抗凝藥物發(fā)展

抗凝藥物機制及發(fā)展阜外醫(yī)院藥劑科丁征E-mail：409883075@FibrinPlateletsRBCs血栓的構成

血栓是機體維護血管壁結構完整的一種防護性反應白色血栓血小板、白細胞、纖維蛋白、少量紅細胞灰白色，表面粗糙、卷曲、有條紋紅色血栓紅細胞、白細胞、纖維蛋白、少量血小板暗紅色，質地均勻、富有彈性混合血栓結構上分為頭、體、尾三部分，頭部為白色血栓，體部由紅色血栓與白色血栓組成，尾部由紅色血栓組成正常內皮細胞的抗栓特性內皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428動脈血栓形成高流速、高度依賴血小板動脈

TMPGI2預防和治療動脈系統(tǒng)血栓抗血小板+抗凝治療靜脈血栓形成

低流速、對血小板依賴程度很低靜脈

TMPGI2預防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主傳統(tǒng)凝血模式

內源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237對傳統(tǒng)凝血模式的質疑

內源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纖維蛋白原纖維蛋白組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者無出血傾向?

修訂的凝血模式

內源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白血小板激活VIIa組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48

凝血、抗凝體系及抗凝治療靶點外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa內源性凝血途徑VIIa組織因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S

凝血級聯(lián)反應及抗凝治療靶點普通肝素的發(fā)現(xiàn)1916年TheJohnsHopkinsUniversityJayMclean：狗肝臟中提取出脂溶性抗凝物質1918WilliamHenryHowell：Heparin普通肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內源性凝血途徑30年代普通肝素進入臨床應用ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s1937年4月16日研究者將肝素從志愿者頭臂動脈灌注2小時，結果未發(fā)現(xiàn)任何毒性反應，證明肝素可安全、有效地用于人體。1939年，Mclean用肝素治療心內膜炎患者1943年Mclean用肝素治療下肢壞疽患者普通肝素的抗凝特性平均分子量15000D（3000D-30000D）不同化合物組成的硫酸化多糖，三分之一為具有抗凝活性的戊多糖成分。藥理作用與抗凝血酶形成復合物而間接抗凝，可使抗凝血酶對IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa的抑制率增加1000倍抗Xa活性與抗IIa活性比值：1:1抗凝作用口服不能經(jīng)胃腸道吸收，IV起效快，SC生物利用度30~70%；UFH與多種微孔蛋白和細胞非特異性結合，個體差異大；魚精蛋白能完全中和肝素的作用藥代動力學通常監(jiān)測APTT以判斷肝素的抗凝療效，該值應維持在正常值的1.5~2.5倍；持續(xù)靜脈輸注以5000U靜注，繼以1000/h靜滴；皮下注射每日予25000~35000U，bid臨床應用普通肝素的不良反應出血：1%~33%；風險因素（近期外科手術史、創(chuàng)傷史、消化性潰瘍、血小板功能異常）；研究顯示持續(xù)靜脈滴注的出血發(fā)生率低于間歇用藥。骨質疏松：孕期使用肝素17%有骨質喪失，2%~3%出現(xiàn)自發(fā)性椎骨骨折。肝素誘導的血小板減少（HIT）：2.7%5%的患者在接受肝素治療后5~7天血小板下降50%以上，同時伴有血栓形成風險增加的狀況。其機制可能為肝素誘導產生抗體，形成IgG-肝素-血小板4因子復合物，激活血小板凝聚成血小板微體，進而啟動血栓形成和血小板減少，再次接觸肝素可在使用后48h內發(fā)病。采取措施：停用肝素；可采用水蛭素；暫時不能使用華法林。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200840年代華發(fā)林進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s華法林的歷史20世紀20年代初，牛羊出血不止——腐爛的苜蓿草1933年，威斯康辛州立大學的卡爾·林克——雙香豆素合成的雙香豆素作為鼠藥1948年，合成香豆素衍生物華法林（WARFarin）1950年，美國FDA批準華法林作為口服抗凝藥物用于人體華法林鈉片用于瓣膜病、人工瓣膜置換術后、心腔內血栓形成、房顫血栓栓塞的預防、靜脈血栓栓塞的預防和治療華法林抗凝機制（抑制肝臟合成IIa、VII、IX、X、蛋白C蛋白S）生物利用度高：＞90%達峰時間：90min血漿蛋白結合率：高半衰期：36~42h代謝：肝細胞色素P450酶CYP2C9靶點：維生素K氧化還原酶VKORC1拮抗劑：維生素K

患者因素年齡體質量基礎INR遺傳因素CYP2C9和VKORC1

臨床因素合并用藥合并疾病飲食狀態(tài)華法林個體差異的原因藥物、食物、膳食補充劑與華法林的作用華法林抗凝治療的中國專家共識抗菌藥物心血管系統(tǒng)藥物抗栓藥物其他類三代頭孢類：頭孢哌酮舒巴坦、頭孢曲松大環(huán)內酯類、喹諾酮類、抗真菌類、抗厭氧菌類、磺胺類胺碘酮、降脂藥（某些他汀、貝特類）抗凝藥物：UFH、LMWH、戊糖類、水蛭素類、IIa、Xa抗血小板藥物：阿司匹林、ADP受體拮抗劑、

