅細胞比既≥0.35,若未達到此數(shù)值，一周后再輸血臍靜脈輸血難度大在B超引導(dǎo)下經(jīng)臍靜脈穿刺技術(shù)難度大?胎兒臍帶細，滑，胎兒活動及羊水量等因素的導(dǎo)致穿刺失敗?且炎癥容易引起血管心臟損傷，胎盤血腫，臍靜脈血流中斷而發(fā)生胎死宮內(nèi)。?故要求手術(shù)者要具有豐富的臨床經(jīng)驗，能熟練的運用婦產(chǎn)科B超，掌握胎兒解剖生理。?而經(jīng)臍靜脈穿刺引胎兒宮內(nèi)輸血術(shù)需要將刺針固定在臍靜脈內(nèi)長達40-60分鐘才能輸完10-15mL濃縮紅細胞，手術(shù)難度非常大國內(nèi)、外對僅有胎兒宮內(nèi)輸血治療的個別報導(dǎo)3免疫治療（IVIG療法）1大部分IVIG可反饋抑制母體產(chǎn)生IgG2IgG通過胎盤需經(jīng)過胎盤滋養(yǎng)表層細胞表面的FC受體介導(dǎo)，大劑量IVIG可競爭此Fc受體，故可阻止母抗體經(jīng)胎盤進入胎兒3大劑量IVIG進入胎兒體內(nèi)后，可與胎兒單核、巨噬細胞上的Fc受體結(jié)合起來，起到封閉作用，阻止胎兒紅細胞破壞。4血漿置換術(shù)A指征B方法C并發(fā)癥A指征/目的：目的是換出抗體、降低效價、減少溶血、提高胎兒存活率分娩過Rh重癥溶血病的產(chǎn)婦，再次懷孕后要監(jiān)測抗體效價

若抗人球蛋白測定抗體效價高于1：64直接蛋白酶法高于1：32又有胎兒腹水積液肝脾腫大等癥應(yīng)考慮作血漿置換術(shù)B方法用血漿成分分離機，對孕婦的血液做簡淅流動離心分離，用ACD-A抗血液每次采出1-1.5L血漿，每周1-2次孕婦的濃縮血細胞以生理鹽水懸浮后當即輸回，用新鮮冷凍血漿或白蛋白作置換劑一般在妊娠20周后開始，為保持抗體低于治療前效價常需要做多次血漿置換術(shù)C血漿置換術(shù)常見的并發(fā)癥有

低血容量低血壓充血性心力衰竭心律失常過敏反應(yīng)如反映蕁麻疹，寒戰(zhàn)，肢體麻木低鈣低鎂血癥感染血栓出血傾向等妊娠期本身血容量增加30-40%更易發(fā)生心衰和過敏性休克，危險更高5嚴密監(jiān)測胎兒

