第 33 章 皰疹病毒

皰疹病毒皰疹病毒(Herpesvirus)是一類中等大小、結(jié)構(gòu)相似、有包膜的DNA病毒?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)114種，分3個亞科已知的人類皰疹病毒有：單純皰疹病毒1型和2型 （HSV1&2）水痘—帶狀皰疹病毒 （VZV）巨細胞病毒 （CMV）EB病毒 （EBV）人類皰疹病毒6型、7型、8型（HHV6,7,8）正式命名常用名病毒亞科重要生物學(xué)性狀所致疾病人類皰疹病毒1型（HHV-1）單純皰疹病毒1型（HSV-1）繁殖快、殺細胞性感染感覺神經(jīng)節(jié)中潛伏唇皰疹、齦口炎、角膜結(jié)膜炎、腦炎等人類皰疹病毒2型（HHV-2）單純皰疹病毒2型（HSV-2）同上生殖器皰疹、新生兒皰疹人類皰疹病毒3型（HHV-3）水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）同上水痘、帶狀皰疹、腦炎人類皰疹病毒4型（HHV-4）Epstein-Barr病毒（EBV）淋巴細胞中繁殖與潛伏傳染性單核細胞增多癥、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌（?）等人類皰疹病毒5型（HHV-5）人類巨細胞病毒常在淋巴細胞、腎臟及分泌腺體中潛伏先天性巨細胞包涵體病、單核細胞增多癥、間質(zhì)性肺炎、先天性畸形、肝炎人類皰疹病毒6型（HHV-6）人類皰疹病毒6型同人巨細胞病毒嬰兒急疹、間質(zhì)性肺炎、骨髓抑制人類皰疹病毒7型（HHV-7）人類皰疹病毒7型同人巨細胞病毒未明確人類皰疹病毒8型（HHV-8）人類皰疹病毒8型同EB病毒Kaposi肉瘤彌猴皰疹病毒1猿猴B病毒同HSV脊髓炎、出血性腦炎皰疹病毒的共同特征病毒顆粒呈球形，150～200nm。核衣殼約100nm。20面體立體對稱，有包膜雙鏈線形DNA多種感染類型:顯性感染潛伏感染整合感染先天性感染常用名潛伏部位所致疾病單純皰疹病毒1型（HSV-1）

唇皰疹、齦口炎、角膜結(jié)膜炎、腦炎等單純皰疹病毒2型（HSV-2）

生殖器皰疹、新生兒皰疹.可能引起宮頸癌水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）水痘、帶狀皰疹、腦炎E-B病毒（EBV）B淋巴細胞中繁殖與潛伏傳染性單核細胞增多癥、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌（?）等人類巨細胞病毒常在淋巴細胞、腎臟及分泌腺體中潛伏先天性巨細胞包涵體病、單核細胞增多癥、間質(zhì)性肺炎、先天性畸形、肝炎

傳播途徑直接密切接觸兩性接觸三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)骶神經(jīng)經(jīng)呼吸道或接觸傳播脊髓后根神經(jīng)節(jié)顱神經(jīng)的感覺神經(jīng)節(jié)密切接觸，輸血器官移植唾液感染，輸血傳播單純皰疹病毒單純皰疹病毒，由于在感染急性期發(fā)生水皰性皮疹即所謂單純皰疹而得名包括兩個血清型HSV-1HSV-2生物學(xué)性狀典型的皰疹病毒科病毒特征HSV有兩個血清型，即HSV-1和HSV-2。致病性和免疫性傳播途徑直接密切接觸：HSV-1兩性接觸：HSV-2致病特點HSV-1主要引起生殖器以外的皮膚、粘膜和器官感染HSV-2則主要引起生殖器皰疹----性病--原發(fā)感染：6個月～2歲嬰幼兒。