血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑溶栓藥物.：鏈激酶、尿激酶、rt-PA苯溴馬隆、NSAID與華法林有相互作用的藥物食物與華法林的作用減弱抗凝作用綠葉蔬菜（維生素K含量豐富）牛油果、奇異果茶葉（茶不是）人參（及其制劑）增強抗凝作用柚子、芒果、木瓜魚油姜、大蒜監(jiān)測指標：凝血酶原時間（PT:II,IX,X）

國際標準化比值（INR）

靜脈抽血/采指尖血快速檢測抗凝強度：不同病種抗凝強度不同房顫：2.0~3.0；肺栓塞：2.0~3.0瓣膜置換術后：主動脈瓣1.8~2.2；二尖瓣1.8~2.5；

雙瓣：1.8~2.5

初始劑量：標準抗凝強度（3mg/2.5mg）劑量調整：謹慎調整劑量（1/4片），頻繁調整會使INR波動監(jiān)測頻率：住院患者/門診患者有所不同，最長一般不超過1個月華法林的劑量和監(jiān)測INR異常和（或）出血時的處理：

未出血：3＜INR＜4.5時停藥，INR＞4.5時肌注維生素K；

出血：根據(jù)出血情況作不同處理。

輕微出血：鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜淤癍

月經(jīng)過多等

不必立即停藥或減量，應積極尋找原因并加強監(jiān)測

嚴重出血：肉眼血尿、消化道出血、顱內出血

立即停藥，肌注維生素K5~10mg，必要時輸注血漿、

凝血酶原復合物等華法林的不良反應非出血性副作用

最主要是皮膚壞死，雖不常見，但較為嚴重，通常發(fā)生在用藥后的第3~8日，由廣泛的微靜脈和皮下脂肪內的毛細血管栓塞造成，引起壞死的機制尚不清楚，有報道與蛋白C的缺乏有關。

采取措施：使用治療量肝素的同時重新應用低劑量的華法林（如2mg/d），并在幾周后逐步增加華法林的劑量。妊娠期的抗凝

妊娠期第6~12周華法林的致畸風險最高，可采用UFH治療，華法林不排入乳液，哺乳期間可繼續(xù)使用

華法林的不良反應ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200880年代LMWH進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s

切碎普通肝素

－70年代低分子肝素的發(fā)明UFHLMWH高親和力結構物理：過濾化學：解聚酶學：肝素酶低分子量肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內源性凝血途徑普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa：抗IIa活性

2~4:1低分子量肝素抗凝機制低分子量肝素相對于普通肝素的優(yōu)點普通肝素起效迅速注射和滴注的個體化差異大，治療窗窄有HIT的風險需進行APTT和血小板的監(jiān)測普通肝素vs

低分子量肝素低分子量肝素更能預測的抗凝劑量-效應關系.皮下生物利用的改善較長的生物半衰期較少的HIT降低了常規(guī)實驗室監(jiān)測要求ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082002年戊糖進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s水蛭素類——靜脈直接凝血酶抑制劑（DTIs）1884年英國愛丁堡在讀研究生JohnBerry發(fā)現(xiàn)水蛭唾液腺可分泌一種抗凝物質1957年Markwardt從水蛭中成功分離天然水蛭素，1976年確定完整結構通常用于不推薦使用普通肝素的情況下，如用于HITT、抗凝血酶缺乏、或ACS阿加曲班比伐盧定重組水蛭素與凝血酶以共價鍵高親和力地形成1:1復合物，特異性地結合使凝血酶活化途徑被阻斷.水蛭素類似物

暫時抑制凝血酶的活化位點t1/225min可通過肝臟、腎臟和其他部位清除合成非共價鍵結合的可逆復合體t1/245~60min

肝臟代謝，肝功能異常慎用ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082002年戊糖進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2002年歐盟和美國FDA相繼批準磺達肝癸鈉上市80年代戊糖發(fā)現(xiàn)1981-1982特殊的戊糖序列是肝素與AT的結合位點高度選擇性抑制Xa的抗凝藥物，純化學合成的由5個糖鏈單位組成的小分子物質

普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性戊糖作用機制示意圖ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175靜脈直接Xa因子抑制劑——磺達肝癸鈉皮下注射生物利用度100%，注射后25min達到最大濃度的1/2，t1/2為17h，不會非特異性地與其他血漿蛋白相結合；每天1次皮下注射2.5mg（骨科手術、VTE的早期治療）；

ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082004年希美加群進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2006年希美加群因肝毒性從歐洲市場撤回，美國未批準上市。達比加群酯—口服直接IIa抑制劑DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082008年利伐沙班進入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990sNOAC的適應癥和劑量達比加群酯