每天做胎動計數(shù)，增加NST計數(shù)及B超生物物理評分側(cè)羊水L/S>1.5可考慮提前分娩，以防止胎兒病情進一加重，發(fā)展成胎兒水腫或死胎6臨產(chǎn)時的處理一般ABO不合以足月自然產(chǎn)為好Rh不合需提早終止妊娠者可作刨宮產(chǎn)由于紅細胞在胎內(nèi)已有破壞，缺氧較明顯，發(fā)生時容易有窒息需做好防范。胎兒娩出應(yīng)立即鉗住臍帶，以免臍血流入兒體過多加重病情取臍帶血送特異性抗體及血清膽紅素測定同時作血常規(guī)、血型、有核紅細胞計數(shù)擠勒臍帶會使膠質(zhì)混入血中，可影響抗人球蛋白試驗的正確性胎盤需測重后送病理檢驗（胎盤越重，發(fā)病越?。┰谛律鷥狐S疸處理中希注意兩個問題（一）新生兒黃疸出院前評估及出院后隨訪（二）新生兒溶血病靜脈用大劑量丙球與NEC的（一）要重視新生兒黃疸出院前評估及出院后隨訪在20世紀80-90年代的美國，核黃疸重新浮現(xiàn)其原因部分是由于新生兒出生后出院早和出生一周內(nèi)由于母乳喂養(yǎng)不充足有研究表明，美國每年因新生兒黃疸再入院的患兒數(shù)量近幾10年間增加60%絕大多數(shù)核黃疸是可以預(yù)防的，其措施除針對新生兒的高膽的早期診斷和干預(yù)外，更重要的是對初生新生兒出院后可能發(fā)生的嚴重高膽進行出院前風(fēng)險評估和出院后適時隨訪—重度高膽所致的核黃疸似有發(fā)生（下面談?wù)勱P(guān)于核黃疸）a、盡管換血療法顯著減少了核黃疸的發(fā)生率，但核黃疸從未完全消失，核黃疸在發(fā)展中國家及北美西歐發(fā)達國家都有發(fā)生b、在主要西方國家，核黃疸的發(fā)生率近年來波動在1/(40000-150000例活產(chǎn)嬰兒）C、與以往的核黃疸病例相比近乎很多發(fā)生核黃疸的新生兒沒有溶血性疾病的證據(jù)，且多為足月兒及晚期早產(chǎn)兒，他們出院時被認為是健康的新生兒，但在出院后發(fā)展為高膽甚至核黃疸d、目前普遍認為這與新生兒出生后隨母親出院時間的提早及出院后隨訪不及時有關(guān)。e、其他原因包括醫(yī)務(wù)人員對高但的高危因素認識不足，沒有及時關(guān)注新生兒黃疸以及喂養(yǎng)不足等f、

我國膽紅素腦病的發(fā)生率因地區(qū)不同而異，基層及邊遠地區(qū)發(fā)生率仍很高。有報導(dǎo)表明2007年至2009年膽紅素腦病患兒分別占同期住院高膽患的4.6%、8.42%、9.45%g、在基層和邊遠地區(qū)膽紅素腦病的病因以溶血病和感染為主，分娩地點多為家中或縣、區(qū)級醫(yī)療機構(gòu)，發(fā)現(xiàn)和治療不及時，這與對新生兒黃疸的認識和重視不足密切相關(guān)。

而在經(jīng)濟發(fā)達，醫(yī)療條件較好的地區(qū)，嚴重高膽及膽紅素腦病與出院早有較大的關(guān)系h、北醫(yī)三院曾在短期內(nèi)收治4例嚴重高膽的足月新生兒，其入院日齡為生后4-7d微量血膽紅素水平為410~530μmoL/L（24~31mg/dH)經(jīng)及時換血及光療臨床上無神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)。i

4例患兒均為母乳喂養(yǎng)，未查到溶血等高膽的確切病因，全為出生早期出院后自家中來院就診j分析導(dǎo)致這4例患兒重度高膽的原因可能與出生后早出院母乳喂養(yǎng)不足以及醫(yī)院在出院時對黃疸知識的宣教不充分有關(guān)二有關(guān)新生兒黃疸的發(fā)生前評估a發(fā)生原因近年來，健康足月兒和晚期早產(chǎn)兒出生后從產(chǎn)科隨母親出院時間多在生后48h左右，而新生兒膽紅素的高峰時間在生后4-5d,家長對新生兒黃疸的認識又非常有限因此出院后發(fā)生高膽的危險性增加b怎樣預(yù)防？通過出院前膽紅素檢測和高危因素的評估，可預(yù)測出院后發(fā)生嚴重高膽的危險性，提供更有針對性的隨訪，從而大大減少出院后嚴重高膽及膽紅素腦病的發(fā)生。