90%是隱性感染，無臨床癥狀潛伏感染和復(fù)發(fā)：原發(fā)感染后少數(shù)病毒可長期存留于神經(jīng)細胞內(nèi)，激活后機體再次出現(xiàn)病理損傷。復(fù)發(fā)往往是在同一部位潛伏部位HSV-1：三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)HSV-2：骶神經(jīng)節(jié)先天性感染：影響胚胎細胞的有絲分裂感染形式HSV-2可能引起宮頸癌患過生殖器皰疹的婦女，宮頸癌發(fā)病率高用免疫熒光檢查癌組織HSV-2抗原患者HSV-2抗體效價高宮頸皰疹與宮頸癌好發(fā)部位相似分子雜交試驗發(fā)現(xiàn)HSV-2基因片段尚不能作出結(jié)論。HSV-2可能是一種輔助致癌因子，或是一種與之無關(guān)的“過客”病毒防治原則尚無特殊預(yù)防方法。與癌癥的發(fā)生可能有關(guān)，不主張用全病毒做疫苗HSV-1作為載體已被用于制備載體活疫苗藥物治療有較好療效（無環(huán)鳥苷等核苷類似物）水痘－帶狀皰疹病毒（VZV）在兒童初次感染時引起水痘（Varicella），恢復(fù)后病毒潛伏在體內(nèi)，青春期或成年以后少數(shù)人復(fù)發(fā)可引起帶狀皰疹（Zoster），故稱為水痘－帶狀皰疹病毒（Varicella-ZosterVirus）生物學(xué)性狀典型的皰疹病毒結(jié)構(gòu)只有一個血清型致病性傳染源主要是患者，水痘患者急性期水皰內(nèi)容物及上呼吸道分泌物、或帶狀皰疹患者水皰內(nèi)容物都含有病毒病毒借飛沫經(jīng)呼吸道或接觸傳播好發(fā)年齡為3～9歲，多在冬季春季流行原發(fā)感染：水痘，一般病情較輕潛伏感染：原發(fā)感染后，病毒潛伏于脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)的感覺神經(jīng)節(jié)。以后如機體免疫力下降，病毒被激活，病毒沿神經(jīng)軸突下行到所支配的皮膚細胞內(nèi)增殖，發(fā)生皰疹，排列呈帶狀，稱帶狀皰疹發(fā)生于身體的一側(cè)，以軀干中線為界，好發(fā)部位為胸、腹和面部多見于成年人，特別是40歲以上成年人免疫性兒童患水痘后，機體產(chǎn)生持久的特異性細胞免疫和體液免疫，極少再患水痘病毒中和抗體和細胞免疫不能有效地清除潛伏于神經(jīng)節(jié)中的病毒，故不能阻止病毒被激活而發(fā)生帶狀皰疹微生物學(xué)檢查法臨床表現(xiàn)都較典型，無需做微生物學(xué)診斷脫落細胞檢查嗜酸性核內(nèi)包涵體和多核巨細胞，或IFA查病毒抗原防治原則接觸病毒72小時以內(nèi)，可用VZIG（帶狀皰疹免疫球蛋白）做被動免疫無環(huán)鳥苷等核苷類似物治療效果好尚無疫苗可用巨細胞病毒（CMV）1956年Smith等首先用組織培養(yǎng)方法從患者腺體組織培養(yǎng)中分離出病毒。由于感染的細胞腫大并具有巨大的核內(nèi)包涵體故得名是巨細胞包涵體病的病原體CMV多為潛伏感染，?？捎蓱言械纫蛩乇患せ钌飳W(xué)性狀典型皰疹病毒結(jié)構(gòu)復(fù)制周期為36～48h（增殖緩慢），其特點是細胞變圓、膨脹、核變大、形成巨大細胞，核內(nèi)出現(xiàn)周圍繞有一輪鷹眼狀大型嗜酸性包涵體（Owl’seyeinclusionbody）

