呼吸道感染常用口服抗生素藥理學特性比較

呼吸道感染常用口服抗生素藥理學特性比較抗生素與人體菌群平衡的考慮

抗生素

細菌人體抗生素的應用必須考慮這三者的關(guān)系抗菌藥物體內(nèi)療效的決定因素對細菌產(chǎn)生的酶穩(wěn)定生物利用度高組織穿透性好?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與藥代特點分子極性決定了穿過腸粘膜能力陰離子單極性疏水口服β-內(nèi)酰胺類抗生素，主要通過腸道細胞中的單純擴散吸收，胞漿刷狀緣膜—脂質(zhì)屏障限制了其吸收率兼性極性親水β-內(nèi)酰胺類抗生素則通過質(zhì)子以來雙肽主動運輸通道吸收，這過程為耗能過程，并且有結(jié)構(gòu)特異性由于?？虅诜肿又匈|(zhì)子化氨基基團及其結(jié)構(gòu)特異性，使希刻勞具有良好生物利用度頭孢克洛對細菌β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性顯著增強?？虅诎l(fā)展簡史1974年14屆ICAAC報導1979年美國上市屬第二代頭孢菌素，臨床應用至今已30年應用于咽炎、扁桃體炎AECB（AcuteBacterialExacerbationsofChronicBronchitis）急性支氣管炎繼發(fā)性細菌感染希刻勞分子結(jié)構(gòu)頭孢克洛分子結(jié)構(gòu)3-氯-7-D-（2-苯基甘氨酸基）-3-頭孢烯-4－羧酸單水化合物屬于極性和兩性頭孢菌素，Cl取代增強了對嗜血流感活性游離α-氨基是質(zhì)子化集團，羧基在酸性pH中去質(zhì)子化雙極性分子結(jié)構(gòu)，增加了穿透細胞外膜的能力3位上的氯原子增加了對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性與細菌細胞壁PBPs有高度親和力，抑制細菌細胞壁粘肽鏈的交叉連接，使細菌細胞壁不能合成?？虅讵毺亟Y(jié)構(gòu)的特點其組織穿透能力、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性顯著增強希刻勞分子結(jié)構(gòu)與作用化合物離子極性決定了其親水性和疏水性親水性和疏水性特點影響藥物與胞漿膜（G+菌）或胞周間隙（G-菌）特異蛋白質(zhì)受體（青霉素結(jié)合蛋白PBP）結(jié)合能力，所以分子極性不同藥物與這些受體結(jié)合能力不同頭孢克洛體外抗菌活性(敏感率和耐藥率%)

流感嗜血桿菌 副流感嗜血桿菌 卡他莫拉菌金葡菌大腸桿菌 酶(-) 酶(+) 酶(-) 酶(+) 酶+(MSSA)敏感率 92 90.2 98.2 90.6 99.596.2 85.3耐藥率 2.3 4.5 0.7 3.1 01.0 8.1PrestonDAJChemother.1998;10:195,全球10個國家近700株臨床分離株?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與抗菌活性頭孢菌素類MIC(mg/L)金黃色葡萄球菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)氣腸桿菌頭孢來星3.5頭孢氨芐6.4頭孢克洛6.01.00.60.6*R:MIC≥32mg/l，CLSIVOL28NO.13種口服7β-D-苯甘氨酰氨基-3-置換的頭孢菌素的抗菌譜*希刻勞分子結(jié)構(gòu)與抗菌活性頭孢克洛頭孢丙烯金黃色葡萄球菌3-80.25-1表皮葡萄球菌2.516肺炎鏈球菌0.50.25-1化膿性鏈球菌0.1-1.5<0.06流感嗜血桿菌4-161.56-16克雷白菌株≤12>321、資料來自Micromedex2、由于頭孢克洛具有免疫增強作用，故體內(nèi)效應較體外效應更強頭孢克洛與頭孢丙烯對部分常見菌株MIC90（μg/ml）比較?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與抗菌活性MIC90mg/l和耐藥率%括號中數(shù)字為菌株數(shù)*部分菌株產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶；細菌阿莫西林阿莫西林-克拉維酸頭孢克洛頭孢克肟MIC90R%MIC90R%MIC90R%MIC90R%化膿性鏈球菌(79)0.2500.2500.1200.250肺炎鏈球菌(37)0.1200.120100.250金黃色葡萄球菌(45)*≥12891.11629.23227.7≥12891.1流感嗜血桿菌(56)*4**200.258.9***副流感嗜血桿菌(31)*8200.250100.510卡他莫拉菌(36)*≥12866.70.250165.515.6**對阿莫西林-克拉維酸1.8%R而對頭孢克洛0%R的1結(jié)果不可能***NCCLS（1993）的藥敏判斷標準：頭孢克肟MIC≤1mg/l敏感，因此該耐藥率需更正為0.0%肺炎球菌對部分有口服活性β內(nèi)酰胺類抗生素的體外藥敏頭孢克洛生物利用度高?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與耐受性口服抗菌藥物最常見不良事件為消化道不良反應影響口服抗菌藥物消化道不良反應因素生物利用度與腸道殘留率消化道直接作用肝腸循環(huán)百分率主要排泄途徑有無經(jīng)腸道排泄活性代謝物抗生素腸道殘留物量的主要因素