強調(diào)出院前評估AAP（美國兒科學(xué)會）在2004年修訂的指南對出院前評估及出院后隨訪場進行了較詳細的規(guī)定，強調(diào)新生兒出院前需評估出院后發(fā)生嚴重高膽的危險性，尤其是出生后?2h以內(nèi)出院者。該指南提供了兩種評估手段。一種手段是采用小時膽紅素列線圖（高危區(qū)）另一種手段是評估高膽的臨床危險因素（分3種）1999年Bhufani等發(fā)表了小時膽紅素列線圖并根據(jù)第40、75及95百分位膽紅素值繪制了3條曲線，將各曲線間的區(qū)域分成不同危險區(qū)，以預(yù)測高膽的風(fēng)險。高于第95百分位為高危區(qū)高于第75-95百分位之間為高中危區(qū)高于第40-75百分位之間為底中危區(qū)底于第40百分位為底危區(qū)（見圖）出院前小時膽紅素值在高危區(qū)者出院后發(fā)生嚴重高膽的概率較大，需要密切隨訪。而處于低危區(qū)者發(fā)生嚴重高膽的危險性非常低AAP在2004年指南中提出，新生兒出院前應(yīng)測定血清總膽紅素（TSB）或經(jīng)皮膽紅素（TCB）水平，并結(jié)合其在小時膽紅素列線圖上相應(yīng)時齡的位點來判斷新生兒膽紅素水平處于哪個危險區(qū)。出生后7Qh內(nèi)出院者，若膽紅素值處于高危區(qū)或高中危區(qū)，可結(jié)合危險因素的多少在出院后24-48h隨訪。另一種手段是評估高膽的臨床危險因素，即將危險因素分為主要、次要和底危險因素3類。有主要危險因素或存在多種危險因素者發(fā)生嚴重高膽的風(fēng)險高，需要給予特別關(guān)注，應(yīng)在出院后短期內(nèi)(24-48h)隨訪.其中較為重要的因素是母乳喂養(yǎng)、胎齡<38周以往分娩新生兒明顯黃疸以及出院前出現(xiàn)黃疸。兩種評估手段可單獨或聯(lián)合采用，但不論選擇哪種評估。出院后適時隨訪都是必要的三出院后適時隨訪目前我國對新生兒黃疸的隨訪缺乏足夠的重視，即使少數(shù)大城市的大醫(yī)院，也未形成正規(guī)有效的新生兒黃疸隨訪制度。這是導(dǎo)致我國目前核黃疸高發(fā)的重要因素之一。具體措施出院時醫(yī)院應(yīng)給家長提供書面和口頭信息，內(nèi)容包括黃疸知識的介紹及出院后如何監(jiān)測黃疸。所有新生兒在出院后最初幾天應(yīng)有資質(zhì)的專業(yè)人員隨訪，評估新生兒是否有活力，有無黃疸。隨訪的時間根據(jù)出院時日齡以及是否存在危險因素確定基本可以遵循一個原則即出生后7Qh內(nèi)出院者，于出院后48h隨訪，例如出生后48h出院者，可在出生后96h隨訪。出院后評估包括

嬰兒體重、體重下降的百分比

攝入奶量、排便情況及

黃疸情況

用手指壓一下新生兒皮膚更易于觀察黃疸情況。但肉眼判斷黃疸易有誤差，可疑明顯黃疸時需要測定TSB或TCB。AAP指出，任何時TSB>428umol/L(25mg／d1)應(yīng)作為緊急情況立即住院治療。目前臨床的實際情況診斷較為規(guī)范的醫(yī)院在出院前對于出現(xiàn)黃疸的新生兒分TSB/TCB監(jiān)測；出現(xiàn)高膽或達光療標準者轉(zhuǎn)入兒科進行治療，原則可準予出院；出院后則歸所在地保健部門隨訪而針對出院后可能發(fā)生嚴重高膽的人群（如出院前膽紅素水平相對較高或有存在發(fā)生高膽的危險因素者）則缺乏對家長的宣教、告知以及適時隨訪制度。

（二）新生兒ABO溶血病靜脈用大劑量丙種球蛋白與壞死性小腸結(jié)腸炎的關(guān)系我們擔(dān)憂之處ABO血型不合是目前我國最常見的新生兒溶血病的原因，當新生兒血膽紅素超過同胎齡同日齡新生兒換血標準時，神經(jīng)功能受損的風(fēng)險很高。光療是溶血病最基本的方法，但在達到換血標準的情況下，光療作用有限，需進行換血治療。換血相關(guān)的嚴重并發(fā)癥有：血小板減少癥呼吸暫停肺出血血液動力學(xué)不穩(wěn)定造血功能障礙高血壓、心率失常敗血癥和NEC等

為什么會出現(xiàn)IVIG治療？

為了減少換血及相關(guān)并發(fā)癥，20世紀90年代開始，當光療不能有效阻止膽紅素水平上升