致病性潛伏部位唾液腺、乳腺、腎臟、白細胞及其他腺體長期或間歇地從尿液、唾液、淚液、乳汁、精液、宮頸及陰道分泌物排出病毒傳播環(huán)節(jié)傳染源患者及無癥狀隱性感染者傳染方式密切接觸，通過口口或手口傳播輸血器官移植群體感染狀況人群中的感染極為普遍，根據(jù)報道，60%～90%成人有HCMV抗體，原發(fā)感染大多在2歲以下，通常為無癥狀的亞臨床型，多數(shù)都可長期帶毒先天性感染（宮內(nèi)感染）通過胎盤感染胎兒。發(fā)生率為0.5%~2.5%，CMV是能引起先天性感染的主要病毒之一只有少部分（<10%）感染者表現(xiàn)癥狀，主要臨床表現(xiàn)是巨細胞包涵體病（黃疸、肝脾腫大、溶血性貧血、紫癜等），極少數(shù)患兒表現(xiàn)為先天性畸形（小頭智力低下、神經(jīng)肌肉運動障礙、耳聾、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等）免疫功能低下時HCMV感染發(fā)生于長期免疫抑制劑治療、器官移植、AIDS、白血病、淋巴瘤等患者是由于體內(nèi)原有的潛伏HCMV被激活癥狀主要是肺炎、視網(wǎng)膜炎、腦炎、腦膜炎等，預(yù)后不好輸血感染輸入大量含有CMV的新鮮血液，可發(fā)生輸血后的單核細胞增多癥和肝炎等CMV導(dǎo)致的單核細胞增多癥檢測不到嗜異性抗體和EBV相關(guān)抗體，可籍此區(qū)別與EBV所致的單核細胞增多癥預(yù)后良好微生物學(xué)檢查法血清學(xué)診斷：ELISA查病毒IgM快速診斷：核酸方法檢查病毒DNA防治原則嬰兒室發(fā)現(xiàn)CMV感染時應(yīng)將患兒隔離，孕婦要避免接觸CMV感染者減毒活疫苗（Towne疫苗），但該疫苗可以潛伏在體內(nèi)并可被活化，而且CMV有細胞轉(zhuǎn)化能力和致癌傾向，故沒廣泛使用化學(xué)藥物如無環(huán)鳥苷、阿糖胞苷、碘苷等核苷類似物和干擾素治療HCMV感染，無明顯效果（Epetein-Barrvirus）Burkkit先生在研究非洲中部的一種發(fā)生于兒童的惡性淋巴瘤時曾預(yù)測該病是一種病毒感染性疾病。1964年加拿大學(xué)者Epstein和Barr從這種惡性淋巴瘤體外培養(yǎng)的淋巴瘤細系中，用電鏡觀察到一種新的人類皰疹病毒，后被命名為EB病毒EB病毒

生物學(xué)性狀典型皰疹病毒能在CD21+的B淋巴細胞中增殖，是一種嗜B細胞的皰疹病毒CD21分子是該病毒的受體，故含CD21的粘膜上皮細胞和B淋巴細胞是該病毒的宿主致病性傳染源抗體陽性的隱性感染者和病人傳播途徑唾液感染，輸血傳播，未見垂直感染人群普遍感染，成人抗體的陽性率達90%以上傳染性單核細胞增多癥初次感染大劑量病毒，多見青少年，是一種急性全身淋巴細胞增生性疾病癥狀為發(fā)熱、咽炎、頸淋巴腺炎、肝脾腫大、血液中大量異形淋巴細胞持續(xù)數(shù)月后自愈，預(yù)后良好疾病非洲兒童惡性淋巴瘤（Burkitt’sLymphoma）中非、新幾內(nèi)亞、南美洲等溫帶地區(qū)的的地方病多見于6歲兒童，好發(fā)部位為顏面、腭部淋巴結(jié)患者100%EBV病毒陽性，潛伏感染時間通常不長，大約五年左右100%死亡率鼻咽癌（NasopharyngealCarcinoma，NPC）地區(qū)性分部，主要東南亞和華南從鼻咽癌活檢組織中找到EBV鼻咽癌患者血清EBV相關(guān)抗原的抗體效價高于正常人NPC患者EBV潛伏感染時間通常很長，在30年左右還不能認為EBV是鼻咽癌唯一致病因素，可能是多種綜合因素中的一種免疫缺陷患者的淋巴增生性疾?。