與腸道菌群因果關(guān)系抗生素直接刺激口服生物利用度酶滅活活性藥物殘留非特異性腹瀉特異性腹瀉寄殖抵抗力降低(二重感染、菌群失調(diào))中性的理化性質(zhì)腸道排泄希刻勞分子結(jié)構(gòu)與耐受性由于?？虅陔p極性，使其具有下列特點生物利用度>90%主要經(jīng)腎排泄，尿中回收率>70%無活性代謝物無肝腸循環(huán)無直接消化道刺激反應（一水化合物）具有15%自然降解率正是上述特點，使本品與其它口服抗菌藥物相比消化道不良反應明顯降低，提高了耐受性?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與生物利用度及藥代希刻勞生物利用度90-95%頭孢布烯85%；頭孢泊肟酯51%；頭孢他美酯50%；頭孢克肟48%；頭孢呋新酯36%禁食狀態(tài)服用1hr達峰，85%原型經(jīng)腎排出，15%經(jīng)自發(fā)性降解，無肝代謝，高吸收率使具有高組織穿透率與低消化道發(fā)生率劑量100-1000mg，劑量與血濃有良好線性關(guān)系無活性代謝產(chǎn)物加之半衰期短，體內(nèi)無積蓄現(xiàn)象?？虅诘纳锢枚?、Dataonfile2、ClinTher.1991;13:189-1933、SidesGD,FransonTR,DesanteKA,etal.Acomprechensivereviewoftheclinicalpharmacologyandpharmacokineticsofcefaclor.ClinTher.1988;11(supplA):5-194、HyslopDL.Cefaclorsatetyprofile:aten-yearreview.ClinTher.1988;11(supplA):83-945、HampelB,LodeH,BrucknerG,etal.Comparativepharmacokineticsofsulbactam/ampicillininhumanvolunteer.Drug.1988;35suppl7:29-336、GoochWM3rd.BlairE.PuopoloA.Effectivenessoffivedaysoftherapywithcefuoximeaxetilsuspensionfortreatmentofacuteotitismedia.PediatrinfectDisJ.1996;15(2):157-1647、RodvoldKA.Clinicalpharmacokineticsofclarithromycin.ClinPharmacokinet.1999;37(5);385-3988、PiscitelliSC,DanzigerLH,RodvoldKA.Clarithromycinandazithromycin:newmacrolideantibiotics.ClinPharm.1992:11(2):137-1529、陳慧中.頭孢地尼藥理和臨床應用的研究發(fā)展.中國實用兒科雜志.2004;19(4):249-251一般認為，口服藥物胃腸道吸收率越高，對腸道正常菌群影響小，胃腸道不適和腹瀉的發(fā)生率越低

胃腸道副反應發(fā)生率胃腸道吸收率常用口服β內(nèi)酰胺抗生素的腹瀉發(fā)生率兒科病人1741個療程阿莫西林-克拉維酸41.8%(n=395)阿莫西林15.4%(n=240)頭孢克洛8.3%(n=652)頭孢呋辛酯11.3%(n=203)復方磺胺9.2%(n=251)頭孢克洛組織穿透性良好?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與呼吸道粘膜良好穿透性呼吸道感染，細菌首先侵入粘膜，并在感染過程中潛伏在粘膜中治療呼吸道感染抗菌藥物應具有呼吸道粘膜良好穿透性?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與其抗菌活性