╨ymphoproliferativedisease）免疫缺陷患者易發(fā)生EBV感染誘發(fā)的淋巴增生疾病，并可致死。AIDS患者易發(fā)生EBV相關(guān)疾病，如彌漫性多克隆淋巴瘤（diffusepolyclonallymphoma）、淋巴細胞間質(zhì)性肺炎以及舌多毛性粘膜白斑?。╤airyoralleukoplikiaofthetongue），常是多克隆的和不顯示Burkitt’s淋巴瘤樣的染色體異常免疫性EBV在人群中廣泛存在，成人抗體的陽性率達90%以上出現(xiàn)中和抗體，能阻止外源性病毒再感染細胞和體液免疫不能清除體內(nèi)已經(jīng)潛伏的EBV微生物學(xué)檢查法病毒分離取可疑患者的唾液、外周血或淋巴樣組織標(biāo)本，接種于從臍帶血分離的淋巴細胞，培養(yǎng)觀察6～8周。一般臨床實驗室不采用特異性蛋白及EBV核酸檢測間接免疫熒光檢測細胞中EBV核抗原（EBNA）核酸雜交和PCR檢測病變組織中EBVDNA，目前臨床實驗室尚未普遍使用血清學(xué)檢測血清學(xué)檢測嗜異性抗體檢測用于傳染性單核細胞增多癥的輔助診斷。感染者血清中有一種IgM抗體，能非特異性凝集綿羊紅細胞，若抗體滴度超過1:80則有輔助診斷意義。但要結(jié)合臨床表現(xiàn)和其它實驗室檢查結(jié)果進行綜合分析特異性抗體檢測臨床診斷常用方法。采用ELISA法或免疫熒光法，檢測VCA-IgG和EA-IgA抗體，抗體滴度≥1:5～1:10或持續(xù)升高，對鼻咽癌有輔助診斷意義免疫酶染色法及免疫熒光法CVAIgM：急性期感染和新近感染IgG：既往感染或潛伏感染EBNA：指示病毒在活躍復(fù)制異嗜性抗體凝集試驗：急性期感染防治原則國外試驗研制EBV疫苗。病毒的gp340能刺激機體產(chǎn)生NT抗體，有可能開發(fā)成為亞單位疫苗，用于傳染性單核細胞增多癥的預(yù)防。人類皰疹病毒6型（HHV-6）1986年美國國立癌癥研究所Salahuddin等人從6名AIDS及淋巴細胞增生疾病患者的外周血單核細胞培養(yǎng)物中觀察到一些類似皰疹病毒的顆粒。最初命名為人類嗜B淋巴細胞病毒(HBLV)。后來發(fā)現(xiàn)本病毒在形態(tài)上與人皰疹病毒相似，抗原性與已知的人皰疹病毒不同，故將其歸類于人皰疹病毒，稱人類皰疹病毒6型（HumanHerpesVirus6，HHV-6）生物學(xué)性狀典型HHV結(jié)構(gòu)，基因組160~170KB，包膜較厚CD46是表面受體。侵犯多種細胞，主要是CD4＋T細胞，也感染B淋巴細胞、單核吞噬細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、成纖維細胞有兩個血清型（A、B型）致病性在人群中感染普遍，60%—90%兒童和成人血清中可查到病毒抗體傳染源是健康帶毒者，傳播途徑是唾液飛沫傳播、垂直傳播，成人唾液中帶毒率很高原發(fā)感染后常進入潛伏感染狀態(tài)，病毒的基因組整合到外周淋巴細胞染色體上HHV-6感染主要發(fā)生嬰兒早期（6個月至2歲），原發(fā)感染大多無臨床癥狀，少數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱性出疹性疾病—幼兒急疹（exanthemsubitum）或稱嬰兒玫瑰疹（roscolainfantum）。

表現(xiàn)為高熱（40OC），臨床表現(xiàn)為突發(fā)高熱（40℃）、咽部充血、淋巴腺?。╨ymphadenopathy），白細胞數(shù)減少。高熱持續(xù)3天后下降，退熱后頸部軀干部出現(xiàn)淡紅色斑丘疹，并發(fā)癥罕見。B組HHV-6常從急性發(fā)熱期患者的外周血中可分離到少數(shù)病例會引起腦炎、重癥肝炎等合并癥。尤其在免疫力低下時，可發(fā)生持續(xù)急性感染，如在骨髓移植、AIDS患者中可發(fā)生間質(zhì)性肺炎HHV-6與免疫抑制患者，特別是AIDS病患者關(guān)系密切。一般認為HHV-6是人免疫缺陷病毒引起AIDS病的協(xié)同因子，它可以與HIV共同感染CD4+T細胞，加速細胞死亡，使T細胞數(shù)減少，導(dǎo)致細胞免疫功能下降微生物學(xué)診斷和防治主要通過病毒分離和核酸檢查進行尚無有效疫苗人類皰疹病毒7型（HHV-7）1990年由Frenkel等從健康人的外周血單個核細胞中分離發(fā)現(xiàn)。形態(tài)結(jié)構(gòu)與其他皰疹病毒相同。DNA分析表明，HHV-7與HHV-6DNA之間有37.4%～42％的同源性，但二者抗原性不同HHV-7主要感染CD4+T細胞。培養(yǎng)用臍血或正常人外周血分離的淋巴細胞，經(jīng)PHA刺激和IL-2存在下，病毒則能生長繁殖，9～14天后，細胞出現(xiàn)腫脹（形如氣球）、細胞融合等細胞病變血清流行病學(xué)調(diào)查表明，HHV-7在人群中廣泛存在，大多數(shù)健康成人抗體呈陽性。兒童期為HHV-7的感染高峰期，2歲以上者抗體陽性率高達92.9％主要潛伏在唾液腺和外周血單個核細胞中通過唾液進行傳播目前報道與HHV-7相關(guān)的疾病有幼兒急疹、腦炎、肝炎等，這些都有待進一步證實。實驗室診斷包括病毒分離、血清學(xué)試驗以及PCR法人類皰疹病毒8型（HHV-8）又稱為Kaposi肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi’ssarcoma-associatedherpesvirus，KSHV），1994年從AIDS患者的Kaposi肉瘤組織標(biāo)本中檢測發(fā)現(xiàn)，基因組約141kb。其DNA與EBV和松鼠猴皰疹病毒DNA有部分同源性?；蚪M中包含了幾個與涉及細胞增生和宿主應(yīng)答的有關(guān)基因，如細胞周期蛋白D（CyclinD）、細胞因子、趨化因子受體，這些可能與病毒的致病作用有關(guān)。HHV-8被認為與AIDS病人的Kaposi肉瘤相關(guān)。病毒主要存在于Kaposi肉瘤組織及AIDS患者淋巴瘤組織中。研究表明，在所有Kaposi肉瘤損傷患者中應(yīng)用PCR法都能檢測到HHV-8DNA。文獻報道，與HHV-8有關(guān)的疾病還有原發(fā)性浸潤淋巴瘤（primerryeffusionlymphoma）和Gastleman病等皰疹B病毒（herpesBvirus）皰疹B病毒（herpesBvirus）是1932年發(fā)現(xiàn)與人和某些猴疾病相關(guān)的一種病毒，它可以引起人致死性上行性脊髓炎（assendingmyelitis）、進行性腦炎（progressiveencephalitis）1987年首次發(fā)現(xiàn)可在人與人之間的傳播屬皰