（陰陽俱全）的關(guān)系親水性(a)(b)革蘭陽性菌革蘭陰性菌疏水性脂多糖包膜外膜內(nèi)膜肽聚糖PBP磷壁酸肽聚糖胞漿膜PBPa=疏水性（陰性電荷為主，但為陰離子和多陰離子極性）b=親水性（陽性電荷為主，兼性和多陽離子、陰離子極性）主要活性次要活性這個模式圖顯示了β內(nèi)酰胺類分子作用于胞漿膜上或內(nèi)膜上特異性青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的難易程度。這種結(jié)合受細菌種類、抗生素親水性和疏水性的影響，藥物的親水性和疏水性主要取決于陰離子和陽離子極性基團的數(shù)量和分布?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與穿透速度?？虅谶M入G-菌胞周間隙速度取決于雙極性中陽離子基團，與其它以陰離子極性為主的β-內(nèi)酰胺類抗生素相比，穿透G-菌細胞壁速度要快滲透系數(shù)（P）和在大腸桿菌LC411中的相對穿透指數(shù)（R）口服頭孢菌素P(nm/s)*R(%)頭孢克洛295.8(8.6)100頭孢呋辛161.2(8.4)54.5頭孢布騰190.6(17.1)64.4頭孢他美206.0(32.8)69.6*平均值(標準誤)滲透系數(shù)（P）和在卡他莫拉菌LC7007中的相對穿透指數(shù)（R）口服頭孢菌素P(nm/s)*R(%)頭孢克洛149.9(11.1)100頭孢呋辛51.6(12.1)34.4頭孢布騰38.3(7.8)25.5頭孢他美19.8(2.3)13.2*平均值(標準誤)27Dataonfile.LillyResearchLabEdenT,AnariM,ErnstsonS,etal.Penetrationofcefaclortoadenoidtissueandmiddleearfluidinsecretoryotitismedia.ScandJInfectDis1983;Suppl39:48-52張秀珍，胡云建，趙敏等.2001-2003年社區(qū)呼吸道感染病原菌耐藥動態(tài).中華醫(yī)院感染學雜志.2004;14(7):744-748希刻勞在血液及組織中濃度?？虅趯α鞲惺妊獥U菌的MIC值3頭孢克洛在下呼吸道和間質(zhì)中穿透性部位劑量(mg)給藥后取樣時間(h)濃度(mg/kg/l)痰500q6h240.44粘液膿性痰500q8h240.57支氣管粘膜500q8h32-484.43肺泡上皮襯液750q12h42.71水泡吸出液500single37.9MAZZEIT.JournalofChemotherapy2000;12(1):53-62?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與呼吸道粘膜良好穿透性由于希刻勞雙極性中陽離子基團與其它以陰離子極性為主β-內(nèi)酰胺類抗生素相比穿透速率快，感染部位藥物濃度高，有更強抗菌效應口服頭孢菌素P(nm/s)*R(%)頭孢克洛149.9(11.1)100頭孢呋辛51.6(12.1)34.4頭孢布騰38.3(7.8)25.5頭孢他美19.8(2.3)13.2從上表知對卡他莫拉菌，頭孢克洛穿透率（滲透系數(shù)）是頭孢呋辛3倍和頭孢布騰的4倍?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與粘膜穿透性能穿透進入呼吸道粘膜滲透系數(shù)為頭孢呋新3倍，為頭孢布烯4倍安全性本品不良事件發(fā)生率較低上市后調(diào)查常見不良事件變態(tài)反應過敏反應血管神經(jīng)性水腫面部水腫低血壓1400例臨床應用中>1%的AE發(fā)生率不良事件發(fā)生率(%)頭痛4.9鼻炎3.9腹瀉3.8惡心3.4陰道炎2.4陰道念珠菌病2.2腹痛1.6咳嗽增多1.5咽炎1.4瘙癢1.4PDR53rdEd.1999:P946?？虅谂R床研究結(jié)果與其藥理特點的關(guān)系頭孢克洛治療呼吸道感染療效比較87888990919293949596頭孢克洛羥氨芐西林/棒酸95%90%頭孢克洛組：250mg，3次/日療程：10天(N=55)羥氨芐西林/棒酸組500mg，3次/日療程：10天(N=52)細菌性支氣管炎ManiatisT,etal.CurrTherRes.1990;48:308有效率%討論棒酸胃腸道吸收與羥氨芐青霉素不同步，達峰時間延遲于羥氨芐青霉素，影響二者協(xié)同作用對支氣管粘膜穿透力弱二者療效相似頭孢克洛與其它頭孢菌素療效比較7項研究結(jié)果顯示治療支氣管炎和肺炎效果與頭孢丙烯、頭孢布烯相似治療慢性阻塞性肺部疾患加重期和社區(qū)獲得性肺炎效果與頭孢泊肟酯相似治療肺炎效果與頭孢呋辛酯相似治療社區(qū)獲得性肺炎效果與頭孢地尼相似7項研究結(jié)果在臨床療效和細菌學效果均無統(tǒng)計學差異MeyersBR.ClinTher,2000;22:154頭孢克洛與大環(huán)內(nèi)酯類相比較抗生素和適應癥劑量療程(天)可評價病例數(shù)臨床療效(%)細菌學有效率(%)細菌性急性支氣管炎/肺炎頭孢克洛500mgTID108195.187.9阿奇霉素500/250mgQD1/419196.388.2肺炎頭孢克洛500mgTID1039100.092.6阿奇霉素500/250mgQD1/43297.380.4DarkD.AmJMed1991;91(Suppl3A):31S-35SKinasewitzG,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:872討論治療支氣管炎和肺炎效果與克